Множественная нейроэндокринная неоплазия (МЭН 1 и 2) - симптомы и лечение

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН; MEN) — это наследственное состояние, при котором у человека формируются доброкачественные или злокачественные опухоли сразу в нескольких гормональных железах. Иногда они бесконтрольно вырабатывают гормоны, из-за чего симптомы появляются раньше, чем образования становятся заметными при инструментальной диагностике.

Ранее МЭН называли множественным эндокринным аденоматозом.

В зависимости от поражённых органов пациента могут беспокоить разные симптомы, например жажда, приступы резкого подъёма давления с учащением сердцебиения, дрожь, сильное потоотделение, чувство паники, изжога, боль в животе, длительная диарея и т. д.

Причины развития МЭН

Множественная эндокринная неоплазия — это генетическое заболевание, т. е. оно вызвано мутацией в одном из генов, которые контролируют рост клеток. При этом заболевание делится на 2 вида в зависимости от типа мутации и поражаемых органов. Выделяют:

• МЭН-1 (Синдром Вермера) — наблюдается повреждение гена MEN1, что вызывает изменения в околощитовидных железах, поджелудочной железе/двенадцатиперстной кишке и гипофизе;
• МЭН-2 — вызвана мутацией в гене RET и обычно связана с повышенным риском медуллярного рака щитовидной железы и нередко — с опухолью надпочечника (феохромоцитомой) ^[1].

Виды МЭН [14]

Таким образом, эти заболевания, а также ранний или рецидивирующий гиперпаратиреоз могут указывать на наличие МЭН ^[8].

Обычно мутация передаётся в семье по аутосомно-доминантному типу: если один из родителей болен, вероятность передачи мутации ребёнку составляет около 50 %. Однако иногда болезнь появляется в семье впервые, такую мутацию называют «de novo».

Аутосомно-доминантный тип наследования

Распространённость МЭН

В России этот синдром встречается редко, при этом точных цифр в открытом доступе нет. По международным данным:

• МЭН-1 диагностируют у одного человека на 10–30 тыс. населения, мужчины и женщины болеют с примерно одинаковой частотой ^[2];
• МЭН-2 (все виды) — у одного человека на 35 тыс. населения ^[3].

Возраст проявлений зависит от типа заболевания. При МЭН-1 первые признаки часто появляются во взрослом возрасте, при МЭН-2 риск и возраст начала зависят от конкретной мутации в гене RET.

Для МЭН-2 существуют следующие ориентиры по возрасту:

• медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ): к 30 годам развивается у 52 % пациентов, к 50 годам — у 83 %, к 70 годам — у 98 %, медианный возраст (когда заболевает 50 % носителей) — 36 лет;
• феохромоцитома (ФХЦ): к 30 годам — 20 %, к 50 — 67 %, к 70 — 92 %, медианный возраст — 68 лет;
• первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ): медианный возраст — 82 года ^[13].

Феохромоцитома

Проявления МЭН-1 обусловлены поражением трёх основных областей: околощитовидных желёз, гипофиза и поджелудочной железы вместе с двенадцатиперстной кишкой. Всё это приводит к развитию:

• гиперкальциемии (повышению уровня кальция в крови) — проявляется сильной жаждой и частым мочеиспусканием, запорами, мышечной слабостью, быстрой утомляемостью, ухудшением концентрации внимания и болью в костях;
• мочекаменной болезни (камнях в почках) — сопровождается приступами сильной боли в пояснице или боку, в моче может появиться примесь крови;
• повышению кислотности в желудке и нарушению работы кишечника — пациента беспокоит упорная изжога, повторяющиеся язвы желудка, боль «под ложечкой», чувство жжения или дискомфорт в верхней части живота после еды или натощак, возможен частый жидкий стул и необъяснимая потеря веса;
• инсулиномы — если опухоль поджелудочной железы начинает бесконтрольно вырабатывать инсулин, у человека резко падает уровень сахара в крови, из-за чего он внезапно ощущает сильный голод, дрожь, потливость, учащение сердцебиения, слабость, раздражительность, сонливость или спутанность мыслей, при этом его состояние быстро улучшается после еды, особенно после приёма сладкого;
• аденоме гипофиза — может вызвать головную боль и ухудшение зрения, включая выпадение бокового зрения (человек как будто смотрит через «туннель»), у женщин нарушается менструальный цикл, появляются выделения из молочных желёз вне беременности и лактации, у мужчин снижается либидо и возникают проблемы с эрекцией, иногда наблюдается увеличение размера кистей и стоп ^[4][8].

Инсулинома

При МЭН-2 главную опасность представляет:

• медуллярный рак щитовидной железы — человек может самостоятельно нащупать уплотнение или увидеть «шишку» на передней поверхности шеи, также появляется осиплость голоса, чувство кома в горле и трудности при глотании;
• опухоль надпочечников (феохромоцитома) — приводит к выбросу адреналина, что сопровождается резким повышением давления, сильным сердцебиением, обильной потливостью, дрожью, бледностью кожи, беспричинной тревогой и интенсивными головными болями, такие приступы обычно длятся от нескольких минут до нескольких часов;
• повышение уровня кальция в крови — симптомы похожи на проявления МЭН-1, но возникают реже ^[5].

Рак щитовидной железы

При МЭН-2 также можно заметить особые внешние признаки: утолщённые губы, мелкие узелки на губах, языке и слизистой оболочке рта. Иногда появляется сухость глаз. С детства пациентов могут беспокоить проблемы с кишечником: постоянные запоры, боли в животе и вздутие ^[5].

Как уже было сказано выше, МЭН возникает из-за поломки в одном из генов. В результате мутации клетки отдельных эндокринных желёз начинают делиться слишком активно, что приводит к формированию опухоли.

Эндокринные железы — это органы, которые вырабатывают гормоны. Они поступают в кровь и помогают организму поддерживать нормальный уровень важных показателей: кальция, сахара, артериального давления, частоту сердцебиения, рост и обмен веществ.

В здоровом организме действует принцип обратной связи: когда гормона становится достаточно, железа автоматически снижает его выработку. Это становится возможным в том числе благодаря генам:

• MEN1 — он не позволяет клеткам делиться без необходимости и помогает исправлять ошибки в их ДНК;
• RET — части сигнальной системы роста, которая отвечает за нормальный рост, деление и выживание клеток ^[1].

Если какой-то из этих генов мутирует, в работе системы обратной связи появляются сбои.

При МЭН-1 чаще всего страдают околощитовидные железы. Они начинают вырабатывать слишком много паратиреоидного гормона, из-за чего уровень кальция в крови повышается. При поражении поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки активно выделяются гастрин или инсулин ^[10].

МЭН-2 нередко сопровождается формированием феохромоцитомы, которая выбрасывает в кровь большое количество «стресс-гормонов» (адреналина и норадреналина), что вызывает резкие подъёмы давления.

Формирование феохромоцитомы

Даже если опухоль не вырабатывает гормоны, она увеличивается в размере и сдавливает окружающие ткани. В этом случае появляются местные симптомы, например головные боли и нарушения зрения при опухолях гипофиза или дискомфорт и боль в животе при крупных образованиях в брюшной полости.

Медуллярный рак щитовидной железы развивается из особых С-клеток щитовидной железы. На ранних стадиях опухоль часто не вызывает никаких заметных симптомов, но по мере её роста человек может заметить осиплость голоса, затруднение при глотании, кашель, ощущение давления и наличия узла в области шеи. У некоторых пациентов также появляются водянистый стул и приступы жара с покраснением лица. Эти жалобы связаны с производством кальцитонина и вазоактивных пептидов (простагландинов, вазоактивного интестинального пептида и серотонина), которые расслабляют мышцы и ускоряют сокращения кишечника, усиливают выделение воды и солей в просвет кишки, а также расширяют кровеносные сосуды кожи ^[7].

В современной практике чаще всего говорят о двух типах: МЭН-1 и МЭН-2. При этом МЭН-2 подразделяется ещё на несколько клинических вариантов ^[10][11].

Основные формы МЭН

Стадии развития МЭН:

1. Носительство мутации — человек чувствует себя нормально, никаких проявлений болезни нет, но риск развития опухолей выше, чем у остальных людей.
2. Повышенное производство гормонов — появляются первые жалобы, которые зависят от того, какие железы поражены.
3. Формирование опухоли — её находят с помощью различных исследований случайно или из-за активных жалоб пациента.
4. Осложнения и/или распространение — в случае формирования злокачественных опухолей они могут давать метастазы.

Основные осложнения МЭН-1:

• остеопороз — может вызывать переломы даже при минимальных повреждениях и уменьшение роста из-за снижения плотности костей и микропереломов позвонков;
• язвы и желудочно-кишечные кровотечения — сопровождаются выраженной изжогой, болью в желудке, при кровотечении появляется чёрный стул или рвота «кофейной гущей»;

Кровотечение на фоне язвы желудка

• тяжёлая гипогликемия — снижение уровня глюкозы в крови до опасных значений, особенно натощак или после нагрузки, в этом случае пациента беспокоит дрожь, холодный пот, учащённое сердцебиение, «ватность» в ногах, заторможенность, спутанность сознания, обморок и судороги;
• нарушения зрения — растущая опухоль гипофиза начинает давить на зрительные нервы, что вызывает соответствующие симптомы ^[8][10].

Самые частые осложнения МЭН-2:

• метастазирование опухоли щитовидной железы;

Распространение рака щитовидной железы [15]

• резкое повышение артериального давления;
• остеопороз;
• проблемы с кишечником;
• патологии опорно-двигательного аппарата (искривление позвоночника, воронкообразная деформация грудной клетки, арахнодактилия («паучьи пальцы»), конская стопа и вывих бедра);
• множественные невриномы слизистых оболочек ^[8][11].

Арахнодактилия

При подозрении на МЭН в первую очередь следует обратиться к эндокринологу. Если в семье были случаи медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы или уже подтверждённый диагноз «МЭН-2», рекомендуется дополнительно проконсультироваться с генетиком, даже если нет симптомов.

На приёме врач сначала собирает подробный анамнез, т. е. внимательно расспрашивает о жалобах и истории болезни. Особое внимание он уделяет симптомам, которые появляются приступами или часто повторяются.

Иногда МЭН удаётся заподозрить именно по заболеваниям близких родственников, поэтому специалист уточняет, диагностированы ли у ближайших родственников опухоли щитовидной железы, надпочечников, околощитовидных желёз, гипофиза или нейроэндокринные опухоли желудка и поджелудочной железы. При этом важное значение имеет, в каком возрасте начинались заболевания и проводилось ли генетическое тестирование.

После подробного разговора врач проводит осмотр:

• измеряет артериальное давление и пульс;
• осматривает и прощупывает шею (щитовидную железу и лимфоузлы);
• оценивает кожу, слизистые оболочки, телосложение и признаки обезвоживания, потери веса, дрожи или потливости;
• обращает внимание на узелки и утолщения на губах и языке, на особенности внешности и хронические проблемы с кишечником (при подозрении на МЭН-2B);
• проверяет поля зрения.

Генетическое тестирование

Генетический анализ помогает точно подтвердить диагноз и оценить риски для других членов семьи. При МЭН-1 ищут изменения в гене MEN1, при МЭН-2 — в гене RET.

Такое тестирование обычно рекомендуют:

• людям с характерным сочетанием опухолей и гормональных нарушений;
• пациентам с медуллярным раком щитовидной железы;
• родственникам человека с уже выявленной мутацией.

Генетическое тестирование помогает вовремя выявить болезнь. Кроме того, оно позволяет понять, требуется ли человеку с подозрительными симптомами пожизненное наблюдение ^[8].

Показания для генетического тестирования при МЭН-1:

• наличие как минимум двух классических компонентов (опухоль или нарушение работы околощитовидных желёз, аденома гипофиза, нейроэндокринная опухоль желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы);
• подтверждённая мутация у родственников первой линии (родителей, братьев, сестёр и детей);
• выявление мутации MEN1 в самой опухоли;
• первичный гиперпаратиреоз, который развился до 30 лет;
• рецидивирующий гиперпаратиреоз;
• гастринома;
• опухоли гипофиза (кроме микропролактиномы у женщин) и множественные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

При МЭН-2 генетическое тестирование рекомендуется сразу после выявления медуллярного рака щитовидной железы. Если мутация не найдена, опухоль, скорее всего, спорадическая (случайная). Если мутация обнаружена, проводят дополнительное обследование на другие возможные опухоли.

Критерии постановки диагноза

МЭН-1 диагностируют одним из трёх способов:

• клинический диагноз — у пациента обнаружены от двух основных проявлений;
• семейный диагноз — у человека есть хотя бы одно основное патологическое состояние, при этом у близкого родственника уже диагностирована МЭН;
• молекулярный диагноз — генетическое исследование выявило мутацию в гене MEN1.

При МЭН-2 диагноз также может быть клиническим или молекулярным:

• молекулярный диагноз — обнаружена мутация в гене RET;
• клинический диагноз МЭН-2А — у пациента наблюдается 2 и более из основных состояний (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, аденома или увеличение околощитовидных желёз);
• клинический диагноз FMTC (семейный медуллярный рак щитовидной железы) — в семье есть два и более случаев медуллярного рака щитовидной железы без феохромоцитомы и гиперпаратиреоза;
• клинический диагноз МЭН-2B — ранний медуллярный рак щитовидной железы, мукозные невромы губ и языка, утолщённые корнеальные нервы (нервные волокна роговицы глаза), характерные черты лица с увеличенными губами и астеническое телосложение.

Неврома губ [16]

Дополнительная диагностика

Так как генетический тест может выявить мутацию до обнаружения опухоли, даже при установленном диагнозе врач может назначить дополнительные обследования, чтобы вовремя выявить опухоли, оценить их активность и осложнения, а также составить индивидуальный план наблюдения и лечения.

Основные обследования при МЭН

Дифференциальная диагностика

Чтобы правильно поставить диагноз, врачи опираются на три главных момента: характерное сочетание опухолей, семейную историю и результаты генетического анализа.

МЭН-1 чаще всего приходится отличать от других состояний, при которых встречаются гиперпаратиреоз, гастринома или опухоли гипофиза. К ним относятся:

• семейный изолированный гиперпаратиреоз — может напоминать МЭН-1, если поражены только околощитовидные железы, но при изолированном гиперпаратиреозе нет аденомы гипофиза и нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта;
• синдром Золлингера — Эллисона — проявляется повторяющимися язвами, изжогой, диареей и высоким уровнем гастрина, но в клинической картине нет гиперпаратиреоза, аденомы гипофиза и семейной истории;
• синдром Карни — сопровождается эндокринными опухолями, но для него характерны множественные пигментные пятна (лентигины), миксома сердца, синдром Кушинга и другие проявления, диагноз подтверждают, когда находят мутацию в гене PRKAR1A.

МЭН-2 в первую очередь отличают от заболеваний, при которых развивается медуллярный рак щитовидной железы или опухоли надпочечников. Поэтому врач исключает:

• спорадический медуллярный рак щитовидной железы — в пользу МЭН-2 говорят семейная история, сочетание с феохромоцитомой или гиперпаратиреозом, а также множественные или двусторонние опухоли, при этом всем пациентам с медуллярным раком рекомендуется генетическое тестирование на мутации RET;
• нейробластому — она происходит из тех же клеток, что и феохромоцитома, но обычно не сочетается с раком щитовидной железы, особенно важно исключить её, когда опухоль надпочечника развивается у ребёнка;
• синдром Гиппеля — Линдау (VHL) — может напоминать МЭН-2 из-за феохромоцитом и опухолей поджелудочной железы, однако для него характерны гемангиобластомы сетчатки и головного мозга, кисты поджелудочной железы, кисты и рак почек, при этом медуллярный рак щитовидной железы не развивается.

Тактика лечения при МЭН зависит от типа синдрома, поражённых органов и скорости роста опухолей.

Медикаментозная терапия

Лекарства используют, чтобы снизить действие избыточных гормонов и замедлить рост опухоли, если операция невозможна или болезнь уже распространилась.

Врач может назначить:

• ингибиторы протонной помпы — снижают кислотность желудка, уменьшают изжогу и риск язв и кровотечений при гастриноме;
• аналоги соматостатина (Октреотид, Ланреотид) — помогают контролировать симптомы некоторых нейроэндокринных опухолей и в ряде случаев замедляют их рост;
• агонисты дофамина — часто позволяют уменьшить опухоль и нормализовать гормональный фон, принимают при пролактиноме гипофиза;
• гипергликемические средства и специальный режим питания — предотвращает опасное снижение уровня сахара в крови при инсулиноме;
• селективные ингибиторы RET (например, Селперкатиниб) — иногда назначают при агрессивных опухолях с мутацией RET ^[11].

Важно помнить, что на фоне противоопухолевых препаратов могут появиться диарея, сыпь, повышение давления, усталость и изменения в анализах крови и печени, поэтому лечение должно проходить под строгим наблюдением врача.

Хирургическое лечение

Операции проводят, если опухоль можно удалить полностью или когда нужно предотвратить развитие опасных осложнений. При МЭН хирургическое вмешательство обычно проводят в специализированных центрах.

В случае МЭН-1 чаще всего оперируют опухоли:

• Околощитовидных желёз. При выраженном повышении уровня кальция в крови, образовании камней в почках, развитии остеопороза или появлении заметных симптомов гиперкальциемии (сильной жажды, слабости, запоров и др.).
• Поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки. Решение принимают индивидуально по показаниям. Учитывают тип опухоли, её размер, скорость роста и наличие метастазов.
• Гипофиза. Многие из них успешно лечат лекарствами, но в некоторых случаях требуется нейрохирургическая операция ^[10].

Удаление аденомы гипофиза

При МЭН-2 хирургическое лечение включает:

• удаление опухоли надпочечника (феохромоцитомы) ^[11];
• профилактическую тиреоидэктомию (полное удаление щитовидной железы) у носителей мутации гена RET, что позволяет предотвратить развитие медуллярного рака или выявить его на самой ранней стадии ^[8].

Тиреоидэктомия

Срок проведения профилактической операции на щитовидной железе зависит не только от наличия мутации, но и от её конкретного варианта. Например, мутация p.M918T считается самой агрессивной. Она связана с очень ранним началом болезни, высоким риском метастазов и более тяжёлым течением. Поэтому при этой мутации щитовидную железу рекомендуют удалять в течение первого года жизни ребёнка, ещё до того, как появятся первые симптомы. После такой операции человеку требуется пожизненный приём гормона тироксина.

Возможные осложнения хирургического лечения:

• временная осиплость голоса из-за раздражения нервов, отвечающих за голосовые связки, после удаления щитовидной железы;
• дефицит кальция в крови после вмешательства на околощитовидных железах, из-за чего требуется длительный или пожизненный приём препаратов кальция и витамина D;
• резкое падение давления после удаления надпочечника, которое требует дополнительной гормональной поддержки.

Лучевые и радионуклидные методы лечения

Для некоторых нейроэндокринных опухолей применяют таргетную (целевую) радионуклидную терапию (ТРТ). Она позволяет доставлять радиоактивное вещество прицельно — к клеткам опухоли. К возможным побочным эффектам такого лечения относятся временная слабость и тошнота. Также оно может оказывать влияние на кровь и почки.

ТРТ

Иногда используют обычную лучевую терапию (внешнее облучение) для контроля отдельных метастазов, например в костях, и уменьшения боли ^[11].

Реабилитация и дальнейшая поддержка

Лечение при МЭН не заканчивается одной операцией или курсом консервативной терапии таблеток. Важную роль играет постоянное наблюдение и поддержка:

• регулярные визиты к врачу и плановые обследования по индивидуальному графику;
• тщательный подбор и контроль дозы гормональных препаратов (например, Левотироксина) после операций;
• постепенное восстановление после хирургического вмешательства (возвращение к физическим нагрузкам, контроль боли);
• консультация специалиста по голосовому аппарату (фониатра) при проблемах с голосом;
• укрепление костей после нарушений кальциевого обмена (правильные физические нагрузки, коррекция уровня витамина D и кальция);
• психологическая поддержка;
• генетическое консультирование для составления плана обследования всех членов семьи.

Прогноз заболевания зависит от нескольких важных факторов:

• какой именно орган поражён и какая опухоль развилась;
• на какой стадии её обнаружили;
• есть ли метастазы (распространение опухоли);
• насколько хорошо удаётся контролировать гормональные нарушения;
• насколько регулярно человек проходит плановое наблюдение у врача.

Авторы крупного исследования, в котором приняли участие почти 1400 пациентов, обнаружили, что при МЭН-1 продолжительность жизни в среднем на 15 лет меньше, чем у людей без этого синдрома ^[12].

При МЭН-2 главный фактор, влияющий на прогноз, — это медуллярный рак щитовидной железы. 5-летняя выживаемость при этом виде рака сильно зависит от стадии заболевания. Исследование, проведённое в США, показало следующие закономерности:

• если опухоль обнаружена только в щитовидной железе (локализованная форма), выживаемость превышает 99 %;
• при метастазах в регионарные лимфоузлы выживаемость составляет около 94 %;
• при отдалённых метастазах — примерно 50 % ^[9].

Профилактика МЭН

Так как это генетическое заболевание, избежать его развития невозможно. Однако есть меры, которые позволяют значительно улучшить прогноз. К ним относятся:

• Генетическое консультирование и тестирование по показаниям. Если в семье уже диагностирована МЭН-1, МЭН-2 или медуллярный рак щитовидной железы, близким родственникам следует сделать генетический анализ, чтобы обнаружить болезнь на ранних стадиях.
• Удаление щитовидной железы у носителей мутации RET. Это ключевой способ сделать прогноз максимально благоприятным.
• Плановое наблюдение (скрининг) всю жизнь. Позволяет находить опухоли раньше, когда лечение проще и безопаснее.