Гипофизит - симптомы и лечение

Гипофизит (Hypophysitis) — это группа заболеваний, которые характеризуются воспалением гипофиза с возможным нарушением выработки гормонов ^[1][2].

Гипофиз

Чаще всего при упоминании этой болезни используют такие названия:

• аутоиммунный гипофизит — самый известный термин, так как чаще всего встречаются аутоиммунные механизмы развития гипофизита, когда иммунная система ошибочно атакует здоровые клетки гипофиза;
• лимфоцитарный гипофизит — самый распространённый гистологический вид, при котором здоровую ткань гипофиза атакует множество лимфоцитов (клеток иммунной системы).

Впервые гипофизит был описан M. Simmonds в 1917 году, а в 1962 году R. Goudie и P. Pinkerton зафиксировали первую лимфоцитарную инфильтрацию (накопление лейкоцитов в тканях) гипофиза, подтверждённую биопсией (забором тканей для исследования).

Причины заболевания напрямую связаны с его формой. Выделяют две формы гипофизита:

• первичную;
• вторичную.

Первичная развивается на фоне идиопатических процессов (т. е. причина неизвестна) или может быть связана с наличием аутоиммунных заболеваний. К ним относятся:

• эндокринные болезни (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, адреналит, аутоиммунный полигландулярный синдром);
• идиопатическая воспалительная миопатия;
• системная красная волчанка;
• синдром Шёгрена;
• ревматоидный артрит;
• первичный билиарный цирроз;
• атрофический гастрит;
• неврит зрительного нерва;
• миокардит;
• забрюшинный фиброз;
• узловатая эритема;
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• дакриоаденит;
• аутоиммунная тромбоцитопения;
• аутоиммунный энцефалит.

Вторичная возникает на фоне других заболеваний или приёма некоторых препаратов, воздействующих на иммунную систему.

К таким патологиям относятся:

• системные аутоиммунные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз, гранулёматоз, гемохроматоз, артериит Такаясу, болезнь Крона);
• инфекционные заболевания, возбудителями которых являются: микобактерия туберкулёза, бледная трепонема (сифилис), боррелия (болезнь Лайма), бруцеллы (бруцеллёз), цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы, вирусы гриппа, энтеровирус, Коксаки, вирус клещевого энцефалита, грибковые заболевания и паразиты ^[1][7];
• злокачественные образования (тимома, т. е. опухоль вилочковой железы, и др.) ^[1];
• образования гипофиза и близко расположенных структур (киста кармана Ратке, краниофарингиома, аденома гипофиза, лимфома гипофиза, герминома) ^[9].

К препаратам-провокаторам относятся: ингибиторы иммунных контрольных точек (противоопухолевые), Интерферон-α, Рибавирин и Устекинумаб ^[1][8]. Именно формы заболевания, которые связаны с приёмом лекарств, привели к большему пониманию механизма развития гипофизита, чем все исследования и наблюдения предыдущих десятилетий ^[1].

Факторами риска гипофизита считают предшествующие роды или беременность.

Распространённость гипофизита

Гипофизит встречается редко: в среднем — 1 случай на 9 млн человек. При этом среди заболеваний гипофиза эта патология составляет не более 1 % ^[3]. Соотношение женщин и мужчин по количеству заболевших составляет 4:1, а средний возраст — около 60 лет ^[1].

Симптомы зависят от части и объёма повреждения гипофиза.

При поражении передней части развивается неполное или полное нарушение выработки гормонов этой доли (тиреотропного (ТТГ), адренокортикотропного (АКТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), соматотропного (СТГ), пролактина и др.). Такое состояние могут сопровождать:

• надпочечниковая недостаточность (тошнота, слабость, снижение веса и артериального давления, склонность к низкой глюкозе в крови);
• гипотиреоз (нехватка гормонов щитовидной железы), а именно увеличение веса, упадок сил, зябкость, сонливость, заторможенность, отёчность, пониженный пульс, запоры, депрессия, сухость кожи и выпадение волос;
• недостаточность половых гормонов (бесплодие, снижение либидо, остеопороз, у женщин — прекращение менструаций и недержание мочи, у мужчин — увеличение молочных желёз, снижение эрекции и оволосенения, импотенция);
• дефицит гормона роста (у взрослых — снижение качества жизни, мышечная слабость и увеличение веса, у детей — низкорослость);
• гиперпролактинемия, т. е увеличенная выработка пролактина (нарушение менструального цикла, выделения из молочных желёз, снижение либидо, увеличение веса и нарушение углеводного обмена).

Дефицит гормона роста

При повреждении задней части гипофиза развиваются симптомы несахарного диабета из-за недостатка вазопрессина, или антидиуретического гормона (АДГ), отвечающего за водно-солевой баланс:

• сильная жажда;
• учащённое обильное мочеиспускание;
• слабость ^[6].

При повреждении всего гипофиза могут возникать все вышеперечисленные симптомы ^[5].

Первые и самые частые симптомы, которые можно заметить самостоятельно:

• головная боль, тошнота и слабость;
• сужение полей зрения (пациент не видит боковым зрением, перед глазами возникают тёмные пятна и предметы двоятся, снижается острота зрения) ^[4].

Гипофиз — это эндокринная железа в головном мозге, способная вырабатывать гормоны, регулирующие работу других эндокринных органов. Она состоит из двух частей: передней (аденогипофиза) и задней (нейрогипофиза).

Строение гипофиза

Основные гормоны-регуляторы, вырабатываемые гипофизом:

• АКТГ — контролирует работу надпочечников;
• ТТГ — работу щитовидной железы;
• ФСГ и ЛГ — выработку половых гормонов;
• пролактин — лактацию и репродуктивную систему;
• СТГ — выработку факторов роста;
• вазопрессин — водно-электролитный баланс.

При воспалительной реакции происходит нарушение иммунитета: начинают образовываться антитела (аутоантитела), которые атакуют здоровые клетки гипофиза, что приводит к их разрушению. Выработка гормонов нарушается, прогрессирует воспаление, и из-за отёка гипофиз увеличивается. Увеличенный гипофиз сдавливает ближайшие структуры головного мозга, в том числе зрительный перекрёст, что может стать причиной нарушения зрения, головной боли, слабости и тошноты.

В результате основные гормоны гипофиза частично или полностью перестают вырабатываться, что приводит к развитию гипопитуитаризма или его тотальной формы — пангипопитуитаризма.

Особенности механизма развития гипофизита при различных факторах риска и причинах:

• При беременности происходит физиологическое увеличение гипофиза и усиление его кровоснабжения, что может повышать его восприимчивость к аутоиммунному воспалению.
• При приёме противоопухолевых препаратов (ингибиторов контрольных точек иммунного ответа) происходит блокировка белков, тормозящих работу иммунной системы, из-за того, что они связываются со специфическими антителами. Это активирует мощный противоопухолевый ответ, но в то же время стимулирует образование и аутоантител к гипофизу, так как в нём есть похожие структуры этих белков ^[1].

Основная классификация заболевания — по причине возникновения (первичная или вторичная формы).

Гипофизит также разделяется по гистологической картине (структуре тканей):

• Лимфоцитарный. Чаще встречается у беременных женщин и у женщин после родов (68 % от всех гипофизитов).
• Гранулёматозный. При нём образуются гранулёмы (узелки) из иммунных клеток (макрофагов и лимфоцитов), которые замещают нормальную ткань гипофиза. Точной причины не известно, а для подтверждения требуется исключение других форм. Встречается в 19 % случаев.
• Плазмоцитарный (IgG4-ассоциированный). При этой форме активируются плазматические клетки (клетки иммунитета), которые вырабатывают большое количество антител (иммуноглобулин G4), что запускает мощное воспаление. Из-за этого нормальная ткань гипофиза замещается плотной рубцовой тканью (фиброзом). Такой гипофизит возникает чаще у пожилых мужчин и встречается в 8 % случаев.
• Ксантоматозный. В этом случае в тканях гипофиза в большом количестве скапливаются макрофаги — клетки, богатые холестерином и липидами, т. е. жирами. Встречается в 4 % случаев, чаще у женщин.
• Некротизирующий. При нём разрушаются и отмирают ткани гипофиза. Всего в мире описано 4 случая такого вида болезни (большинство из них — среди мужчин).
• Смешанный ^[1][8].

По части поражения гипофиза выделяют:

• Аденогипофизит. Он характеризуется повреждением передней доли. Чаще возникает у женщин и встречается в 65 % случаев всех гипофизитов.
• Инфундибулонейрогипофизит. Эта форма проявляется повреждением ножки и задней доли. В большинстве случаев развивается у мужчин и детей и встречается в 10 % случаев.
• Пангипофизит. При таком варианте воспаление распространяется по всему гипофизу. Встречается в 25 % случаев ^[1][8].

Одним из опасных осложнений гипофизита является развитие острой надпочечниковой недостаточности. Этот процесс запускается из-за того, что гипофиз уменьшает выработку АКТГ, что ведёт к снижению выработки гормонов (кортизола) в самих надпочечниках. При острой нехватке кортизола развивается жизнеугрожающее состояние — аддисонический криз, для которого характерны резкое падение артериального давления, потеря сознания, тошнота, рвота и сильная слабость ^[10].

При сниженной выработке гипофизом ТТГ развивается гипотиреоз. 

Симптомы гипотиреоза

Если долгое время не проводить замещающую гормональную терапию этого заболевания, оно может привести к мекседематозной коме. Для неё характерны понижение температуры тела (может быть ниже 26 °C), критически низкое артериальное давление и замедленный пульс, тяжёлая сердечная недостаточность, урежение дыхания, отёк разных частей тела, понижение гемоглобина, а также повышение холестерина и печёночных ферментов ^[11].

При развитии несахарного диабета прогрессирует полиурия — избыточное выделение мочи. Это ведёт к критическому обезвоживанию организма.

При длительно сниженной выработке ФСГ и ЛГ может развиваться бесплодие и остеопороз.

При нарушении зрения без лечения может развиться слепота.

При подозрении на гипофизит следует обратиться к эндокринологу.

При сборе анамнеза (истории жизни и болезни) пациента врач может уточнить:

• наличие беременности;
• применение иммуноактивной терапии;
• наличие сопутствующих системных и инфекционных заболеваний.

Также специалист может задать следующие вопросы:

• Часто ли бывает головная боль?
• Беспокоит ли нарушение зрения?
• Наблюдаются ли пониженные артериальное давление или пульс?
• Беспокоят ли слабость, тошнота, сонливость, зябкость, заторможенность, отёчность, выпадение волос, сухость кожи и запоры?
• Как часто за сутки пациент ходит в туалет для опорожнения мочевого пузыря и сколько примерно мочи выделяется?
• Беспокоит ли сильная жажда?
• Не похудел или не набрал ли вес за последние полгода?
• Бывают ли нарушения либидо, менструального цикла (у женщин) или эрекции (у мужчин)?
• Страдает ли бесплодием?

При осмотре врач обращает внимание на признаки гормональной недостаточности и может оценить состояние кожи, волос, наличие отёков, измерить артериальное давление, частоту сердечных сокращений, вес и рост.

При жалобах на нарушение зрения эндокринолог может направить на консультацию к офтальмологу для проведения периметрии (оценки бокового зрения), офтальмоскопии (осмотра глазного дна) и оценки остроты зрения.

Инструментальная и лабораторная диагностика

Главный метод диагностики гипофизита — биопсия гипофиза трансназальным (через нос) нейрохирургическим доступом. Она сопровождается риском развития гипопитуитаризма или центрального несахарного диабета, поэтому её следует применять только в сомнительных случаях и когда ожидается, что результат биопсии может повлиять на план лечения ^[1]. Взятые фрагменты ткани гипофиза помогают определить точную причину заболевания.

Наиболее распространённым методом диагностики является магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза с контрастированием. Это лучший визуализирущий метод для выявления гипофизита. Багодаря контрастированию специалист видит, как специальное вещество накапливается в очаге повреждения. Признаками гипофизита на МРТ являются увеличение объёма гипофиза, диффузные (равномерные) и кистозные изменения в его структуре.

Если обнаружены объёмные образования в области зрительного перекрёста (хиазмы зрительных нервов), необходима компьютерная периметрия, которая помогает оценить поля зрения ^[1].

Контроль МРТ гипофиза следует проводить не позже, чем через 3 месяца от обнаружения заболевания, затем каждые 6 месяцев. При хронической фазе МРТ обычно проводят только при появлении симптомов обострения ^[16].

Для подтверждения аутоиммунного процесса в гипофизе может проводиться иммуноферментный анализ (ИФА) крови на специфические аутоантитела к клеткам гипофиза. Но этот анализ не является показательным и достоверным, поэтому обычно не используется ^[12]. Учёные продолжают поиск специфических антител и чувствительных методов диагностики в зависимости от тестируемых антигенов гипофиза ^[1].

Основная цель при подозрении на гипофизит — исключение гормональных нарушений гипофиза, т. е. недостаточной выработки гормонов. В перечень исследований входит анализ крови на уровень кортизола рано утром, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), ТТГ, свободного Т4 (тироксина), тестостерона, ЛГ, ФСГ и пролактина. При подозрении на несахарный диабет рекомендуется пройти исследование на содержание электролитов крови, а также осмоляльность (показатель концентрации растворённых веществ) крови и мочи ^[8]. При низком уровне кортизола (менее 100 нмоль/л) рекомендуется сдать анализ крови на АКТГ для определения формы надпочечниковой недостаточности ^[1].

Дифференциальная диагностика гипофизита

В первую очередь гипофизит следует отличать от образований гипофиза или близко расположенных структур головного мозга. К таким патологиям относятся:

• аденома;
• краниофарингиома;
• герминома;
• киста кармана Ратке;
• лимфома;
• нейросаркоидоз;
• злокачественные опухоли (с метастазами) ^[6].

Кроме того, в дифференциальную диагностику включают синдром Шихана — ишемический некроз гипофиза при послеродовом кровотечении.

Лечение гипофизита может быть медикаментозным и хирургическим. Его цель — снизить воспаление и объём самого гипофиза, а также восполнить дефицит гормонов. Эффективность лечения оценивается по лабораторным показателям и клинической картине.

Медикаментозное лечение

При развитии гипофизита из-за иммуноактивной терапии лечение должно быть начато незамедлительно. Во время первой фазы заболевания (воспаления) необходимы глюкокортикостероиды (ГКС) — например, Преднизолон. Эти препараты подавляют образование аутоантител к гипофизу. При правильном лечении первой фазы возможно возобновить гормональную работу железы, но риск рецидива составляет 38 % ^[15]. При неэффективности ГКС используют иммуносупрессивную терапию (Азатиоприн, Метотрексат и Ритуксимаб). Решение об отмене иммуноонкологического лечения должно быть взвешенным и принято индивидуально ^[13].

При сдавлении гипофизом окружающих структур также рекомендуется терапия высокими дозами ГКС (Преднизолоном в течение 2–4 недель) или пульс-терапия (высокими разовыми дозами Метилпреднизолона в течение 3–7 дней) для уменьшения размеров железы ^[1].

При развитии дефицита гормонов гипофиза следует начать их восполнение, т. е. заместительную гормональную терапию. Если снижена выработка одновременно АКТГ и ТТГ, то в первую очередь компенсируют недостаток кортизола. В противном случае может развиться аддисонический криз. Это связано с тем, что повышенный уровень тироксина (гормона щитовидной железы) ускоряет метаболизм кортизола, т. е. его обмен в организме, и может спровоцировать резкую нехватку гормонов надпочечников. Их децифит выражается низким артериальным давлением, тошнотой, слабостью и понижением натрия в крови ^[1][14].

Для лечения гипотериоза применяют Левотироксин, надпочечниковой недостаточности — Гидрокотизон и Преднизолон, недостаточности половых гормонов — препараты эстрогенов, тестостерона и ХГЧ.

Хирургическое лечение

Операция показана при сужении полей и остроты зрения, параличе черепных нервов и неэффективности медикаментозной терапии.

Обычно проводится эндоскопическая транссфеноидальная (через носовую полость) резекция (частичное удаление) гипофиза под общей анестезией. Нейрохирургическое вмешательство краткосрочно уменьшает сдавление со стороны гипофиза. Но даже после лечения рецидивы могут достигать 25 %, а функция гипофиза улучшается только у 8 % пациентов ^[1].

К возможным осложнениям во время операции относятся: кровотечение, ликворея (истечение спинномозговой жидкости) и травма зрительного нерва. В послеоперационном периоде могут возникнуть гипопитуитаризм и инфекционные осложнения ^[15].

Транссфеноидальная резекция гипофиза

К методам лучевого лечения гипофизита относится стереотаксическая лучевая терапия (радиохирургия), которая эффективно применяется в случаях, когда лекарства неэффективны, или при рецидивах лимфоцитарного гипофизита ^[1].

Улучшение состояния при гипофизите без лечения происходит в 50 % случаев ^[15]. Однако спонтанная ремиссия с восстановлением работы гипофиза при первичном гипофизите наблюдается лишь у 4 % пациентов ^[1].

Без лечения также возможно развитие осложнений из-за структурных изменений гипофиза и гормональной дисфункции. Первичный гипофизит может со временем перерасти в фиброз гипофиза, а также привести к его атрофии, т. е. уменьшению размеров и ухудшению работы из-за утраты клеток. При МРТ это может быть описано как пустое турецкое седло ^[1]. В запущенных случаях не исключается смертельный исход.

При правильно подобранной заместительной гормональной терапии возможна полная компенсация состояния.

Пустое турецкое седло

Профилактика гипофизита

Чтобы не допустить развития гипофизита и его осложнений, важны ранняя диагностика при появлении первых симптомов и своевременное назначение адекватной заместительной гормональной терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам из групп риска, особенно получающим иммунотерапию.