Синдром Швахмана — Даймонда - симптомы и лечение

Синдром Швахмана — Даймонда (СШД; Shwachman — Diamond syndrome) — это генетическое заболевание, при котором наблюдаются нейтропения (снижение количества нейтрофилов в крови), дисфункция поджелудочной железы, аномалии развития костей и нарушение роста ^[1][5][10].

Распространённость синдрома Швахмана — Даймонда

Согласно литературным данным, эта болезнь встречается у одного из 50–76 тыс. человек ^[9]. Распространённость СШД в России неизвестна. В регистре первичных иммунодефицитных состояний, в который на данный момент включено 2728 пациентов, только у 38 человек подтверждён диагноз «синдром Швахмана — Даймонда» ^[14]. В одном из исследований 2019 года изучали 28 пациентов с СШД (12 девочек и 16 мальчиков) в возрасте 1–15 лет. Отмечалось, что заболевание в среднем дебютировало в первые 4 месяца жизни, при этом задержка в постановке диагноза составляла от 3 месяцев до 15 лет, это было связано с малой осведомлённостью врачей первичного звена (педиатров) и неспецифической симптоматикой. У всех детей выявили мутацию в гене SBDS ^[9][12].

Причины развития синдрома Швахмана — Даймонда

Основной причиной возникновения этой болезни являются мутации гена, кодирующего белок SBDS, который находится в ядрах клеток поджелудочной железы, костей и костного мозга, а также способствует созреванию 60S-субъединицы (большой части рибосомы, отвечающей за соединение аминокислот в цепочку) ^[1][7].

Ген SBDS обнаружили в 2001 году на длинном плече хромосомы (участке 7q11). У подавляющего большинства пациентов с СШД (примерно у 76 %) наблюдаются две конкретные поломки. Первая находится в начале рабочей части гена: два фрагмента ДНК заменяются на комбинацию C и T (c.183_184delinsCT). Из-за этой замены инструкция для синтеза белка обрывается преждевременно, поэтому клетка не может создать полноценный белок SBDS. Вторая мутация располагается на границе между кодирующим и некодирующим участком гена: один участок (T) меняется на другой (C) (c.258+2T>C). Это нарушает процесс правильного «считывания» гена, в результате чего клетка собирает белок по ошибочной схеме. Обычно эти мутации сочетанные (встречаются вместе) — одна наследуется от матери, другая — от отца, т. е. аутосомно-рецессивно ^[5][9].

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Чаще всего СШД проявляется недостаточностью поджелудочной железы, которая может наблюдаться с рождения в виде частого кашицеобразного стула с жирным блеском и зловонным запахом (стеатореи), а в дальнейшем приводить к недостаточному набору веса и замедлению роста ^[3][10].

У трети пациентов отмечается пищевая аллергия в виде высыпаний на коже, крапивницы, частого жидкого стула или запоров, в том числе с содержанием прожилок крови. Это состояние значительно затрудняет коррекцию нутритивного статуса ^[10].

Также у людей с СШД могут наблюдаться скелетные аномалии: низкорослость, деформация грудной клетки, клинодактилия (искривление пальцев рук), вальгусная или варусная деформация стоп, сколиоз ^[10].

Вальгусная деформация

На фоне нейтропении у пациентов могут быть рецидивирующие бактериальные инфекции: гнойный отит, пневмония, синусит, менингит и др. ^[1][4]

У некоторых отмечаются нейрокогнитивные расстройства, например задержка развития двигательных и речевых навыков, а также проблемы с концентрацией внимания ^[4].

Одними из симптомов СШД являются заболевания полости рта и зубов (стоматит, периодонтит, кариес), которые могут быть вызваны как нейтропенией, так и нарушением минерализации эмали зубов ^[3][10].

Центральным механизмом развития СШД является нарушение созревания рибосом — молекулярных машин клетки, которые отвечают за синтез белка. Рибосома состоит из двух субъединиц: малой (40S) и большой (60S).

Белок SBDS функционирует в ядре клетки, где происходит сборка рибосом. Он участвует в финальных этапах созревания большой субъединицы.

В норме белок SBDS взаимодействует с фактором EFL1, и они вместе способствуют удалению белка eIF6 до того, как субъединица 60S сможет присоединиться к субъединице 40S ^[6][13]. При мутациях в гене SBDS этот процесс нарушается: eIF6 не удаляется вовремя, поэтому субъединицы вообще не могут объединиться в функциональную рибосому 80S. В результате развивается дефицит активных рибосом и снижается трансляция белка (его сборка в клетке) ^[4].

При СШД поражаются разные органы:

• Костный мозг. Гемопоэтические стволовые клетки обладают высокой пролиферативной активностью (способностью делиться), поэтому для поддержания их деления и дифференцировки (специализации) нужен интенсивный синтез белка. Дефицит рибосом делает эти клетки особенно уязвимыми к стрессу белка p53, который останавливает клеточный цикл, чтобы клетка могла восстановиться, или запускает апоптоз (запрограммированную гибель клетки), если повреждения неустранимы. Всё это приводит к уничтожению предшественников нейтрофилов и развитию нейтропении. Со временем накопление генетических ошибок может повлечь за собой злокачественную трансформацию (миелодипластический синдром или острый миелобластный лейкоз)^[10].
• Поджелудочная железа. Происходит жировое замещение ацинарной ткани (липоматоз). Считается, что ацинарные клетки, вырабатывающие пищеварительные ферменты, также требуют высокого уровня белкового синтеза. Его нарушение приводит к атрофии (снижению функциональности) и апоптозу этих клеток, а освободившееся пространство заполняется адипоцитами (жировыми клетками).
• Костная система. Нарушение синтеза белков хрящевого матрикса и коллагена в зонах роста костей объясняет метафизарную хондродисплазию (нарушение роста костей), характерную для пациентов с СШД ^[2].

Костный мозг производит клетки крови

В России используют Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), согласно которой у синдрома Швахмана — Даймонда нет отдельного кода. Педиатры, гастроэнтерологи, иммунологи и гематологи могут кодировать эту болезнь как:

• K86.8 Другие уточнённые болезни поджелудочной железы;
• Q45.3 Другие врождённые аномалии поджелудочной железы и/или протока поджелудочной железы;
• К90.3 Панкреатическую стеаторею;
• D84.8 Другие уточнённые иммунодефицитные нарушения;
• D70 Врождённую нейтропению (агранулоцитоз) ^[5].

В редакции МКБ-11 этот синдром входит в кодировку диагноза 3A70.0 Врождённая апластическая анемия.

Дефицит клеток крови при апластической анемии

Эту болезнь не классифицируют по тяжести, течению или поражению конкретного органа. Стадии не выделяют.

У пациентов с СШД отмечается высокий риск развития цитогенетических аномалий (нарушения числа хромосом в клетке), миелодиспластического синдрома и острого миелобластного лейкоза ^[12]. Механизмы развития этих состояний до сих пор не до конца изучены. Предполагается, что в основе их патогенеза лежит хромосомная нестабильность на фоне ускорения апоптоза, которая в дальнейшем сопровождается репликативным стрессом — состоянием, когда при делении клетки процесс копирования ДНК «застревает» или происходит с ошибками, — и повышением риска развития злокачественных клонов.

В норме SBDS стабилизирует митотическое веретено и регулирует сегрегацию хромосом — их разделение и отдаление друг от друга к противоположным полюсам ядра. При патологии нарушение этих процессов может стать причиной дальнейших хромосомных аномалий: делеции — потери участка хромосомы, моносомии — наличия одной хромосомы вместо двух и т. д. ^[13]

При несвоевременной диагностике из-за экзокринной недостаточности поджелудочной железы могут развиться синдром мальабсорбции (нарушение процессов переваривания, транспорта и всасывания питательных веществ) и дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К), что может проявляться:

• сухостью кожи;
• повышенной потливостью;
• возбудимостью;
• гипотонией (слабостью) мышц;
• остеомаляцией (размягчением костной ткани);
• нарушением минерализации костной ткани;
• геморрагическим синдромом;
• белково-энергетической недостаточностью ^[7][10][12].

Целиакия — один из видов мальабсорбции

Чаще всего СШД осложняется бактериальными инфекциями из-за нейтропении и дефектного хемотаксиса нейтрофилов, при котором они способны перемещаться в область инфицирования, но не могут эффективно следовать локальным сигналам и отслеживать микроорганизмы ^[2]. В тяжёлых случаях у пациентов может развиться обширный сепсис, особенно в раннем возрасте ^[11].

В некоторых случаях СШД может привести к тяжёлым кардиологическим нарушениям, которые проявляются гипотонией, поражением миокарда и развитием сердечной недостаточности. В младенчестве они могут привести к летальному исходу, при этом в ходе гистопатологического исследования в основном обнаруживался фиброз или некроз (отмирание тканей) миокарда ^[11][13].

Синдром Швахмана — Даймонда может заподозрить педиатр, так как дебют заболевания обычно происходит в первые 4 месяца жизни ^[12]. Однако ведение пациента предусматривает мультидисциплинарный подход, поэтому к диагностике и лечению подключают гастроэнтеролога, гематолога, генетика и травматолога-ортопеда.

Сбор анамнеза и осмотр

Врач может задать следующие вопросы:

• Имеется ли зловонный, жирный, мажущий и плохо смываемый стул?
• Наблюдается ли отставание в росте и наборе массы тела?
• Как часто ребёнок болеет ОРЗ? Больше 6 раз в год?
• Как часто возникают отит, пневмония, синусит и кожные инфекции?
• Есть ли в семье подобные заболевания?
• Были ли у родителей похожие симптомы?
• Были ли в семье детские смерти до 1 года из-за инфекционных болезней или неустановленных причин?

При физикальном обследовании врач может выявить следующие признаки:

• гипотрофию: низкий рост и маленький вес, часто ниже 3-го перцентиля (ребёнок входит в 3 % самых маленьких и худых детей своего возраста) ^[16];
• скелетные аномалии: укорочение рук и ног, деформацию грудной клетки (рёберный хондродиспластический синдром), клино- и синдактилию (сращение пальцев);
• признаки мальабсорбции: сухость кожи, признаки дефицита жирорастворимых витаминов, вздутие живота из-за газов;
• признаки анемии: бледность кожи, ломкость ногтей и волос, выпадение волос;
• увеличение печени (гепатомегалию) ^[10][11].

Лабораторная диагностика

В 2011 году установили первые международные критерии диагностики синдрома Швахмана — Даймонда. Согласно экспертному консенсусу, основой для постановки диагноза является сочетание цитопении любого генеза (чаще всего нейтропении) с экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и наличием патогенных вариантов в гене SBDS, которые обнаруживают при молекулярно-генетическом исследовании.

Клинико-лабораторные критерии делятся на следующие основные блоки:

Гематологические критерии (двукратно отмечаются при анализах за период не менее 3 месяцев):

• Основные маркеры:
• стойкая нейтропения (уровень нейтрофилов меньше 1,5 × 10⁹/л);
• гипопродуктивная цитопения.
• Вспомогательные маркеры:
• стойкое повышение уровня гемоглобина F;
• стойкий макроцитоз эритроцитов (увеличение их среднего объёма) не вызванный другими причинами, например гемолизом или дефицитом питательных веществ.

Критерии дисфункции поджелудочной железы:

• Основные маркеры:
• снижение уровней ферментов поджелудочной железы: фекальной эластазы, сывороточного трипсиногена, изоамилазы и липазы.
• Вспомогательные маркеры:
• повышенное содержание липидов (жиров) в кале, собранном в течение 72 часов;
• снижение уровня жирорастворимых витаминов в сыворотке крови в 2 и более раза;
• признаки липоматоза поджелудочной железы (по данным методов визуализации или патологоанатомического исследования).

Дополнительные и генетические критерии. Окончательная верификация диагноза основывается на молекулярной диагностике, которая обнаруживает биаллельные мутации в гене SBDS (затрагивающие обе копии гена). В качестве дополнительных клинических ориентиров рассматриваются системные проявления: врождённые аномалии костной системы, когнитивные и поведенческие нарушения, а также отягощённый семейный анамнез (наличие СШД у родственников первой степени родства) ^[14][15].

Дифференциальная диагностика

К болезням, которые нужно исключить при диагностике синдрома Швахмана — Даймонда, относятся:

• Муковисцидоз. При нём потовый тест положительный (высокий уровень хлоридов), а при СШД — отрицательный. Выявляются мутации в гене CFTR.
• Целиакия. Схожа с СШД, так как при ней тоже наблюдаются мальабсорбция, задержка роста, дефицит витаминов и белково-энергетическая недостаточность. Ключевые отличия: отсутствие цитопении, наличие антител к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG) и эндомизию (к тонкой оболочке мышечных клеток) ^[8].
• Синдром Пирсона. Отличается сидеробластной анемией: при исследовании костного мозга выявляются кольцевые сидеробласты — эритроидные предшественники с аномальным отложением железа в митохондриях вокруг ядра. Также для этой болезни типична выраженная цитоплазматическая вакуолизация клеток-предшественников миелоидного и эритроидного рядов, т. е. состояние, когда в цитоплазме незрелых кроветворных клеток появляются крупные оптически пустые полости (вакуоли), что отражает нарушение внутриклеточного метаболизма и функции митохондрий.
• Врождённая тяжёлая нейтропения (синдром Костмана). При ней нет выраженной панкреатической недостаточности и скелетных аномалий.
• Синдром Йохансона — Близзарда. В этом случае помимо недостаточности поджелудочной железы также наблюдаются множественные аномалии развития, например аплазия крыльев носа и скальп-дефекты. Обнаруживают мутации в гене UBR1 ^[3].

Терапия СШД носит симптоматический и профилактический характер, она заключается в мультидисциплинарном подходе.

В первую очередь корректируют экзокринную недостаточность поджелудочной железы с помощью заместительной терапии ферментными препаратами (Панкреатином), которые подбирают в зависимости от степени тяжести заболевания.

При мальабсорбции и белково-энергетической недостаточности назначают высокобелковую и/или высококалорийную диету с пониженным содержанием жиров. Если наблюдается дефицит витаминов и микроэлементов, также назначают соответствующие препараты ^[2][10].

При наличии тяжёлой нейтропении (менее 500 кл/мкл) или частых рецидивирующих бактериальных и/или грибковых инфекций со снижением нейтрофилов меньше 1000 кл/мкл назначают препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для подкожных инъекций под контролем гемограммы. Обычно наблюдается хороший ответ на терапию, что способствует улучшению качества жизни и прогноза заболевания. Также всем пациентам на терапии Г-КСФ ежегодно проводят костномозговую пункцию с цитологическим и морфогенетическим исследованием ^[8][10][11].

Пункция костного мозга

В случае резистентности к терапии Г-КСФ, тяжёлых форм трёхсторонней цитопении (поражения всех трёх ростков кроветворения) или злокачественной трансформации пациентам проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) ^[1][10][13]. По данным исследования 2020 года выявлено, что 5-летняя выживаемость после ТГСК составляет 72 % при тяжёлых цитопениях и 15 % при злокачественных трансформациях, это указывает на необходимость поиска более совершенных методов лечения ^[10].

Трансплантация костного мозга

Пациентам с тяжёлой анемией назначают гемотрансфузии (переливания крови). В редких случаях в качестве альтернативы могут стимулировать работу костного мозга с помощью Эритропоэтина ^[2].

При развитии бактериальной инфекции или лихорадки неясного происхождения на фоне фебрильной нейтропении менее 1,0 × 10⁹/л проводят антибиотикотерапию, так как существует риск развития тяжёлого инфекционного процесса. В основном используют антибиотики широкого спектра и обязательно ищут очаг инфекции, чтобы скорректировать лечение, точно определить возбудитель и его чувствительность к препаратам.

Если у пациента наблюдаются выраженные скелетные деформации из-за метафизарной дисплазии, ему могут проводить хирургическую ортопедическую коррекцию. Также могут назначать комплекс ортопедических мероприятий, благодаря которым можно корректировать уже существующие отклонения и профилактировать новые ^[10].

Прогноз при синдроме Швахмана — Даймонда зависит от тяжести поражения костного мозга, ответа на терапию и наличия осложнений.

Отсутствие способности усваивать жиры и жирорастворимые витамины приводит к задержке роста, рахиту и истощению. При таких состояниях дети могут не доживать до подросткового возраста.

При регулярном наблюдении и терапии отмечается увеличение выживаемости и улучшение качества жизни пациентов.

Наиболее благоприятный прогноз наблюдается:

• при стабильной нейтропении, благодаря которой риск развития инфекций минимален;
• отсутствии признаков клональной эволюции (предвестников лейкемии) в костном мозге;
• сохранении нормального дыхания и способности к передвижению (в случае наличия скелетных аномалий).

Неблагоприятный прогноз отмечается при развитии жизнеугрожающих осложнений:

• трансформации в онкогематологические заболевания;
• формировании рефрактерной цитопении, когда медикаментозная стимуляция кроветворения становится неэффективной, из-за чего требуется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Хотя такие осложнения встречаются нечасто, они существенно ухудшают прогноз и требуют комплексного мультидисциплинарного ведения пациента.

Для поддержания стабильного состояния пациентам с СШД следует регулярно сдавать анализы крови и кала, а также проходить ежегодный осмотр у гематолога с обязательной миелограммой (при наличии показаний). Им важно избегать скопления людей во время эпидемий и тщательно мыть руки, так как при этом синдроме отмечается снижение иммунитета.

Вакцинация носит индивидуальный характер, так как живые вакцины могут быть опасны при тяжёлой нейтропении, но иммунизация критически важна для защиты от инфекций.

Пациентам с СШД важно соблюдать режим питания, потреблять достаточное количество калорий и регулярно принимать ферменты. Срыв диеты или «очистка организма» недопустимы ^[3][9].

Профилактика синдрома Швахмана — Даймонда

Так как эта болезнь генетическая, предотвратить её развитие у уже зачатого ребёнка невозможно.

Планирование семьи — ключевой этап профилактики. Если в семье уже был случай СШД, родителям и ближайшим родственникам следует пройти тест на носительство мутации. При ЭКО могут проводить предимплантационное генетическое тестирование, что позволяет отобрать только здоровые эмбрионы и избежать передачи патологии.

На 10–12-й неделе беременности можно провести биопсию ворсин хориона, а позднее — амниоцентез (забор и исследование околоплодных вод). Эти процедуры позволяют определить наличие патологии у плода, если она уже диагностирована у кого-то из родственников (известно, какую мутацию искать).

Амниоцентез