Феохромоцитома

Определение болезни. Причины заболевания

Феохромоцитома — гормонально активная опухоль, которая локализуется преимущественно в клетках симпато-адреналовой системы и секретирует большое количество катехоламинов.

Существует мнение, что около 13% всех феохромоцитом и 50% параганглиом являются злокачественными.[14] В то же время нет достоверных клинических, молекулярных, гистологических или биохимических маркеров злокачественной феохромоцитомы. Митотическая активность, клеточная атипия, наличие сосудистой инвазии не всегда говорят о злокачественной природе этих опухолей.[17] Более того, даже инвазия в соседние ткани не обязательно означает более высокий риск развития метастазов.[29]

Диагноз феохромобластомы устанавливается только при наличии отдаленных метастазов в кости, печень, легкие, головной мозг и другие органы, лишенные хромаффинной ткани. Таким образом, истинных эпидемиологических данных о встречаемости злокачественных феохромоцитом нет. Несмотря на достижение значительных результатов в лечении феохромобластомы (5-ти- и 10-тилетняя выживаемость, по данным клиники Мейо, составила 85,4% и 72,5% соответственно), отказ от оперативного лечения во время беременности повышает риск развития метастазов.[14]

Микропрепарат феохромоцитомы

Симптомы заболевания

Феохромоцитома у беременных встречается крайне редко и до настоящего времени нет рекомендаций по ведению этих больных. Диагностика феохромоцитомы во время беременности является непростой задачей, так как её симптомы довольно схожи с гестационной и эссенциальной гипертензией. УЗИ и МРТ являются единственно возможными методами визуализации феохромоцитомы во время беременности. Особенностью предоперационной подготовки α-адреноблокаторами является необходимость сохранения адекватного маточно-плацентарного кровообращения, поэтому дозировка α-адреноблокаторов требует тщательного селективного подбора. Сроки адреналэктомии и возможность сохранения беременности у больных феохромоцитомой не определены и являются предметом дискуссии. За последние десятилетия улучшение дородовой диагностики и адекватное лечение феохромоцитомы привели к значительному снижению материнской и перинатальной смертности. В связи с этим дальнейшее повышение осведомленности являются крайне важными для улучшения результатов лечения этой категории больных.

Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим синдромом феохромоцитомы во время беременности и встречается в 87% случаев.[7] Так как АГ возникает у 5-10% беременных,[8][11] то отличить феохромоцитому от гестационной гипертонии или (пре)эклампсии по клиническим проявлениям очень сложно. В ретроспективном обзоре 117 статей, посвященных феохромоцитомам во время беременности, Wing L.A. (2015 г.) не нашел различий клинических симптомов у беременных от небеременных пациенток. По другим данным, АГ при феохромоцитоме носит пароксизмальный характер, появляется до 20-й недели беременности и может сопровождаться (в отличие от гестационной гипертензии), ортостатической гипотонией.[3] На мысль о феохромоцитоме наводят сочетание АГ с головной болью, сердцебиением, потливостью, а также гипергликемия и кардиомиопатия, в то время как гестационная гипертония сопровождается чаще протеинурией и отеками.[8][9] Дополнительную настороженность должны вызывать семейный анамнез и фенотипические проявления различных генетических синдромов, приводящих к развитию феохромоцитомы (медуллярный рак и гиперпаратиреоз у родственников, нейрофиброматоз кожи, морфаноподобная внешность).  

Патогенез

Хотя большинство феохромоцитом возникают случайным образом, молекулярно-генетические исследования показали, что значительное число пациентов с явно спорадическими опухолями действительно имеют генетическую предрасположенность к их развитию. После десятилетий интенсивных исследований стало известно, что несколько генов играют важную роль в патогенезе феохромоцитом. В настоящее время это протоонкоген RET, ген супрессора опухоли фон Хиппель-Линдау (VHL), ген супрессора опухоли нейрофиброматоза типа 1 (NF1), гены, кодирующие комплексные субъединицы сукцинатдегидрогеназы (SDH) SDHB, SDHC и SDHD, но также SDHA, ген, кодирующий фермент, ответственный за отслаивание SDHA (SDHAF2 или hSDH5), и недавно описанные гены супрессора опухоли TMEM127 и MAX.[32]

Классификация и стадии развития заболевания

По локализации феохромоцитомы делят:

а) на надпочечниковые (90% случаев):

  • двусторонние (10–15%): синхронные, метахронные;
  • односторонние;

б) вненадпочечниковые:

  • в паравертебральных симпатических ганглиях;
  • внутри- и внеорганные скопления хромаффинной ткани;
  • хемодектомы.

По морфологии выделяют:

а) доброкачественные феохромоцитомы;

б) злокачественные феохромоцитомы;

в) мультицентрические феохромоцитомы (являются результатом тотального генетического поражения мозгового слоя надпочечников).

По клиническому течению выделяют три формы феохромоцитомы:

1. бессимптомная:

  • «немая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при нормальном артериальном давлении и уровне катехоламинов);
  • «скрытая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при повышенном уровне катехоламинов и нормальном АД);

2. клинически выраженная форма:

  • пароксизмальная (кризовое течение АГ — у взрослых в 50% случаев);
  • персистирующая (постоянная АГ — у взрослых в 50% случаев, у детей в 90%);
  • смешанная;

3. атипичная форма:

  • гипотоническая форма;
  • феохромоцитома в сочетании с гиперкортицизмом.

По тяжести течения выделяют феохромоцитомы:

а) легкого течения (бессимптомная форма или феохромоцитома с редкими кризами);

б) средней тяжести (частые кризы, отсутствие осложнений, патогенетически связанных с феохромоцитомой);

в) тяжелого течения (наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной систем (ЦНС) или почек, а также осложнений сахарного диабета (СД)).

Осложнения

По данным научной литературы, во время беременности этот вид опухолей встречается довольно редко (в 0,002–0,007%).[1] Однако наличие данной ассоциации крайне опасно, так как гиперкатехоламинемия во время беременности приводит к таким осложнениям, как: острое нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда, отек легких, отслойка плаценты, гипоксия и внутриутробная задержка роста плода, а смертность матери и плода при отсутствии адекватного лечения феохромоцитомы достигает 40-50%.[2][4]

С одной стороны, совершенствование методов визуализации и лабораторной диагностики привело к улучшению диагностики феохромоцитом во время беременности до 75%,[6] а адекватное лечение — к снижению материнской и перинатальной смертности до 5% и 15% соответственно.[3] С другой стороны, возникают новые вопросы для врачей различных специальностей (гинекологов, анестезиологов, хирургов, эндокринологов), касающиеся тактики ведения данной группы пациентов, требующие мультидисциплинарного подхода.  

Диагностика

Самым надежным лабораторным тестом выявления феохромоцитомы, в том числе и у беременных, является определение уровня метанефринов мочи.[11] При этом необходимо помнить, что незначительное увеличение уровня метанефринов мочи может быть ложноположительным, особенно на фоне приема метилдопы и лабеталола.[10]

Для визуализации феохромоцитомы во время беременности наиболее безопасным и информативным методом является магнитно-резонансная томография. Использование компьютерной томографии, а также сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином считается небезопасным для плода.[11]

Герминальные мутации присутствуют у 30-50% больных феохромоцитомой.[13][14] В связи с этим, генетические исследования предложено проводить у всех больных феохромоцитомой, и особенно у беременных — с целью информирования о 50% вероятности передачи мутантного гена будущему ребенку. Кроме того, современные технологии позволяют проводить ЭКО с предимплантационной генетической диагностикой, исключающей рождение ребенка с уже известной мутацией.[12]

Известно, что материнские циркулирующие катехоламины не проникают через плацентарный барьер (так как клетки плаценты содержат ферменты тираминазу и катехол-О-метилтрансферазу) и соответственно не могут напрямую угрожать плоду.[16] Однако высокие концентрации катехоламинов могут вызывать значительное сужение сосудов матки, и как следствие — привести к внутриутробному ограничению роста плаценты или внутриутробной гипоксии.[19] Основные же риски для беременной связаны с развитием сердечно-сосудистых осложнений на фоне повышенного АД и не превышают таковые у небеременных.[15]

Лечение

В национальных клинических рекомендациях нет указаний по лечению феохромоцитомы во время беременности.[17] С целью предоперационной подготовки большинство авторов используют безопасные в акушерстве селективные α-адреноблокаторы, которые рекомендуют назначать минимум за 10-14 дней до операции. Критерием достаточности предоперационной подготовки считается стабилизация систолического АД в интервале менее 130/80 мм рт ст сидя и более 90 мм рт ст стоя.[11][18] Крайне важным для плода, по мнению Lenders J.W., считается сохранение адекватного маточно-плацентарного кровообращения. Развитие гипотонии на фоне приема α–адреноблокаторов может уменьшить маточно-плацентарное кровообращение, так как в нем нет ауторегуляции и оно напрямую зависит от АД матери. Поэтому с целью поддержания адекватного маточно-плацентарного кровообращения, при назначении α-адреноблокаторов следует избегать резкого снижения АД, а дозу препарата при необходимости увеличивать постепенно.[7]

При сохраняющейся после α-адреноблокады тахикардии возможно назначение β-адреноблокаторов лишь на короткий период беременности, так как они могут способствовать внутриутробной задержке роста плода.[20][21] При отсутствии стойкого эффекта от α-адреноблокады, для снижения АД возможно применение блокаторов кальциевых каналов. Не рекомендуется использование лабеталола и метилдопы.[21] Также по возможности следует отказаться от применения глюкокортикоидов, опиоидов, метоклопромида, тиопентала, кетамина и эфедрина, так как они могут провоцировать гипертензивный криз.[10][21]

Если диагноз феохромоцитомы установлен до 24-й недели беременности, то выполнение адреналэктомии возможно при сохранении беременности после завершения органогенеза. В тех случаях, когда хромаффиннома выявлена после 24-й недели беременности, наиболее оптимальным, по мнению некоторых авторов, считается выполнение адреналэктомии симультанно с «Кесаревым сечением»,[19][25] либо в ранние сроки после него.[21][22] Другие исследователи выступают за немедленное прерывание беременности, руководствуясь сомнительной эффективностью долговременного консервативного лечения и риском «пропустить» феохромобластому.[23]

Спорным остается вопрос выбора способа адреналэктомии. Это зависит от индивидуальных предпочтений хирурга, а также размера опухоли и матки. Применяется преимущественная открытая либо лапароскопическая трансабдоминальная адреналэктомия.[6] Применение открытых методик, по мнению некоторых авторов, сопровождается меньшим риском развития осложнений — как для матери, так и для плода.[19][21][24] Среди открытых методик, при правосторонней феохромоцитоме отдается предпочтение боковому доступу, позволяющему избежать избыточного давления на полую вену. Если же феохромоцитома расположена слева, то укладка пациента на правом боку может увеличить риск маточно-плацентарной гипоперфузии во время операции вследствие сдавления нижней полой вены.[24]

При выявлении двухсторонних феохромоцитом, с целью снижения угрозы развития гемодинамических осложнений, предложено выполнять двухмоментную адреналэктомию с интервалом в 2-13 месяцев.[26] Также в литературе обсуждается возможность проведения операций с сохранением части неизмененной коры одного из надпочечников и робот-ассистированных лапароскопических корково-щадящих адреналэктомий для снижения тяжести надпочечниковой недостаточности.[27] При такой хирургической тактике рецидив феохромоцитомы развивается у 10–15% с синдромом VHL и 38,5% больных с синдромом МЭН 2.[28]

Прогноз. Профилактика

Смертность при отсутствии предоперационной подготовки или при её недостаточности у больных феохромоцитомой составляет 7,3%.[30] В связи с этим использование селективных α1-адреноблокаторов в настоящее время признано обязательным условием лечения больных феохромоцитомой.[17] Желание «успеть» выполнить адреналэктомию во втором триместре беременности не должно приводить к снижению продолжительности предоперационной подготовки, в виду риска развития интраоперационных гемодинамических осложнений. Однако затягивать с удалением феохромоцитомы тоже не стоит.

По сообщениям различных авторов, удаление феохромоцитомы с использованием лапароскопического доступа во II триместре беременности в большинстве случаев сопровождалось интраоперационным повышением систолического АД до 170-220 мм рт. ст..[7][10][21][23][24] Вероятно, это связано с недостаточной предоперационной подготовкой и, возможно, повышением уровня катехоламинов крови в ответ на пневмоперитонеум.

По принятым в РФ критериям, феохромоцитома не является медицинским показанием к прерыванию беременности.[31] В связи с этим мы разделяем мнение авторов, считающих целесообразным выполнение адреналэктомии у больных феохромоцитомой во II триместре беременности. 

Феохромоцитома при беременности это редкое заболевание с высоким уровнем материнской и перинатальной смертности. Диагностика феохромоцитомы во время беременности может быть затруднена в связи с низким уровнем заболеваемости и схожестью её симптомов с гестационной и эссенциальной гипертензией. Своевременная диагностика и адекватное лечение феохромоцитомы имеют решающее значение для снижения смертности. Крайне важными остаются вопросы, касающиеся сохранения беременности, предоперационной подготовки и сроков выполнения адреналэктомии у больных феохромоцитомой. Во время предоперационной подготовки следует избегать артериальной гипотонии на фоне избыточного приема α-адреноблокаторов, чтобы сохранить адекватное маточно-плацентарное кровообращение. Учитывая высокую потенциальную онкологическую опасность феохромоцитомы, операцию предпочтительно проводить как можно раньше — во втором триместре беременности. Более длительная выжидательная тактика опасна в связи с риском метастазирования феохромобластомы. Раннее выявление феохромоцитомы и адекватная предоперационная подготовка за последние десятилетия привели к значительному снижению материнской и перинатальной смертности. Осведомленность врачей и необходимость междисциплинарного подхода в диагностике и лечении этой редкой ассоциации являются крайне важными факторами для благоприятного исхода.

Список литературы

  • 1. Harrington J.L., Farley D.R., van Heerden J.A., Ramin K.D. Adrenal tumors and pregnancy. World J Surg, 1999; 23: 182-186
  • 2. Schenker J.G., Granat M. Phaeochromocytoma and pregnancy an updated appraisal. Obstet Gynaecol, 1982; 22: 1-10
  • 3. Sarathi V., Lila A.R., Bandgar T.R., Menon P.S., Shah N.S. Pheochromocytoma and pregnancy: a rare but dangerous combination. Endocr Pract, 2010; 16: 300-309
  • 4. Visintin C., Mugglestone M. A., Almerie M. Q., Nherera L. M., James D., Walkinshaw S. Management of hypertensive disorders during pregnancy: summary of NICE guidance. British Medical Journal, 2010; 341 (2207): 2207
  • 5. Kloos R.T., Eng C., Evans D.B., Francis G.L., Gagel R.F., Gharib H., Moley J.F., Pacini F., Ringel M.D., Schlumberger M. Medullary thyroid cancer: management guidelines of theAmerican Thyroid Association. Thyroid, 2009; 19: 565–612
  • 6. Biggar M.A., Lennard T.W. Systematic review of phaeochromocytoma in pregnancy. Br J Surg, 2013; 100: 182-190
  • 7. Wing L.A., Conaglen J.V., Meyer-Rochow G.Y., Elston M.S. Paraganglioma in Pregnancy: A Case Series and Review of the Literature. Clin Endocrinol Metab, 2015; 100: 3202-3209
  • 8. Киселева Н.И. Артериальная гипертензия и беременность: подходы к лечению. Охрана материнства и детства, 2006; 1(7): 33-39
  • 9. Malha L., August P. Secondary Hypertensionin Pregnancy. Curr Hypertens Rep, 2015; 53
  • 10. Kamoun M., Mnif M.F., Charfi N., Kacem F.H., Naceur B.B., Mnif F., Dammak M., Rekik N., Abid M. Adrenal diseases during pregnancy: pathophysiology, diagnosis and management strategies. Am J Med Sci, 2014; 347: 64-73
  • 11. Lenders J.W., Duh Q.Y., Eisenhofer G., Gimenez-Roqueplo A.P., Grebe S.K., Murad M.H., Naruse M., Pacak K., Young W.F., Jr. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2014; 99: 1915-1942
  • 12. Юкина М.Ю., Трошина Е.А. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа. Поликлиника, 2016; 3: 20-24
  • 13. Лысенко М.А. Диагностика, предоперационная подготовка и интраоперационное ведение больных феохромоцитомой: автореф. дис. д-ра мед. наук, 2013; 36
  • 14. Hamidi O., Young W.F. Jr, Iñiguez-Ariza N.M., Kittah N.E., Gruber L, Bancos C, Tamhane S. Bancos I Malignant Pheochromocytoma and Paraganglioma: 272 Patients over 55 Years.J Clin Endocrinol Metab, 2017; 2: 110-125
  • 15. Колеватов А.П., Шевчук Е.В., Заривчацкий М.Ф. Феохромоцитома, ассоциированная с беременностью: обзор литературы. Пермский медицинский журнал, 2013; 30(1); 121-127
  • 16. Lindsay J. R., Nieman L. K. Adrenal disorders in pregnancy. Endocrinol Metab Clin, 2006; 35: 231-233
  • 17. Мельниченко Г.А. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы. Эндокринная хирургия, 2015; 9(3): 15-33
  • 18. Vest A.R., Cho L.S. Hypertension in pregnancy. Curr Atheroscler Rep, 2014; 16395
  • 19. Lenders JW. Pheochromocytoma and pregnancy: a deceptive connection. Eur J Endocrinol, 2012; 166: 143-150
  • 20. Butters L., Kennedy S., Rubin P.C. Atenolol in essential hypertension during pregnancy. BMJ, 1990; 301: 587-589
  • 21. Prete A., Paragliola R.M., Salvatori R., Corsello S.M. Management of Catecholamine-Secreting Tumors in Pregnancy: A Review. Endocr Pract, 2015; 12: 12-15
  • 22. Poon L. C. Y., Kametas N. A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K. H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension, 2009; 53(5): 812–818
  • 23. Podolsky E. R., Feo L., Brooks A. D., Castellanos A. Robotic resection of pheochromocytoma in the second trimester of pregnancy. Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 2010; 14(2): 303–308
  • 24. van der Weerd K., van Noord C., Loeve M., Knapen M.F., Visser W., de Herder W.W., Franssen G., van der Marel C.D., Feelders R.A. Pheochromocytoma in pregnancy: caseseries and review of literature. Eur J Endocrinol, 2017; 177(2): 49-R58
  • 25. Гурьева В., Бритвин Т., Бурумкулова Ф., Петрухин В., Давыдова Т., Сидорова А. Параганглиома и беременность: клинический случай, тактика ведения. Врач, 2013; 1: 2-5
  • 26. Садриев О.Н., Гаибов А.Д., Калмыков Е.Л. Феохромоцитома при беременности. Анналы хирургии, 2016; 21(6): 407-410
  • 27. Alesina P.F., Hinrichs J., Meier B., Minimally invasive cortical-sparing surgery for bilateral pheochromocytomas. Langenbecks Arch Surg, 2011; 397(2): 233-238
  • 28. Aoun, F., Peltier, A. van Velthoven, R. J. Head docking for single stage robotic cortical sparing adrenalectomy for bilateral pheochromocytoma. Robotic Surg, 2015; 9(79): 11701-117014
  • 29. Jimenez C, Rohren E, Habra MA, Rich T, Jimenez P, Ayala-Ramirez M, et al. Current and future treatments for malignant pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma. Curr Oncol Rep. 2013;15(4):356-71
  • 30. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Лысенко М.А. Феохромоцитома. Consiliummedicum, 2007; 9(9): 88-94
  • 31. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 5 декабря 2007 г. №736
  • 32. Galan SR, Kann PH. Genetics and molecular pathogenesis of pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Feb;78(2):165-75

Содержание