Пигментная ксеродерма - симптомы и лечение

Пигментная ксеродерма (Xeroderma pigmentosum) — это редкое наследственное заболевание. Оно возникает из-за мутаций в генах, которые отвечают за ремонт повреждённых молекул ДНК. В результате кожа и слизистые становятся крайне чувствительными к ультрафиолетовому излучению, и даже небольшое пребывание на солнце вызывает серьёзные повреждения.

Пигментная ксеродерма [2]

Впервые заболевание описали австрийские врачи Фердинанд Гебра и Мориц Капоши в 1874 году, а сам термин появился чуть позже, в 1882 году. Его ввёл Капоши, когда описывал сухую гиперпигментированную кожу.

У людей с пигментной ксеродермой наблюдаются нарушения пигментации и преждевременное старение кожи, поражения глаз и слизистых оболочек, а также неврологические проявления. Кроме того, эта болезнь связана с высоким риском развития рака кожи и меланомы. В этом случае опухоли чаще всего появляются на открытых участках тела, которые сильнее всего подвергаются воздействию солнца.

Рак кожи при пигментной ксеродерме [6]

Поскольку это врождённое генетическое заболевание, внешних факторов риска его развития не существует.

Распространённость пигментной ксеродермы

Заболевание встречается редко. В США регистрируется около 1 случая на миллион человек, в Западной Европе — 2,3 случая на миллион. Самая высокая частота наблюдается в Японии, там насчитывается около 45 случаев на миллион жителей.

В русскоязычной медицинской литературе клинических случаев описано немного, а точных статистических данных по России и странам СНГ нет.

Первые признаки болезни начинают появляться примерно через 6 месяцев после рождения. Дети с этим заболеванием инстинктивно избегают яркого солнца. Они становятся раздражительными и плаксивыми, предпочитают находиться в затемнённых помещениях. Родители часто отмечают повышенную чувствительность к свету, слезотечение и непроизвольные почёсывания век.

После воздействия ультрафиолетового излучения на коже возникают красные и розовые пятна, а также участки гипо- и гиперпигментации. У некоторых пациентов реакция более выраженная и сопровождается жжением и появлением пузырей даже при минимальном воздействии света ^[4].

Поражение глаз возникает более чем у 80 % пациентов. Основные проявления:

• светобоязнь (повышенная чувствительность к свету);
• слезотечение;
• доброкачественные и злокачественные новообразования на слизистых оболочках глаз ^[2][6].

Неврологические нарушения развиваются примерно у 20 % больных. К ним относятся:

• потеря координации движений;
• проблемы со слухом и речью;
• задержка психомоторного развития;
• потеря интеллектуальных способностей;
• отсутствие рефлексов;
• атаксия, которая характеризуется потерей координации и равновесия при сохранённой мышечной силе, периферической нейропатией, судорогами, нарушениями глотания и мочеиспускания ^[2].

Заболевание обычно обостряется весной и летом. Чем раньше появляются первые признаки, тем выше риск появления рака кожи:

• немеланоцитарный рак кожи в среднем развивается в 9 лет (возрастной диапазон — от 1 до 32 лет);
• меланома — в 22 года (диапазон — от 2 до 47 лет) ^[10].

При длительном пребывании на солнце у здоровых людей часто развивается солнечный эластоз — повреждение дермы, при котором кожа становится дряблой и неровной из-за разрушения волокон коллагена и эластина лучами типа А (UVA). У пациентов с пигментной ксеродермой такого не происходит. Наоборот, наблюдается как бы «натяжение» кожного покрова. Это может быть частично объяснено тем, что эффект UVA-излучения в дерме просто не успевает реализоваться. Весь основной удар принимает на себя верхний слой кожи — эпидермис, который под воздействием лучей типа B (UVB) получает критические повреждения ДНК. Из-за этого клетки поверхностного слоя массово гибнут, а сама ткань разрушается до того, как в глубокой дерме накопится доза ультрафиолета А, необходимая для развития эластоза ^[4].

Пигментная ксеродерма — это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, т. е. для развития болезни ребёнок должен получить два дефектных гена: по одному от каждого родителя. При этом у них нет никаких симптомов, они являются только носителями мутации.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

В норме, когда ультрафиолетовое излучение попадает на кожу, оно повреждает ДНК — молекулы, которые хранят и передают генетическую информацию. В результате образуются так называемые фотопродукты. Однако в здоровом организме есть специальный механизм восстановления — нуклеотидный эксцизионный ремонт (NER). Он устраняет эти фотопродукты и заменяет повреждённую ДНК новой. Сейчас известны 8 генов, которые отвечают за работу NER: XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG и XPV.

Если же в организме есть соответствующие мутации, система восстановления перестаёт работать или делает это неправильно. В результате повреждения ДНК накапливаются, что со временем приводит к появлению как доброкачественных, так и злокачественных новообразований ^[12].

Помимо основного генетического дефекта, в развитии болезни участвуют и другие процессы. Например, окислительный стресс — разрушение здоровых клеток агрессивными молекулами, которые в норме обезвреживаются антиоксидантами. Особенно сильно окислительный стресс поражает клетки нервной системы.

Кроме того, ультрафиолетовое излучение уменьшает количество клеток Лангерганса — особых иммунных клеток кожи, которые помогают защищать организм ^[2].

Тяжесть проявлений пигментной ксеродермы и вероятность развития неврологических осложнений зависят от конкретной мутации. Повреждения в генах XPA, XPB, XPD, XPF и XPG вызывают более тяжёлое течение: у таких пациентов даже после короткого пребывания на солнце возникают сильные ожоги. При мутациях в генах XPC, XPE и XPV острые реакции возникают редко, но у больных всё равно развивается характерная аномальная пигментация кожи в виде веснушек и лентиго (плоских коричневых пятен).

Единой общепринятой классификации пигментной ксеродермы не существует. Разные авторы предлагают свои варианты разделения в зависимости от тяжести течения.

Классификация по Б. А. Бернбейну:

• форма без неврологических нарушений;
• форма с повышенной чувствительностью к ультрафиолету, при которой, однако, не развиваются злокачественные опухоли;
• пигментный ксеродермоид Юнга (абортивная, более лёгкая форма), которая характеризуется поздним началом (в 30–40 лет), менее выраженными изменениями кожи и более благоприятным течением ^[7].

Классификация с учётом неврологических проявлений:

• классический вариант — сопровождается кожными проявлениями;
• пигментная ксеродерма с неврологическими симптомами — включает нейросенсорную глухоту, психические нарушения и атаксию;
• пигментная ксеродерма с симптомами трихотиодистрофии — при ней наблюдаются сухие, истончённые и ломкие волосы, задержка развития, умственная отсталость, снижение фертильности, низкий рост и ихтиоз;
• пигментная ксеродерма с синдромом Кокейна — кожные изменения часто переходят в рак кожи, также развивается микроцефалия, гидроцефалия, кахексия, преждевременное старение, карликовость, атрофия кожи, артериосклероз, прогрессирующая потеря слуха, когнитивные нарушения, мышечная слабость, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки и атрофия зрительного нерва;

Микроцефалия

• цереброокулофациоскелетный синдром — проявляется значительным уменьшением размеров черепа, катарактой или маленькими глазными яблоками, контрактурами (тугоподвижностью) и деформациями рук и ног, недоразвитием суставов и мышц, задержкой роста и развития ^[3].

Стадии развития пигментной ксеродермы

Стадии заболевания развиваются в зависимости от времени, проведённого под солнцем, т. е. при ограничении воздействия ультрафиолета процесс можно контролировать.

Первая стадия. На участках кожи, подверженных солнцу (лицо, шея), появляется покраснение, шелушение и пятна, похожие на веснушки. Эти пятна отличаются от обычных веснушек неоднородностью размера и цвета (от светло- до чёрно-коричневых). Постепенно изменения распространяются на руки и ноги, а в тяжёлых случаях — на туловище ^[10].

Вторая стадия. Развивается пойкилодермия: кожа приобретает пёстрый вид из-за чередования участков гипо- и гиперпигментации, на ней проступает сосудистый рисунок. Появляется атрофия (истончение) кожи, она становится грубой, сухой и плохо собирается в складку.

Пойкилодермия

Третья стадия. Характеризуется появлением доброкачественных образований (папиллом, кератоакантом, ангиом, ангиомиом и фибром) и злокачественных опухолей ^[2].

Заболевание затрагивает многие системы организма и существенно меняет повседневную жизнь человека. Например, пациентам необходимо постоянно избегать солнечного света, что сказывается на повседневной активности, учёбе, работе и общении с другими людьми.

К другим важным осложнениям относятся:

• повреждения хрящевой ткани — кожные опухоли прорастают сквозь дерму и разрушают подлежащие структуры лица, что приводит к деформации носа, ноздрей и ушных раковин, в запущенных случаях хрящ может даже частично рассасываться;

Пациентка после хирургического вмешательства из-за новообразований на носу [13]

• актинический хейлит — истончение кожи и постоянное воспаление на красной кайме губ ^[3];
• проблемы с приёмом пищи — появляются из-за новообразований на слизистой оболочке полости рта;
• ранний климакс у женщин — одно из проявлений преждевременного старения организма ^[9];
• опухоли внутренних органов — особенно часто поражается нервная система, среди таких новообразований встречаются астроцитома спинного мозга, шваннома, медулобластома и глиобластома ^[10].

Пигментную ксеродерму обычно выявляют в раннем детстве, чаще всего к двум годам. Согласно статистике, у 75 % пациентов заболевание проявляется в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, и только у 5% больных симптомы появляются после 14 лет ^[3]. Однако часто признаки болезни становятся заметны уже после первого пребывания ребёнка на солнце.

Врач может заподозрить пигментную ксеродерму при наличии повышенной чувствительности кожи к солнцу, характерных изменений глаз и нервной системы. Факт наличия пигментной ксеродермы у родственников или выявление злокачественных новообразований кожи в течение первых десяти лет жизни дополнительно подтверждают диагноз.

При выраженной реакции кожи ребёнка на солнце опытный специалист сразу направит пациента на генетические исследования. Другие предварительные анализы в большинстве случаев не имеют смысла.

Самым точным и надёжным способом подтверждения диагноза является молекулярно-генетический анализ (ДНК-тестирование). Он позволяет выявить конкретные мутации в генах и точно определить тип заболевания.

В лабораторных условиях дополнительно могут оценить способность клеток пациента восстанавливать ДНК после ультрафиолетового облучения.

Для определения степени чувствительности кожи к ультрафиолету используют специальный прибор — монохроматор, с помощью которого измеряют минимальную эритемную дозу (МЭД).

После подтверждения диагноза пациента и его родителей направляют на генетическое консультирование, в ходе которого специалисты оказывают комплексную помощь всей семье: им объясняют, как передаётся заболевание, каковы риски рождения больных детей в будущем и какие существуют варианты обследования во время беременности ^[12]. Это особенно важно для тех пар, у которых уже есть больной ребёнок и они планируют следующих детей. В таких случаях риск рождения больного или абсолютно здорового малыша составляет по 25 %. В остальных 50 % случаях дети рождаются здоровыми, но становятся носителями дефектного гена. Чтобы выявить возможные генетические нарушения у будущего малыша, возможно провести пренатальную (дородовую) диагностику путём ДНК-тестирования клеток хориона или амниотической жидкости во время беременности ^[12].

Амниоцентез

Кроме того, генетическое тестирование братьев и сестёр из группы риска позволяет провести раннюю диагностику и сразу начать защиту от солнца.

Ранняя диагностика рака кожи

Чтобы как можно раньше выявить злокачественные образования у пациентов с пигментной ксеродермой, дерматолог применяет дерматоскопию: с помощью специального увеличительного прибора он изучает структуру новообразования, распределение пигмента и сосудистый рисунок ^[11].

В течение жизни пациентам, как правило, требуется неоднократное проведение биопсии кожи, чтобы подтвердить или исключить различные виды рака.

Биопсия кожи

Полностью вылечить пигментную ксеродерму пока невозможно, поэтому главная цель терапии — профилактика и тщательная защита пациента от ультрафиолетового излучения.

Люди с таким заболеванием должны находиться под постоянным медицинским контролем. Дерматолога рекомендуется посещать не реже одного раза в 3–6 месяцев. Также необходимы регулярные консультации офтальмолога и невролога.

Симптоматическое лечение

У большинства пациентов в той или иной степени развивается пойкилодермия, для коррекции которой применяют лазерную шлифовку (углекислым газом или эрбиевым лазером) или пилинг. Предпочтительным методом считается химический пилинг Трихлоруксусной кислотой. При её местном применении белки в клетках верхнего слоя кожи сворачиваются, после чего повреждённый слой отмирает и отшелушивается, а на его месте появляется здоровая ткань ^[12].

Для защиты глаз и профилактики сухого кератита используют увлажняющие капли с Метилцеллюлозой и мягкие контактные линзы с УФ-защитой. При тяжёлом кератите и помутнении врач может назначить трансплантацию роговицы.

Пациентам с нейродегенеративными нарушениями могут потребоваться слуховые аппараты, занятия с логопедом, физио- и трудотерапия. Рекомендуется регулярное наблюдение у невролога и отоларинголога. К сожалению, эффективного лечения нейродегенеративных проявлений на сегодняшний день не существует ^[12].

Кроме того, пациенты с пигментной ксеродермой часто сталкиваются с серьёзными психологическими проблемами: социальной изоляцией, неприятием со стороны сверстников, дискриминацией и ограниченными возможностями в карьере. Поэтому они нуждаются в постоянных консультациях психолога. Подобная поддержка также должна предоставляться близким родственникам больных.

Лечение предрака и рака

Своевременное лечение предраковых состояний (например, актинического кератоза), помогает снизить вероятность развития злокачественных опухолей. Все подозрительные очаги удаляют. Для этого используют различные методы:

• дермабразию — механическое послойное шлифование верхних слоёв кожи с помощью вращающихся фрез или абразивных щёток;
• электроэксцизию — хирургическое иссечение новообразования кожи с помощью электрического тока высокой частоты;
• диатермокоагуляцию — прижигание патологических тканей током высокой частоты, при котором тепло выделяется внутри самих клеток, из-за чего они сворачиваются и погибают;
• криодеструкцию — локальное разрушение поражённого участка кожи путём его замораживания с помощью жидкого азота;
• хирургическое иссечение.

Криодеструкция

После удаления все новообразования отправляют на гистологическое исследование.

Иногда назначают ароматические ретиноиды и противомалярийные препараты, которые помогают нормализовать деление клеток кожи ^[5].

Постоянные операции по удалению опухолей часто приводят к рубцовым изменениям. При хирургическом лечении глаз возможно сращение век, что может привести к снижению или даже потере зрения ^[3].

Для профилактики грубого рубцевания используют специальные препараты во время и после операций. При необходимости проводят разделение спаек или кератопротезирование — установку искусственной роговицы.

Кератопротезирование

Новые методы лечения

Одним из самых перспективных направлений считается генная терапия, но пока она находится на экспериментальной стадии. В лабораторных условиях и на животных проводились исследования с использованием вирусных векторов (аденовирусов и ретровирусов) для исправления генетических дефектов ^[8]. Однако этот метод пока остаётся лишь базой для дальнейших разработок и требует многолетних исследований, прежде чем его можно будет внедрить в реальную медицинскую практику.

Продолжительность жизни и тяжесть проявлений пигментной ксеродермы сильно зависят от конкретного вида мутации ^[1].

Пациенты с неврологическими нарушениями обычно живут меньше, чем те, у кого нервная система не затронута. Средний возраст смерти при отсутствии нейродегенеративных изменений составляет около 37 лет, а при их наличии — около 29 лет. Самой частой причиной смерти становится метастатическая меланома или инвазивная плоскоклеточная карцинома кожи. На втором месте — нейродегенерация. ^[1]

Однако при ранней диагностике прогноз заметно улучшается. У детей с очень сильными кожными реакциями рак кожи развивается реже. Это связано с тем, что такие пациенты раньше попадают под наблюдение и строже соблюдают меры защиты ^[3].

Профилактика пигментной ксеродермы

Предотвратить развитие болезни невозможно, так как это врождённая патология. Однако можно значительно облегчить состояние больного и предупредить развитие возможных осложнений.

Главная мера вторичной профилактики — защита от солнца. Основным и самым важным мероприятием для всех пациентов остаётся максимальная защита от ультрафиолетового излучения. Для этого необходимо:

• сократить пребывание на улице в дневное время, насколько это возможно;
• использовать солнцезащитные кремы с высоким уровнем защиты, обновляя слой каждые 2 часа;
• носить одежду с УФ-фильтрами;
• обклеивать окна в доме и автомобиле специальными плёнками, блокирующими ультрафиолет;
• избегать флуоресцентного и галогенного освещения, которое может испускать ультрафиолет ^[8];
• носить специальные очки с УФ-фильтром и боковыми щитками.

Физические солнцезащитные средства работают по принципу отражения и рассеивания лучей. Их главный недостаток — белые разводы на коже, однако современные формулы включают микротонкие частицы диоксида титана или оксида цинка, которые являются прозрачными. Химические солнцезащитные кремы поглощают ультрафиолет. Они обычно содержат комбинацию веществ, защищающих от обоих типов лучей (UVA и UVB), и часто бывают водостойкими.

Эффективность любого крема измеряется фактором защиты SPF. Рекомендуется использовать средства с SPF 30+. Их нужно применять круглый год, даже зимой, а также в пасмурную погоду и в утренние/вечерние часы. Однако важно помнить, что даже самые хорошие кремы дают лишь частичную защиту.

Учитывая, что пациенты должны избегать солнечного света, им необходимо постоянно принимать витамин D, чтобы восполнять его дефицит в организме ^[1].