Синдром Барде — Бидля - симптомы и лечение

Синдром Барде — Бидля (Bardet — Biedl syndrome) — это редкое генетическое заболевание, при котором у пациента возникает ожирение, дегенерация сетчатки (повреждение палочек и колбочек), задержка психического развития (ЗПР), полидактилия (многопалость) и др. В литературе можно встретить более полное название «синдром Лоуренса — Муна — Барде — Бидля». Эта болезнь относится к цилиопатиям, т. е. к патологиям ресничек, которые находятся на поверхности клеток ^[1][2].

Пациентка с синдромом Барде — Бидля [22]

Сейчас выявлено всего около 26 генов, в которых происходят мутации, приводящие к развитию этой болезни ^[10].

Первое упоминание о синдроме Лоуренса — Муна — Барде — Бидля датируется 1866 годом. Тогда английский и американский офтальмологи Джон Лоуренс и Роберт Мун описали семью с ожирением центрального типа, пигментным поражением сетчатки, гипогонадизмом (снижением функции яичек или яичников) и умственной отсталостью, что потом объединили в синдром Лоуренса — Муна ^[5].

Ожирение центрального типа

В 1920 году французский врач Жорж Барде также описал семью с полидактилией, центральным типом ожирения и пигментным ретинитом. Независимо от него два года спустя подобное исследование провёл венгерский эндокринолог Артур Бидль. После они назвали данное заболевание синдромом Барде — Бидля.

В 1925 году эти две болезни объединили в одну, так как при них мутируют одни и те же гены, и ввели термин «синдром Лоуренса — Муна — Барде — Бидля» ^[1].

Распространённость

Этот синдром встречается в 1 из 160 тыс. случаев среди населения Северной Европы и в 1 из 13,5 тыс. среди арабов-бедуинов. Последнее связано с частыми близкородственными браками ^[3].

Официальной статистики заболеваемости в России нет.

Причины появления синдрома Барде — Бидля

Эта болезнь возникает из-за мутации в таких генах, как BBS1, BBS2, ARL6, BBS4, BBS5, MKKS и др. Чаще всего встречается мутация в гене BBS1 ^[2][4].

Это заболевание аутосомно-рецессивное, т. е. передаётся по наследству, причём для его проявления необходимо, чтобы у обоих родителей был мутировавший ген. Если у человека есть только одна поломанная копия гена, он будет здоров, но есть вероятность, что патология может возникнуть у его ребёнка. Поэтому болезнь чаще встречается в семьях, где родители являются родственниками, например двоюродными братом и сестрой.



Аутосомно-рецессивный тип наследования

Проявления синдрома Лоуренса — Муна — Барде — Бидля достаточно разнообразны. Это связано с тем, что реснички, которые поражаются при этой болезни, в больших количествах располагаются в различных органах и тканях ^[1]. Симптомы могут наблюдаться внутриутробно и прогрессировать с возрастом ^[10].

Внутриутробные патологии

Как правило, пороки развития обнаруживаются ещё в период беременности или при рождении ^[10]. Обычно встречаются:

• Аномалии развития пальцев:
• полидактилия — около 63–81 % случаев ^[7];
• брахидактилия (укорочение пальцев) — в 46–100 % случаев;
• синдактилия (сращение пальцев) — в 8–95 % случаев ^[6].
• Аномалии развития почек (например, поликистоз и гидронефроз) — в 53 % случаев ^[6][8][27].
• Врождённые пороки сердца, к примеру аортальный стеноз, открытый артериальный проток и неуточнённая кардиомиопатия — в 7 % случаев ^[6][7].
• Аномалии развития половых органов:
• у мальчиков — микропенис, крипторхизм и гипоплазия яичек;
• у девочек — атрезия влагалища (частичное или полное сращение его стенок), пузырно-влагалищный свищ, гипоплазия (недоразвитие) маточных труб и яичников, а также гидрометрокольпос (расширение влагалища и матки из-за скопления секрета) ^[6][15][27].

Здоровая почка и гидронефроз

Некоторые из этих патологий, например полидактилию и аномалии почек, можно выявить на ультразвуковом исследовании (УЗИ) в период беременности ^[10].

Поражения зрения

Среди пациентов с синдромом Барде — Бидля распространённость дегенерации сетчатки (пигментного ретинита) составляет более 90 %. Эта болезнь обусловлена прогрессирующим разрушением колбочек и палочек — двух основных типов светочувствительных клеток в сетчатке глаза, которые отвечают за восприятие света и цвета ^[13]. В среднем поражение сетчатки диагностируют в возрасте от 5 до 12 лет.

У людей с этим синдромом также встречается дистрофия сетчатки (в 93 % случаев), миопия (близорукость), астигматизм, косоглазие и катаракта ^[6].

У детей чаще всего поражение глаз начинается с нарушения сумеречного зрения (гемералопии, или «куриной слепоты») ^[13]. В этом случае может наблюдаться медленная адаптация от тёмной к светлой среде и наоборот ^[10].

Эндокринные нарушения

Практически у всех пациентов с синдромом Барде — Бидля есть ожирение: среди детей старше пяти лет — у 90 % (в том числе избыточная масса тела, т. е. предожирение), а среди взрослых статистика доходит до 95 % ^[17]. Из-за этого распространённой проблемой считается синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) (временная остановка дыхания во сне), который непосредственно связан с весом ^[18]. Также пациенты с ожирением имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений (закупорки сосудов тромбами).

При этой болезни нередко встречаются такие расстройства пищевого поведения (РПП), как гиперфагия (увеличение аппетита) и поведение, связанное с поиском пищи ^[10].

У людей с синдромом Барде — Бидля больше распространены нарушения метаболизма по сравнению с пациентами с алиментарным ожирением, которое возникает из-за переедания в сочетании с малоподвижным образом жизни. Среди проблем с метаболизмом чаще встречаются инсулинорезистентность, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе (вариант преддиабета) и неалкогольная жировая болезнь печени. У людей с этим синдромом могут обнаруживать нарушение обмена углеводов, которое повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа.

Также у пациентов в молодом возрасте могут развиваться и быстро прогрессировать повышенное артериальное давление и сахарный диабет (в 6–48 % случаев). Это требует постоянного наблюдения и обследований ^[19].

Ещё одним из проявлений нарушения эндокринной системы является гипогонадизм. При синдроме Барде — Бидля гипогонадотропный гипогонадизм (дефицит половых гормонов из-за недостатка гормонов гипоталамуса и гипофиза) встречается у 20–80 % пациентов ^[10]. У мужчин гипогонадизм выявляют в 59–98 % случаев ^[6]. У девушек при эндокринных нарушениях может возникать задержка полового развития ^[26]. У 15 % пациенток с синдромом Барде — Бидля выявляют поликистоз яичников (СПКЯ) ^[10].

Помимо перечисленных патологий, у пациентов с этим синдромом могут диагностировать карликовость и несахарный диабет, в том числе нефрогенный, который проявляется частым мочеиспусканием разбавленной мочой ^[6].

Поражение почек и мочевыводящих путей

Заболевания почек и мочевыводящих путей встречаются у большей части пациентов с синдромом Барде — Бидля. У людей с поражением почек есть риск развития хронической болезни почек (ХБП) ^[10].

К структурным аномалиям почек и мочевыводящих путей, возникающим при этой болезни, относятся:

• повышенная эхогенность почечной паренхимы (может указывать на патологические изменения, например на воспаление или наличие новообразований);
• нарушение структур почки;
• кисты;
• гипо- или дисплазия (недоразвитие или неправильное строение) почек;
• расширение верхних мочевых путей;
• пузырно-мочеточниковый рефлюкс;
• подковообразные почки ^[10].

Здоровая мочевыделительная система и рефлюкс

У пациентов с мутациями в BBS10 чаще всего наблюдается тяжёлая ХБП, в то время как у пациентов с поломкой в BBS1 она отсутствует или проявляется в лёгкой степени ^[16].

Нарушение мочеиспускания диагностируют примерно у 25 % людей с синдромом Барде — Бидля, что нередко способствует развитию рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей ^[10].

Патологии нервной системы и когнитивные нарушения

Поражения нервной системы у пациентов с синдромом Барде — Бидля достаточно распространены. Например, когнитивные нарушения, неспособность к обучению и расстройства поведения выявляют приблизительно в 66 % случаев ^[3][10]. Поведенческие и психические отклонения наблюдаются примерно у 30 % пациентов. Они проявляются обсессивно-компульсивным поведением, тревожностью и расстройствами настроения ^[7][10].

Также у людей с синдромом Барде — Бидля обнаруживают:

• трудности в обучении — в 61 % случаев;
• задержку развития — в 50–91 % случаев;
• дефекты речи (задержку речевого развития) — в 54–81 % случаев ^[6].

Снижение когнитивных функций может быть связано с патологическими изменениями в первичных нейрональных ресничках гиппокампа (структуры мозга, которая отвечает за память). На магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга отмечается дисгенезия (недоразвитость) гиппокампа с уменьшением его объёма, гипоплазия обонятельных луковиц, а также гипоплазия и атрофия (патологическое уменьшение) мозжечка ^[12].

Среди других неврологических нарушений у пациентов выявляют:

• эпилепсию — примерно в 4–10 % случаев;
• нарушение координации — в 40–86 % случаев;
• аносмию или гипосмию, т. е. отсутствие или слабость обоняния, — в 60 % случаев;
• спазмы в ногах ^[6][10].

Другие нарушения

В 51 % случаев при синдроме Барде — Бидля поражаются зубы, например может наблюдаться высокое арковидное нёбо, короткие корни зубов, скученность и гиподонтия (отсутствие одного или нескольких зубов с рождения) ^[6][7].

Также у пациентов могут обнаруживать такие заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как целиакию (непереносимость глютена) и болезнь Гиршпрунга ^[25][26].

Кишечник при болезни Гиршпрунга

У некоторых людей с этим синдромом диагностируют фиброз печени.

Механизм развития болезни связан с первичным нарушением работы первичных (неподвижных) ресничек ^[1][9]. Это происходит из-за мутации генов BBS, которые задействованы в работе реснитчатых путей.

Реснички выполняют много разных функций: участвуют в клеточной передаче сигналов, ориентации плоскости деления, органогенезе (создании органов) и гомеостазе (поддержании внутренней среды). Кроме того, они есть во многих органах и тканях, например большое количество неподвижных ресничек содержится в фоторецепторах сетчатки, на клетках внутреннего уха, в остеоцитах (зрелых клетках) костной ткани, а также в клетках почечного эпителия, желчевыводящих и панкреатических протоков ^[1]. Такая многофункциональность и распространённость первичных ресничек объясняет множество проявлений болезни ^[9].

Например, дегенерация сетчатки при цилиопатиях развивается из-за дисфункции соединительного волоска — специальной структуры в колбочках и палочках сетчатки, которая представляет собой модифицированную первичную ресничку. Она является основной зоной транспорта белков, необходимых для преобразования света в электрические сигналы. При синдроме Барде — Бидля нарушается работа соединительного волоска, что приводит к проблемам с транспортировкой белков и, как следствие, к дегенерации сетчатки ^[20].

Нарушение работы первичной реснички в почках приводит к формированию кист и развитию хронической болезни почек ^[24].

В зависимости от гена, в котором произошла мутация, проявления болезни могут различаться. Например, учёные обнаруживают зависимость эндокринных проявлений от повреждённого гена. Так, ожирение, инсулинорезистентность и гипогонадизм при поломке гена BBS1 встречаются реже, чем у пациентов с мутацией гена BBS2 или BBS10 ^[10][21]. При повреждении гена BBS9 чаще обнаруживают нарушение углеводного обмена и резистентность к инсулину ^[14].

У синдрома Барде — Бидля нет общепринятной классификации, но условно его можно разделить на две формы:

• полную — есть почти все признаки болезни: ретинит, ожирение, полидактилия, гипогонадизм и умственная отсталость;
• неполную — есть только 2–3 признака, например ретинит и ожирение ^[22].

При этом синдроме возникают разные соматические болезни. К таким осложнениям можно отнести:

• метаболический синдром (развивается чаще всего);
• декомпенсацию хронической болезни почек с развитием терминальной почечной недостаточности, которая угрожает жизни;
• потерю зрения;
• бесплодие;
• снижение активности из-за ожирения;
• проблемы с социализацией из-за трудностей в обучении ^[10].

Признаки метаболического синдрома

Синдром Барде — Бидля могут диагностировать в любом возрасте из-за разнообразной клинической картины, которая проявляется не одновременно ^[10].

Пренатальная диагностика

В качестве пренатальной диагностики могут проводить:

• пренатальное тестирование — оценка состояния матери и плода в период беременности;
• предимплантационную генетическую диагностику — исследование эмбриона на наличие генетических и хромосомных патологий, которое проводят при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) перед его подсадкой в матку.

Часто синдром Барде — Бидля можно заподозрить по внутриутробным симптомам во время пренатального ультразвукового исследования (УЗИ) во втором триместре беременности ^[10]. Однако в 39 % случаев на снимке не обнаруживают отклонений, а патологии выявляются только после рождения ^[10][11].

Диагностику и лечение этого синдрома проводят с участием разных специалистов ^[10].

Генетическое тестирование

Частота выявления патологических генов зависит от используемого метода. Так, панельное секвенирование (исследование определённых генов в цепочках ДНК), секвенирование всего экзома (исследование всех белок-кодирующих участков генов) и всего генома (расшифровка почти всей ДНК), обладают преимуществами по сравнению с традиционным секвенированием по Сэнгеру, так как при нём анализируют только небольшие участки генома ^[10].

Динамическое наблюдение

При синдроме Барде — Бидля обычно за всеми проявлениями наблюдают в динамике.

При таком мониторинге зрения проводят:

• Проверку рефракции, т. е. способности глаза преломлять световые лучи и точно фокусировать их на сетчатке. Чаще её назначают детям и молодым людям с циклоплегией — параличом ресничной мышцы.
• Проверку остроты зрения. Её проводят с наилучшей коррекцией с использованием возрастной таблицы.
• Проверку полей зрения.
• Биомикроофтальмоскопию. Представляет собой исследование с помощью щелевой лампы. Нужна, чтобы выявить катаракту у взрослых.
• Офтальмоскопию (фотографию глазного дна).
• Оптическую когерентную томографию (ОКТ) и аутофлуоресценцию глазного дна. Позволяют обнаружить структурные изменения сетчатки на ранних стадиях.
• Электроретинографию (ЭРГ). Измерение электрической активности сетчатки в ответ на свет нужно для изучения работы фоторецепторов, особенно у маленьких детей, так как при осмотре глазного дна на ранних стадиях дегенерации сетчатки изменений не видно ^[10].

Последние три обследования при синдроме Барде — Бидля могут выявить признаки дегенерации сетчатки.

Для наблюдения за состоянием почек и мочевыводящих путей проводятся:

• Мониторинг артериального давления.
• Электрокардиография (ЭКГ).
• Общий анализ крови (ОАК).
• Анализ крови:
• на креатинин с подсчётом скорости клубочкой фильтрации (СКФ), снижение которой указывает на развитие хронической болезни почек;
• цистатин С;
• мочевину;
• 25 (OH) D и паратгормон;
• электролиты: натрий, калий, кальций, магний, фосфат и щелочную фосфатазу.
• Общий анализ мочи (ОАМ).
• УЗИ почек ^[10].

Электрокардиография (ЭКГ)

Эти исследования назначают для оценки функциональной и/или структурной патологии почек, оценки прогнозов и рисков.

Наблюдение за состоянием эндокринной системы включает анализ крови:

• на глюкозу и инсулин;
• липидограмму;
• гликированный гемоглобин;
• тиреотропный гормон (ТТГ);
• аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ);
• инсулиноподобный фактор роста 1 (у детей с задержкой роста).

Также пациентам измеряют рост и вес с расчётом индекса массы тела (ИМТ) ^[10].

Расчёт индекса массы тела (ИМТ)

Все эти исследования назначают, чтобы выявить компоненты метаболического синдрома. Так, повышение уровня глюкозы в крови может указывать на развитие сахарного диабета 2-го типа, а увеличение концентрации печёночных ферментов (АЛТ и АСТ) может говорить о развитии неалкогольной жировой болезни печени.

Дифференциальная диагностика

Синдром Барде — Бидля следует отличать:

• От синдрома Прадера — Вилли. При этом заболевании ожирение возникает в раннем возрасте, наблюдается вытянутый в длину череп, низкорослость, искривление пальцев и их сращение, а также сколиоз и гипогонадизм. Сопровождается косоглазием, мышечной гипотонией (сниженным мышечным тонусом) и эпилепсией.
• Синдрома Биемонда II. Для него характерен гипогонадизм, кифосколиоз, пороки развития таза, полидактилия и синдактилия. Также обнаруживается дефект тканей глаза (колобома), истончение и разрушение радужки, головокружения и эпилепсия. При этом рост пациента обычно соответствует норме.
• Синдрома Коэна. В этом случае ожирение начинается в школьном возрасте, наблюдается недоразвитие верхней челюсти, узкие кисти и стопы, а также сколиоз и низкорослость. В числе патологий зрения обнаруживаются прогрессирующая миопия и дистрофия сетчатки. При синдроме Коэна диагностируют мышечную гипотонию и эпилепсию. Однако в таком случае у пациентов нет гипогонадизма.
• Экзогенно-конституционального ожирения. При таком состоянии у пациента возникает только ожирение, причём в раннем возрасте.

При всех этих болезнях отсутствуют патологии почек ^[1].

Терапия синдрома Барде — Бидля сводится к коррекции его проявлений и направлена на улучшение качества жизни пациентов. Лечения, которое может устранить причину болезни, нет.

Для контроля симптомов могут назначать:

• препараты Тестостерона и/или гонадотропины — при мужском гипогонадизме;
• гормоны роста — детям с задержкой роста;
• сахароснижающие препараты — в случае нарушений углеводного обмена ^[10].

Лечение ожирения

Его проводят с участием педиатра, эндокринолога, диетолога, психолога и физиотерапевта. Пациенты худеют путём изменения образа жизни: благодаря регулярной физической активности, соблюдению диеты и правильного пищевого поведения.

По показаниям врач может назначить медикаментозное лечение: агонист рецептора меланокортина-4 (MC4R) или фармакотерапию на основе Инкретина. При тяжёлом ожирении 3-й степени проводят бариатрическую операцию ^[10].

Виды бариатрических операций

Лечение зрения

Специфической терапии при пигментном ретините не существует. На поздних стадиях дегенерации сетчатки пациентам могут установить ретинальный имплант (имплант сетчатки). Перспективными направлениями в лечении зрения при этом синдроме являются генная терапия (введение здоровых копий генов) и оптогенетическое лечение, т. е. внедрение в нервные клетки специальных белковых каналов, реагирующих на возбуждение светом ^[1][23].

В 2018 году в США одобрили применение препарата «Лукстурна», который представляет аденоассоциированный вирусный вектор генной терапии для лечения пациентов с мутацией гена RPE65. Предполагается, что он будет эффективным для некоторых пациентов с синдромом Барде — Бидля ^[1].

При развитии катаракты, как осложнения при дегенерации сетчатки, проводят операцию по замене хрусталика или установку линзы поверх него ^[10].

Лечение патологии почек и мочевыводящих путей

Пациентов с нарушением работы почек лечат как людей с хронической болезнью почек. Тактика терапии зависит от стадии заболевания ^[9].

Прогноз при синдроме Барде — Бидля неблагоприятный. Развитие осложнений снижает продолжительность жизни. Большую проблему для пациентов в плане прогноза составляет прогрессирующая патология глаз и почек. Так, по данным литературы, слепота развивается у 98 % пациентов к 20–30 годам, а у 8 % людей с синдромом Барде — Бидля диагностируют терминальную стадию хронической почечной недостаточности, при которой требуется диализ (искусственное очищение крови) или трансплантация почки, при этом в большинстве случаев — в детском возрасте ^[1].

Профилактика синдрома Барде — Бидля

Специфических мер предотвращения этой болезни не существует. Синдром Лоуренса — Муна — Барде — Бидля относится к неизлечимым патологиям, поэтому профилактика направлена на улучшение качества жизни пациентов и предупреждение осложнений, например соблюдение диеты для профилактики развития ожирения, диабета и гипертонии ^[10].

В тех случаях, когда синдром Барде — Бидля выявляют у братьев или сестёр, можно провести тест на носительство мутировавшего гена среди взрослых родственников из группы риска. Если в семье обнаружен ген этого синдрома, при планировании беременности важно провести пренатальное тестирование и предимплантационную генетическую диагностику.