Криоглобулинемия - симптомы и лечение

Криоглобулинемия (Cryoglobulinemia) — это патологическое состояние, при котором в крови обнаруживаются криоглобулины (аномальные белки). Такое состояние может проявляться симптомами васкулита (мелкоточечной сыпью, чаще на ногах), болезнями почек, болями в суставах и мышцах, а также снижением чувствительности рук и ног.

Кожные проявления смешанной криоглобулинемии [4]

Криоглобулины — это иммуноглобулины М и/или G (IgM и/или IgG), которые при температуре ниже 37 °С оседают в сыворотке крови и образуют гель (реакция криопреципитации), а при температуре выше растворяются ^[4][5].

Распространённость криоглобулинемии

Статистических данных о встречаемости криоглобулинемии мало, так как обычно она протекает бессимптомно.

Криоглобулинемия часто ассоциирована с гепатитом С (HCV-инфекцией) — он способствует её развитию в 80–90 % случаев, причём смешанную форму (II и III типы) выявляют у 40–60 % пациентов с этим диагнозом, однако криоглобулинемический васкулит развивается лишь у 5 % из них ^[5].

В целом криоглобулинемический васкулит является редкой патологией — его обнаруживают примерно в 1 из 100 тыс. случаев. Он обычно возникает в возрасте 45–65 лет, при этом женщины страдают от него в 2–3 раза чаще мужчин ^[6][7]. При смешанных формах такой васкулит развивается примерно у 30 % пациентов ^[1].

Факторы риска и причины появления криоглобулинемии

Способствовать образованию криоглобулинов могут следующие заболевания:

• Лимфопролиферативные: множественная миелома, В-клеточная неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз.
• Инфекционные. Их разделяют на несколько видов:
• вирусные — вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, гепатиты А, В, С и др.;
• бактериальные — стрептококковая инфекция, бруцеллёз, лайм-боррелиоз, сифилис и т. д.;
• паразитарные — малярия, лейшманиоз, токсоплазмоз и др.;
• грибковые — кандидоз и т. д. ^[5]
• Аутоиммунные: синдром Шёгрена, системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

Гепатит С

Также криоглобулинемия может быть идиопатической, т. е. спонтанной. Точную причину развития этой формы болезни не удаётся установить в 10–20 % случаев ^[6].

При криоглобулинемии поражаются разные органы и системы. Виды нарушений и их тяжесть зависят от типа болезни.

Симптомы криоглобулинемии

Поражение почек

По данным разных авторов, при криоглобулинемии в 20–60 % случаев поражаются почки ^[8]. При этом у четверти пациентов наблюдается нефротический синдром (отёки, выделение белка с мочой и снижение его уровня в крови), а ещё у 25 % — острый нефрит с отёками, повышением артериального давления и изменением мочи (уменьшением её количества, появлением белка, эритроцитов и лейкоцитов). Также у пациентов могут развиться боли в пояснице или почечная недостаточность.

У других людей с криоглобулинемией выявляют изолированный мочевой синдром: протеинурию или гематурию (белок или кровь в моче) различной степени выраженности ^[8].

Тяжесть поражения почек зависит от типа и степени криоглобулинемии. Более тяжёлые формы с развитием нефротического и острого нефритического синдромов или с олигурической острой почечной недостаточностью ассоциированы с криоглобулинемией II типа и высоким уровнем криоглобулинов в крови (более 800 мкг/мл). Периоды обострения нефрита совпадают с обострением васкулита ^[3].

Поражение периферической нервной системы

Такая патология возникает в результате тяжёлого течения криоглобулинемического васкулита, чаще она проявляется полинейропатией или множественной мононейропатией. Это состояние сопровождается болью и жжением в ногах, которое возникает при холоде и/или усиливается ночью. Со временем симптомы становятся более стойкими, в патологический процесс вовлекаются руки.

Мононейропатия и полинейропатия

Парестезии (снижение чувствительности) как проявление полинейропатии при криоглобулинемии часто возникают первыми. Симптомы двигательных нарушений (например, слабость мышц и затруднённость движений) появляются только в ногах, причём позже и менее выражено, чем чувствительные расстройства. Иногда, примерно в 5 % случаев, криоглобулинемическая полинейропатия протекает исключительно в двигательной форме ^[7].

Также у некоторых пациентов наблюдается церебральный васкулит (тяжёлое воспалительное поражение сосудов головного мозга) с гемиплегией, т. е. с параличом, нарушением речи, энцефалопатией и даже комой ^[4].

Симптомы криоглобулинемии зависят от её типа.

Моноклональная криоглобулинемия

Как правило, она прогрессирует медленно в течение нескольких лет и даже десятилетий. Для этого типа характерны периодические обострения (зависят от холода и физических нагрузок) и длительные спонтанные ремиссии ^[17].

Симптомы моноклональной криоглобулинемии связаны с ишемическими поражениями (т. е. с нарушением кровоснабжения) рук и ног, прежде всего пальцев, что проявляется акроцианозом (синюшностью кожи), синдромом Рейно, инфарктами ногтевого ложа и некрозом (отмиранием ткани) кончиков пальцев. Также ишемия затрагивает коронарные сосуды (окружающие сердце) и сосуды головного мозга, что может сопровождаться транзиторными ишемическими атаками и т. д.

Транзиторная ишемическая атака и ишемический инсульт

Проявления этого типа в том числе связаны тромбозами вен ног, глубоких вен, центральной вены сетчатки глаза или её ветвей (с кровоизлияниями и нарушением зрения), а также тромбозами почечных сосудов, которые могут привести к развитию острой почечной недостаточности или медленно прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП).

Почка при ХБП

Одним из симптомов моноклональной криоглобулинемии является одышка ^[2][17][18].

Смешанная криоглобулинемия

Криоглобулинемический васкулит, возникающий при этом типе, может проявляться поражением кожи, суставов, почек, а также неврологическими симптомами. В патологический процесс может вовлекаться печень и лимфоидная ткань.

Для этой формы характерна триада Мельтцера: пурпура, слабость и артралгии.

Пурпура появляется в числе первых симптомов и наблюдается почти у 90 % пациентов ^[6]. Она выглядит как мелкоточечная (петехиальная) или мелкопятнистая сыпь синюшного, фиолетового, бордового или коричневого цвета. Обычно пурпура поражает симметричные участки тела, чаще ноги, но может распространяться на бёдра, ягодицы и живот. Она безболезненна при пальпации (ощупывании) и немного выступает над кожей.

Пурпура часто зависит от положения тела, усиливается к вечеру и при охлаждении. Она проявляется периодически и с разной степенью выраженности: от редких и несистематических петехиальных высыпаний до серьёзных поражений кожи, при которых на стопах и лодыжках развиваются тяжело поддающиеся лечению язвенно-некротические дефекты. После заживления на месте высыпаний остаются постоянные очаги гиперпигментации, которые могут сливаться между собой ^[4][6].

Также у пациентов наблюдаются артралгии — боли в суставах без симптомов воспаления или повреждения (припухлости, покраснения, нарушения подвижности и др.). Они мигрируют и усиливаются на холоде. От артралгий страдают суставы кистей (пястно-фаланговые и межфаланговые), реже — коленей и голеностопов. Артриты (чаще лёгкие неэрозивные олигоартриты) встречаются относительно редко. Пациентов также могут беспокоить боли в мышцах.

Артралгии

Механизм криопреципитации — образование осадка (преципитата) в сыворотке крови при её охлаждении — сложен и не до конца понятен. То, что криоглобулины оседают при низких температурах, может быть связано с их молекулярными изменениями, а именно изменением состава аминокислотных остатков, нарушением пространственной упаковки полипептидной цепи (белок теряет трёхмерную форму) и образованием иммунных комплексов. Также в преципитации не исключают роль фибронектина — специфического белка, который через специальные рецепторы связывается с мембранами клеток или с другими белками внеклеточного матрикса, например с коллагеном. Он входит в состав всех криоглобулинов и составляет 9–15 % осадка, образующегося при охлаждении крови ^[13].

Криоглобулины могут состоять из различных иммуноглобулинов: моно-, олиго- и поликлональных, относящихся к различным классам IgG, IgM и IgA. Моноклональные иммуноглобулины вырабатываются В-лимфоцитами одного клона, т. е. клетками, произошедшими из одной предшественницы, а поликлональные — клетками разных клонов.

Патологическим изменениям иммуноглобулинов способствуют лимфопролиферативные и ревматические заболевания, вирусные гепатиты и др. Это связано с тем, что они в разной степени нарушают функцию В-лимфоцитов.

В норме В-лимфоциты образуются в костном мозге и там созревают на антиген-независимой стадии. Затем зрелые В-лимфоциты мигрируют в селезёнку, лимфоузлы и другие скопления лимфоидной ткани, где со временем встречаются со своими антигенами. После этого контакта начинается антиген-зависимая активация, пролиферация (рост и размножение клеток) и дифференцировка (разделение на типы) В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти. В-лимфоциты, которые не могут вырабатывать иммуноглобулины, разрушаются (происходит апоптоз).

Моноклональная криоглобулинемия (I тип)

Моноклональная криоглобулинемия ассоциирована с лимфопролиферативными заболеваниями. При них в первую очередь нарушается нормальная работа В-лимфоцитов: они начинают бесконтрольно размножаться, неправильно работают и типизируются, а также выделяют в кровь патологические иммуноглобулины определённого класса. Причины возникновения таких болезней до конца не ясны. Обсуждается роль генетических факторов, а также воздействия радиации, химических мутагенов и вирусов ^[12].

При криоглобулинемии I типа происходит внутрисосудистая преципитация криоглобулинов, нарушение гемостаза (поддержания крови в жидком состоянии) с синдромом гипервязкости, что сопровождается множественными тромбозами мелких и средних сосудов, окклюзией (частичной или полной закупоркой) кровеносного русла и воспалением сосудистой стенки. Иммунные комплексы не образуются ^[11].

Гипервязкость при моноклональной криоглобулинемии связана с большой молекулярной массой криоглобулинов: их концентрация в крови может достигать 8 г/л, в результате чего кровь становится очень густой. Также это ассоциировано с тем, что печень вырабатывает больше белков ингибиторов фибринолиза, которые замедляют растворение тромбов, в результате чего увеличивается количество внутрисосудистых тромбов ^[2].

Смешанная криоглобулинемия

В основе патогенеза смешанных криоглобулинемий лежит генетическая предрасположенность и воздействие внешних факторов, которые приводят к хронической иммунной стимуляции. В результате нарушаются функции В-лимфоцитов, они активируются и чрезмерно размножаются. Например, вирусы гепатита С взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов, что приводит к их моно-, олиго- или поликлональной пролиферации с продукцией широкого спектра антител ^[4][9][10]. Из-за этого чрезмерно размножаются клоны В-клеток, вырабатывающие криоглобулины.

При смешанной форме криоглобулины выступают в роли антител с активностью ревматоидного фактора, т. е. могут связывать другое антитело и образовывать иммунные комплексы.

Симптомы криоглобулинемического васкулита в таких случаях связаны тем, что в мелких и средних кровеносных сосудах откладываются иммунные комплексы. Это повреждает и воспаляет их внутреннюю стенку (эндотелий). Затем высвобождаются медиаторы воспаления и развивается лейкоцитокластический (иммунокомплексный) васкулит. При криоглобулинемическом нефрите для удаления иммунных комплексов к клубочкам почки мигрируют макрофаги-фагоциты, однако из-за аномалий лизосомальных ферментов они не могут утилизировать поглощённые криоглобулины, что значительно усиливает повреждение клубочков.

В зависимости от вида иммуноглобулинов выделяют три типа криоглобулинемий. Их определил Жан-Клод Бруэ в 1974 году.

Тип I встречается в 10–15 % случаев, он представлен моноклональными иммуноглобулинами IgG и IgM, реже IgA ^[6]. Этот тип характерен для онкогематологических заболеваний с активацией В-лимфоцитов, например для множественной миеломы, хронического лимфолейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема.

Симптомы не всегда проявляются ярко, в основном они связаны с синдромом гипервязкости крови. Например, у пациентов с множественной миеломой криоглобулинемию выявляют в 10–20 % случаев, хотя её симптомы наблюдаются только у 2–5 % пациентов ^[17]. Общая клиническая картина криоглобулинемии I типа обычно проявляется синдромом Рейно, кожными язвами и гангреной, почки вовлекаются редко.

Типы II, III и II–III относятся к смешанным криоглобулинемиях и проявляются поражениями кожи, опорно-двигательного аппарата и почек. Их выявляют при инфекционных паразитарных, аутоиммунных и онкологических заболеваниях.

При II типе обнаруживают разные типы иммуноглобулинов: моноклональные IgM и поликлональные IgG. При этом IgM является аутоантителом к Fc-фрагменту IgG, т. е. «приклеивается» к нижней части его молекул. Этот тип определяется в 50–60 % случаев всех криоглобулинемий ^[6].

Тип III выявляют у 25–30 % пациентов, он представлен поликлональными IgM и всеми типами поликлональных IgG ^[6].

Иногда криоглобулинемия III типа переходит во II тип, причины этого явления неизвестны. Такой промежуточный вариант называют типом II–III (криоглобулин II типа с микрогетерогенностью). В нём одновременно присутствуют олигоклональные IgM и поликлональные IgG. Когда происходит подобный переход и меняется течение болезни, пациентам повторно проводят анализ на тип криоглобулинов. Эта разновидность криоглобулинемии подробно не изучена, её выявили значительно позже, когда появился метод иммуноблоттинга, позволяющий определять антитела к антигенам в сыворотке крови ^[4].

Стадии течения криоглобулинемии не выделяют.

Классификация криоглобулинемического васкулита

В основе клинических проявлений криоглобулинемий лежит криоглобулинемический васкулит. Согласно классификации, принятой на Международной согласительной конференции Чапел-Хилл в 2012 году, он относится к группе иммунокомплексных васкулитов с поражением мелких сосудов.

По течению криоглобулинемический васкулит может быть трёх степеней тяжести:

• лёгкой — проявляется кожной пурпурой, артралгией, полинейропатией и неактивным гломерулонефритом;
• средней — сопровождается язвенно-некротическими кожными поражениями, множественной мононейропатией, гломерулонефритом с нефритическим или нефротическим синдромом без нарушения работы почек;
• тяжёлой — характеризуется гломерулонефритом с нарушением функции почек, поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лёгких, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем ^[9].

У пациентов с криоглобулинемией наблюдается широкий спектр симптомов, так как в основе патологического процесса лежит системный васкулит. Из-за него осложнения могут развиться в любом из поражённых органов (систем).

Осложнения со стороны почек могут возникнуть и при моноклональной, и при смешанной криоглобулинемии. При I типе тромбоз средних и крупных сосудов может привести к острой почечной недостаточности с тяжёлой неконтролируемой артериальной гипертензией. У половины пациентов острое поражение почек требует гемодиализа ^[2]. Если тромбы образовались в более мелких сосудах, то снижение функции почек происходит значительно медленнее.

Гломерулонефрит как проявление смешанной криоглобулинемии также приводит к снижению функции почек и артериальной гипертензии. Он протекает волнообразно с периодами ремиссии. В таком случае почечная недостаточность чаще прогрессирует у людей с нарастающей или сохраняющейся высокой криоглобулинемией.

При поражении лёгких альвеолы и бронхи наполняются кровью, что влечёт за собой лёгочное кровотечение и дыхательную недостаточность. Это происходит из-за того, что кислород не может проникнуть через альвеолярно-капиллярную мембрану и попасть в кровь пациента, в результате чего развивается гипоксия.

Пищеварительная система, как правило, не рассматривается в качестве органа-мишени при системных васкулитах. Однако при криоглобулинемическом васкулите поражение ЖКТ является вторым по распространённости жизнеугрожающим осложнением. Оно может проявляться:

• желудочно-кишечным кровотечением;
• тромбозами сосудов брыжейки, воротной и нижней полой вены;
• кишечной ишемией и некрозом;
• кишечной непроходимостью;
• острым панкреатитом;
• острым деструктивным холециститом ^[2][15].

Панкреатит

При вовлечении в патологический процесс нервной системы могут развиваться ишемические или геморрагические инсульты, а также очаговые изменения головного мозга, которые связаны с васкулитом, парезами рук и ног (снижением мышечной силы), нарушением речи и другими когнитивными нарушениями. Однако чаще поражаются периферические нервы: при выраженной двигательной полинейропатии из-за слабости и атрофии мышц пациент не может двигаться. Больше всего на тяжесть нейропатии влияет активность криоглобулинемии ^[7].

Геморрагический инсульт

Поражения сердца встречается редко — у 4–6 % пациентов. Из-за дилятационной или гипертрофической кардиомиопатии, а также из-за некротического васкулита коронарных артерий они могут привести к инфаркту миокарда и/или тяжёлой сердечной недостаточности ^[2][14].

Наиболее частым неопластическим (злокачественным) осложнением смешанной криоглобулинемии являются В-клеточные лимфомы. Они, вероятно, возникают из-за длительной антигенной стимуляции В-лимфоцитов. Антигенами могут быть вирусы гепатита С и В ^[10].

При подозрении на криоглобулинемию необходимо обратиться к ревматологу.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Основным диагностическим критерием этой болезни является наличие криоглобулинов в сыворотке крови. Из-за их температурной нестабильности результаты могут быть ложноотрицательными, так как иммуноглобулины оседают даже при комнатной температуре. По этой причине забор крови (в том числе образование сгустка и центрифугирование) проводят при температуре 37 °С, а определение криокрита и состава иммуноглобулинов — при 4 °С. Методика имеет ряд других условий и ограничений ^[6].

При пурпуре на фоне криоглобулинемического васкулита пациентам проводят поверхностную биопсию кожи, например пункционную биопсию — прокол, через который берут столбик клеток кожи для исследования. Это обследование проводит дерматовенеролог при появлении нового кожного элемента (в пределах 24–48 часов).

Биопсия кожи

В месте свежих высыпаний выявляют типичный лекоцитокластический васкулит, который поражает мелкие и средние сосуды (реже). Для такого васкулита характерно скопление нейтрофилов в инфильтратах вокруг сосудов в верхней части дермы, реже инфильтраты затрагивают сосуды нижних слоёв кожи, подкожные и мышечные сосуды. Часто наблюдаются эритроциты, вышедшие за пределы сосудистого русла, тромбы обнаруживают редко ^[4].

Оценка общего состояния и других болезней

Для оценки клинического состояния и наличия перекрёстных и/или сопутствующих болезней в крови анализируют:

• ревматоидный фактор;
• антинуклеарный фактор;
• наличие цитоплазматических, антинуклеарных и других антител;
• уровень С3- и С4-компонента комплемента (для криоглобулинемического васкулита характерно их снижение);
• вирусологические маркеры (гепатит В, С и др.).

Если у пациента в крови обнаруживают много моноклональных криоглобулинов, ему проводят диагностику лимфопролиферативных и иммунопролиферативных заболеваний. В основе их патогенеза лежит неконтролируемое разрастание (экспансия) лимфоидных и плазматических клеток в лимфоидных (лимфоузлах и селезёнке) и нелимфоидных органах (в ЖКТ, коже, головном мозге и др.). При осмотре врач обращает внимание на все группы поверхностных лимфоузлов (шейные, паховые, подмышечные и т. д.). Увеличение лимфоузлов, особенно в средостении, могут обнаружить случайно при выполнении флюорографии органов грудной клетки. При выявлении такой патологии, похожей на лимфому, проводят биопсию увеличенных лимфоузлов.

Если в костный мозг проникают патологические клетки, это приводит к нарушению кроветворения. При этом в ОАК наблюдается цитопения — снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов. Однако некоторые опухолевые клетки вырабатывают большое количество факторов роста, из-за чего в периферической крови повышается концентрация нейтрофилов и тромбоцитов. Поражение костного мозга определяется на миелограмме (цитологическом анализе костного мозга), материал для которой получают с помощью аспирации (забора тонкой иглой) жидкой части костного мозга из грудины или тазовой кости, либо или трепанобиопсии — забора участка кости с костным мозгом (обычно тазовой).

Также пациентам обязательно проводят диагностику возможных проявлений и осложнений криоглобулинемического васкулита. Например, для выявления поражения почек выполняют:

• общий анализ мочи (ОАМ);
• биохимические анализы крови (БАК): определяют уровень креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в сыворотке крови;
• биохимические анализы мочи (БАМ): определяют уровень альбумина (белка) в моче, а также креатинина с расчётом альбумин-креатининового соотношения;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) почек;
• биопсию почки (при необходимости);
• электронейромиографию (при подозрении на нейропатию) и др.

При криоглобулинемическом васкулите могут обнаружить следующие поражения почек:

• Изолированный мочевой синдром. В общем анализе мочи определяется белок и эритроциты.
• Нефротический синдром. Уровень белка в моче выше 3,0–3,5 г/л (протеинурия), в ней могут определяться цилиндры (слепки с почечных канальцев), а в крови — снижаться уровень белка, особенно альбумина.
• Остронефритический синдром. Макрогематурия (видимая кровь в моче), протеинурия более 1 г/л, олигурия или анурия (снижение количества мочи вплоть до её полного отсутствия), повышение артериального давления. В крови повышается уровень креатинина и, соответственно, снижается скорость клубочковой фильтрации.

По уровню креатинина в крови и рассчитанной по нему СКФ определяют степень снижения фильтрационной функции почки, наличие острой почечной недостаточности и стадию хронической болезни почек (ХБП).

УЗИ почек проводят при изменениях в анализах мочи и крови, при подозрении на криоглобулинемический нефрит, а также для дифференциальной диагностики с опухолями, мочекаменной болезнью и др.

Биопсию почки рекомендуют проводить всем пациентам при подозрении на гломерулонефрит в сочетании с инфицированием вирусом гепатита С или В ^[2][19]. Её выполняет нефролог в условиях стационара. Под контролем УЗИ пациенту специальной иглой делают 2–3 прокола и забирают столбики почечной ткани для исследования.

Биопсия почки

Дифференциальная диагностика

Чтобы подобрать верную тактику лечения, важно понять причину криоглобулинемии и отличить её от других заболеваний с похожими симптомами. К таким болезням относятся:

• Ревматоидный артрит. При нём также есть суставной синдром, однако для криоглобулинемии характерны артралгии, редко бывает синовит, также может развиться лёгкий неэрозивный олигоартрит, хорошо поддающийся лечению. При смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с гепатитом С, может возникать симметричный эрозивный полиартрит, что требует определения антител к антициклическому цитрулиннированному пептиду, чтобы исключить ревматоидный артрит, сочетающийся с криоглобулинемией.
• Синдром Шёгрена. Почти у 50 % пациентов со смешанной криоглобулинемией есть сухой синдром, что наблюдается и при этой болезни ^[4]. Однако для синдрома Шёгрена характерно наличие RoSSА/LaSSВ антител, которые редко находят при криоглобулинемии. Также при нём не выявляют HCV-инфекцию (гепатит С), патологии печени, почек и кожный лекоцитокластический васкулит.
• Сочетание аутоиммунного и HCV-инфекционного гепатита. При аутоиммунном гепатите могут наблюдаться внепечёночные симптомы, в том числе сывороточные криоглобулины. В этом случае для правильной постановки диагноза важно учитывать наличие лекоцитокластического васкулита, уровень С4-компонента комплемента, поражения почек, а также наличие или отсутствие характерных для аутоиммунного гепатита антител.

Особенно дифференциальную диагностику может затруднить наличие системных заболеваний соединительной ткани с положительным ревматоидным фактором (ревматоидного артрита, синдрома Шёгрена и др.), так как при их наличии можно пропустить присоединившуюся криоглобулинемию.

Так как причины, симптомы и патогенез криоглобулинемии различны, её лечением могут заниматься врачи разных специальностей: ревматологи, инфекционисты, нефрологи, неврологи и др. Терапевтическую тактику выбирают с учётом трёх важных факторов: наличия гепатита С и/или аутоиммунного заболевания, а также возможных неопластических осложнений.

При развитии криоглобулинемии на фоне НСV-инфекции обязательно проводят противовирусную терапию ^[4]. Её назначают только при низкой активности патологического процесса и снижении агрессивности патогенетической терапии. Современные противовирусные препараты прямого действия позволяют достичь авиремии (отсутствия вируса в крови) у 95–100 % пациентов, при этом результат не зависит от наличия или отсутствия криоглобулинов ^[9].

К патогенетическим препаратам относят глюкокортикостероиды и цитостатики. Они блокируют воспаление и аутоиммунный ответ, но из-за их приёма может развиться множество побочных эффектов, например токсический гепатит и повышение уровня виремии (увеличение концентрации вируса в крови). Риски зависят от конкретного препарата и фонового состояния печени, в том числе вирусной нагрузки при гепатите С ^[9].

Глюкокортикостероиды применяют в малых и средних дозах при лёгкой или среднетяжёлой смешанной криоглобулинемии. В случае тяжёлого или быстро прогрессирующего течения болезни к терапии добавляют Циклофосфан или Ритуксимаб. Чтобы снизить уровень циркулирующих иммунных комплексов, пациента могут направлять на плазмаферез (процедуру очищения крови) ^[4].

Плазмаферез

Ритуксимаб является общепринятым препаратом, влияющим на патогенез криоглобулинемического васкулита. Он представляет собой моноклональные антитела, которые связываются со специфическим антигеном на мембране В-лимфоцитов и провоцируют их разрушение. В результате уменьшается выработка IgM с активностью ревматоидного фактора, а также образование криоглобулинов, иммунных комплексов и их отложение на стенках сосудов. Чаще всего пациенты хорошо переносят терапию этим препаратом, но иногда, особенно при исходном высоком уровне криоглобулинов, процесс криопреципитации (оседания) может ускориться. В этом случае могут развиться тяжёлые побочные реакции: обострение васкулита, респираторный дистресс-синдром и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Течение криоглобулинемического васкулита нельзя спрогнозировать. Его исход зависит от сопутствующих заболеваний, развившихся осложнений, наличия лечения и реакции организма на терапию. В большинстве случаев наблюдается относительно благоприятное течение с хорошим прогнозом и выживаемостью. На 2010 год средняя 10-летняя выживаемость составила 50–60 % ^[4].

У некоторых пациентов на фоне криоглобулинемии развивается тяжёлое жизнеугрожающее поражение внутренних органов ^[16]. При появлении патологии почек, почечной и/или печёночной недостаточности, а также неврологических осложнений, онкологических или лимфопролиферативных болезней общий прогноз ухудшается. Эти патологии являются основными причинами летального исхода при криоглобулинемическом васкулите ^[1].

К факторам риска неблагоприятного прогноза при криоглобулинемическом гломерулонефрите относятся:

• возраст старше 50 лет;
• рецидивирующая кожная пурпура;
• высокий уровень креатинина в крови в начале заболевания (более 1,5 мг/дл);
• снижение С3 в крови (менее 54 мг/дл);
• высокий уровень криокрита (более 10 %) ^[3].

Профилактика криоглобулинемии

Специфических мер предупреждения криоглобулинемии не существует.

Необходимо учитывать, что гепатит С является самой распространённой причиной развития этой болезни, поэтому его профилактика способствует и предупреждению криоглобулинемии.

К методам вторичной профилактики можно отнести тщательный мониторинг жизнеугрожающих осложнений: нефропатии, распространённого васкулита, лимфопролифератических заболеваний и др. Его должны проводить всем пациентам с криоглобулинемией ^[4].