Синдром Нунан - симптомы и лечение

Синдром Нунан (СН; Noonan syndrome) — это генетическое заболевание, которое проявляется пороками развития внутренних органов, чаще всего сердца, и внешними особенностями, например высоким лбом, широкой переносицей, коротким носом и аномально большой головой.

Проявления болезни сильно варьируются: от малосимптомных с удовлетворительными интеллектуальными способностями до тяжёлых патологий развития с высоким риском для жизни, например стеноза лёгочной артерии, тетрады Фалло и хронической почечной недостаточности (ХПН) из-за отсутствия или сморщенности почек.

Пять поколений семьи с синдромом Нунан, вызванным мутацией SOS1 [25]

Появление этой болезни не зависит от пола. Частота встречаемости синдрома Нунан составляет примерно 1 случай на 1–2,5 тыс. детей ^[2][3][8].

Причины и факторы риска синдрома Нунан

Заболевание возникает из-за поломки гена и передаётся по наследству: чаще всего по аутосомно-доминантному принципу, но иногда и по аутосомно-рецессивному, например при дефекте гена LZTR1.



Аутосомно-доминантный тип наследования

Аутосомно-рецессивный тип наследования

В большинстве случаев синдром Нунан наследуется от матери, так как при нём нередко возникает мужское бесплодие и нарушение фертильности. Однако в литературе также описаны случаи семейных форм у дочери и отца ^[23][24].

Помимо наследования, у 60–80 % пациентов СН возникает из-за спонтанных мутаций ^[5]. Факторы риска для таких случаев до конца не изучены ^[1][4][5][8].

При синдроме Нунан внутриутробно могут наблюдаться:

• повышенная воротниковая прозрачность (скопление жидкости под кожей в области шеи);
• персистирующая затылочная складка (постоянное утолщение кожи на затылке);
• растянутые яремные лимфатические мешки;
• кистозная гигрома;
• водянка плода;
• плевральный или перикардиальный выпот (скопление жидкости вокруг лёгких или сердца);
• многоводие;
• сердечные и почечные аномалии;
• специфические черты лица.

Большинство этих признаков можно увидеть на ультразвуковом исследовании (УЗИ), однако даже при их обнаружении невозможно точно прогнозировать конечные фенотипические черты, т. е. то, как сильно и в какой форме синдром проявится после рождения и как он будет развиваться. Сейчас неизвестно, как часто СН можно заподозрить внутриутробно ^[5].

У этой болезни выделяют основные и дополнительные проявления, на основе которых врачи ставят точный диагноз.

Основными симптомами синдрома Нунан являются:

• Характерные черты лица и строение черепа:
• высокий лоб;
• широкая переносица, короткий нос с «вдавленным корнем» и расширенным кончиком;
• большие пропорции головы относительно лица;
• низко посаженные, опущенные и мягко закрученные уши;
• аномально большое расстояние между двумя симметричными частями тела, например между бровями, глазами.
• Врождённые пороки развития сердца:
• стеноз клапана лёгочной артерии (до 90 % случаев) ^[11];
• гипертрофическая кардиомиопатия (до 20 % случаев) ^[11].
• Патологии развития опорно-двигательной системы:
• укорочение шеи;
• искривление грудной клетки и позвоночника (до 82 % случаев), в том числе непривычно широкая грудная клетка, килевидная (выпуклая) или вдавленная грудина ^[2][18];
• задержка роста (до 82 % случаев).
• Патологии мочеполовой системы (у мальчиков):
• крипторхизм (43–84 % случаев);
• гипоплазия яичек;
• скудные проявления вторичных половых признаков в пубертатный период, т. е. задержка полового развития, и, как следствие, абсолютное бесплодие ^[2][7].
• Лимфатическая дисплазия.
• Задержка интеллектуального развития (в разной степени) ^[2][9].

Симптомы синдрома Нунан

Также у пациентов могут быть другие проявления, которые выступают в качестве дополнительных критериев диагностики, например:

• Патологии черт лица и строения черепа:
• антимонголоидный разрез глаз;
• брови «домиком»;
• наклонные пальпебральные трещины (на месте складки над ресницами);
• низкий рост волос на шее сзади;
• усиленный рельеф контура верхней губы;
• узкие челюсти и связанные с этим ортодонтические аномалии (например, стираемость зубов и склонность к кариесу из-за скученности);
• готическое нёбо;
• неправильный прикус.
• Патологии опорно-двигательной системы:
• вальгусная деформация локтевых суставов;
• укороченные пальцы.
• Патологии сердечно-сосудистой системы:
• дефект межпредсердной перегородки — в 6–10 % случаев ^[15];
• дефект межжелудочковой перегородки — в 5 % случаев ^[15];
• открытый аортальный проток — в 3 % случаев ^[15];
• тетрада Фалло.
• Патологии почек:
• частичное или полное недоразвитие почек;
• расширение чашечно-лоханочной системы почек из-за нарушения оттока мочи;
• уменьшение почек вплоть до агенезии (отсутствия одной из них).

Агенезия почки

• Другие патологии:
• лимфостаз ног;
• склонность к синякам из-за дефицита факторов свёртываемости (в 17–41 % случаев) ^[2];
• крыловидные шейные складки;
• характерная пигментация, которая иногда может распространяться по всему телу (невусы, лентиго, пятна цвета кофе с молоком) ^[1][2][6].

В зависимости от возраста синдром может проявляться по-разному. Например, у новорождённых детей можно заметить некоторые изменения черт лица. Кроме того, из-за аномалий строения нёба и развития челюстей могут возникать трудности с кормлением. Также в первые месяцы жизни на синдром Нунан могут указывать пороки развития сердца, крипторхизм и водянка.

У пациентов дошкольного возраста лицо может становиться более треугольным, а грудная клетка — воронкообразной. Также у них проявляется аномалия позвоночника по типу сколиоза ^[14]. При синдроме Нунан у ребёнка могут наблюдаться трудности с развитием речи, неспособность к обучению, отставание в росте, а также симптомы пороков сердца и многочисленные синяки.

Воронкообразная деформация грудной клетки

В подростковом возрасте к вышеописанным проявлениям присоединяется задержка скачка роста и полового развития, что делает отставание в росте более заметным ^[7].

В клетках организма происходит копирование генетической информации с ДНК на РНК — этот процесс называется транскрипцией генов. Его регулируют специальные сигнальные пути, в том числе митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК). Нарушение клеточного сигнального пути RAS-MAPK является причиной таких генетических заболеваний, как RAS-патии, к которым относится и синдром Нунан.

Нарушение пути RAS-MAPK влияет не только на транскрипцию генов, но и на другие важные процессы в клетках: обмен веществ, их подвижность, деление и размножение, дифференцировку (специализацию клеток), а также запрограммированную гибель ненужных клеток. Из-за этого ещё во время беременности неправильно формируются органы и системы: в первую очередь сердечно-сосудистая, нервная, опорно-двигательная. Также нарушается развитие лица и шеи ^[2][4][5].

Примерно в половине исследований при синдроме Нунан обнаруживают мутации в гене PTPN11 ^[2]. Они приводят к сердечно-сосудистым аномалиям, чаще всего к стенозу лёгочной артерии и задержке роста.

Также в 10–13 % случаев мутации затрагивают ген SOS1, что вызывает эктодермальные нарушения и влияет на развитие зубов, кожи, нервной системы и органов чувств ^[4][11].

Реже повреждения обнаруживают в генах RAF1, RIT1, LZTR1.

В остальной половине случаев, по другим источникам в 20–30 %, при обследовании не могут найти конкретную мутацию, которая вызвала синдром Нунан ^[6][11].

Синдром Нунан является самым распространённым заболеванием среди всех RAS-патий. К ним также относят синдром Костелло, синдром LEOPARD, синдром Легиуса, наследственный фиброматоз и др. ^[4][5][9]

Согласно базе данных всех известных генетических нарушений, эту СН классифицируют на 10 типов в зависимости от повреждённого участка гена и симптомов ^[2]. Большинство из них передаётся аутосомно-доминантно. Так, выделяют:

• 1-й тип. При нём повреждается ген PTPN11. Встречается примерно в половине случаев СН. Чаще всего наблюдается стеноз лёгочной артерии, низкорослость, деформация грудной клетки, крипторхизм, патология свёртываемости крови, увеличение сердечной мышцы (миокарда) и характерное изменение лица (большая голова, высокий лоб, опущение века, широкий короткий нос, маленькая челюсть и др.). Также при этом типе наблюдается синдром LEOPARD, который сопровождается множественными пигментными пятнами (лентиго) по всему телу, изменением строения гениталий, задержкой роста и грубым нарушением слуха.
• 2-й тип. Симптомы схожи с 1-м типом, но без мутации в PTPN11. Повреждённый ген не выявлен, но описано несколько семейных вариантов, при которых заболевание передавалось аутосомно-рецессивно, из-за чего выделили отдельный подтип.
• 3-й тип. К нему относят всего 2 % диагностированных случаев. При этом подтипе повреждается ген KRAS. У части пациентов отмечается врождённое отсутствие швов черепа или их раннее закрытие, родинки (невусы), лентиго и пятна цвета кофе с молоком. Также отличительным признаком являются выраженные нарушения когнитивных навыков, задержка психического и речевого развития.
• 4-й тип. При этом типе мутирует ген SOS1. К характерным проявлениям относятся: склонность к повышенному огрублению кожи, нависание века, кучерявые волосы, большой череп, дефекты сердечных перегородок, а также нарушение умственного развития, недостаток роста и боли в суставах.
• 5-й тип. Характеризуется поломкой RAF1. При нём чаще, чем в других типах, встречается гипертрофическая кардиомиопатия. Также у пациентов нередко бывают множественные родимые пятна (лентиго, невусы и «кофейные» пятна).

Гипертрофическая кардиомиопатия

• 6-й тип. Встречается менее чем у 1 % пациентов, связан с мутацией в гене NRAS. Отличительных черт нет.
• 7-й тип. Вызван повреждением в гене BRAF ^[2]. Диагностируется крайне редко. Для него характерна мышечная слабость, удлинённый череп, аномалии развития скелета и лица, низкорослость, а также снижение когнитивных навыков, множественные лентиго и невусы.
• 8-й тип. Мутацию в гене RIT1 выявили в 2013 году. Встречается крайне редко. Большинство симптомов схоже с признаками 1-го типа, однако в этом случае чаще встречается гипертрофическая кардиомиопатия.
• 9-й тип. Связан с поломкой гена SOS2, который схож с нарушенным геном SOS1 в 4-м типе, что объясняет схожесть их проявлений. Его отличительные черты: короткая шея, низкий рост, аномалии развития лица, крипторхизм, сердечные нарушения и склонность к синякам.
• 10-й тип. Этот тип вызван мутациями в гене LZTR1. Встречается редко, в некоторых случаях наследуется аутосомно-рецессивно. Его симптомы схожи с 1-м типом ^[2].

Стадии синдрома Нунан не выделяют.

Осложнения синдрома Нунан исходят из его симптомов. Наиболее опасные из них связаны:

• с искривлением позвоночника — приводит к болевому синдрому;
• патологией почек и сердца — влечёт за собой почечную и сердечную недостаточность;
• нарушением свёртываемости крови — является причиной кровотечений, может осложнять течение беременности и родов;
• нарушением оттока лимфы и др.

Перечисленные патологии могут затруднять анестезию пациента при проведении операций.

При этом синдроме у пациентов рак встречается примерно в 8 раз чаще, чем у здоровых людей ^[21]. Также особенно часто развиваются опухоли разных видов:

• ювенильный миеломоноцитарный лейкоз — у 40 % пациентов с патогенными вариантами генов NRAS, KRAS и NF1;
• острый лимфобластный лейкоз — у 8 % пациентов с мутацией в PTPN11.
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — у 19 % детей с миелодиспластическим синдромом, который часто развивается в ОМЛ, обнаруживаются повреждения в 3-м экзоне (участке) гена PTPN11;
• соматические (приобретённые) варианты рака — часто наблюдаются при мутации гена NRAS;
• меланома, глиобластома и колоректальный рак — возникают при патологии варианта p.Gly248Arg в LZTR1;
• аденокарцинома лёгких и миелопролиферативные или смешанные миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования — связаны с мутацией в RIT1 ^[18].

Злокачественная опухоль в виде меланомы

Кроме того, у мужчин с синдромом Нунан отмечается высокий риск озлокачествления нелеченного крипторхизма. При недоразвитии яичек может возникнуть бесплодие.

Также у пациентов могут появляться социально-поведенческие осложнения, которые связаны с импульсивностью, тревожностью и когнитивными нарушениями ^[3][14][15].

При подозрении на синдром Нунан у ребёнка необходимо обратиться к педиатру и детскому эндокринологу, которые после обследования направят пациента к генетику. При подтверждённом диагнозе ребёнка до 18 лет ведёт педиатр, детский эндокринолог и врачи смежных специальностей, по которым выявлены патологии.

Также болезнь можно заподозрить ещё до рождения. В этом помогает исследование амниотической жидкости (амниоцентез) или ворсин хориона (биопсия хориона), которые позволяют выделить ДНК для анализа хромосом и генов. ^[19].

Амниоцентез

Вероятность передачи мутации от родителей в подавляющем большинстве случаев (т. е. при аутосомно-доминантном наследовании) составляет 50 % ^[8].

Чаще всего при синдроме Нунан с аутосомно-доминантным наследованием диагноз выставляют как случайно возникшее заболевание, однако в 20–40 % случаев со временем выясняется, что болезнь унаследована от одного из родителей, обычно от матери ^[19].

Лабораторная и инструментальная диагностика

В ходе обследований обычно не обнаруживают отклонений в кариотипе (наборе хромосом), однако часто выявляют нарушения в свёртываемости крови. В случае гипогонадизма у подростков наблюдается снижение концентрации половых гормонов, а также повышение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (ЛГ и ФСГ) ^[22].

При молекулярно-генетическом анализе в 75 % случаев можно выявить мутацию в известных генах: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1 ^[12]. У каждого 5–10-го пациента с синдромом Нунан мутации не находят, поэтому в таком случае для уточнения диагноза показано проведение полноэкзомного или полногеномного секвенирования (исследования всех белок-кодирующих участков генов или всей ДНК) ^[5].

Виды секвенирования

При инструментальном исследовании у детей с синдромом Нунан можно определить множественные пороки развития сердца и почек, а также аномалии развития органов чувств ^[13]. У мальчиков, помимо крипторхизма, можно обнаружить уменьшение размеров яичек ^[5][22].

Раньше СН подтверждали только при характерных внешних изменениях, которые становились выраженными после года жизни, и при развитии осложнений. Сейчас его диагностируют раньше, так как проводят дородовый скрининг, УЗИ сердца и почек новорождённого, а также исследование органов чувств. При патологиях внутренних органов, системы свёртывания, крипторхизме и водянке врачи направляют малышей на консультацию с генетиком.

Дифференциальная диагностика

Синдром Нунан следует отличать от других синдромов:

• Синдрома Шерешевского — Тёрнера (СШТ). Раньше СН называли «мужским синдромом Тёрнера», но в 1965 году американский генетик Джон Опинс предложил переименовать его в «синдром Нунан» в честь американского детского кардиолога Жаклин Нунан, которая описала детей со стенозом клапана лёгочной артерии ^[10]. При СШТ чаще всего наблюдается сужение аорты, а при СН — стеноз клапана лёгочной артерии. Также при синдроме Нунан выше вероятность самостоятельного зачатия и задержки развития. В обоих случаях внешние признаки синдромов могут быть выражены слабо. СШТ не встречается среди мальчиков ^[18].

Синдром Шерешевского — Тёрнера

• Алкогольный синдром плода. Отличается уменьшением мозга плода, что выявляется при скрининге, а также внутриутробным воздействием алкоголя в анамнезе (истории болезни).
• Синдром Алажилля — Уотсона. Для него характерны образования в радужке глаз — узелки Лиша, которые можно выявить при инструментальном обследовании у офтальмолога.
• Синдром Аарского. В этом случае наблюдается аномалия развития мошонки в виде расщепления и шалевидное строение, которое окружает пенис.
• Синдром Кинг — Денборо.

Также следует провести дифференциальную диагностику с другими RAS-патиями:

• Сердечно-кожно-лицевым синдромом. Сопровождается тяжёлым атопическим дерматитом, удлинением черепа, вьющимися грубыми жёсткими редкими и медленно растущими волосами, а также огрубением кожи, отсутствием бровей и ресниц.
• Синдром Костелло. При нём наблюдаются грубые черты лица, удлинение черепа, большой родничок, полные щёки, а также натяжение ахиллова сухожилия, глубокие ладонные и подошвенные складки и вялая чрезмерно растяжимая кожа.
• Синдром LEOPARD. Для него характерны множественные жёлто-коричневые пятна — лентиго.

Точный диагноз устанавливают на основе генетических исследований на соответствующие мутации ^[9].

Тактику лечения подбирают в зависимости от типа синдрома Нунан и его проявлений.

Консервативное лечение

Основной подход для всех типов — заместительная гормональная терапия, которую назначают по показаниям. В неё входит приём:

• гормона роста ^{[8][9][17][18][21]};
• мужских или женских половых гормонов (с пубертатного возраста);
• хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) для стимуляции роста и работы собственных половых желёз (могут назначать в некоторых случаях для лечения гипоплазии яичек и крипторхизма) ^[9].

Решение о терапии гормоном роста принимает консилиум врачей после того, как провели полное обследование и исключили варианты мутаций, которые повышают риск возникновения рака. Данные о недостаточности гормона роста при синдроме Нунан противоречивы ^[12]. Долгосрочная польза для роста взрослого человека до сих пор не ясна ^[5].

Хирургическое лечение

В некоторых случаях пациентам могут понадобиться операции. Например, у мальчиков с крипторхизмом в возрасте 1 года следует проводить хирургическое опущение яичек, чтобы снизить риск развития рака во взрослом возрасте ^[8]. Также при необходимости могут оперировать патологии клапанов сердца, искривление позвоночника и др. ^[9]

Подготовка к операции

Перед хирургическим вмешательством пациента должны тщательно осмотреть на предмет аномалий развития черепа (например, на высокое нёбо и патологии челюсти), шеи и позвоночника, которые могут создать проблемы с интубацией и спинальной анестезией ^[9]. Также важно исследовать свёртываемость крови, чтобы оценить степень риска операционных осложнений. При необходимости стоит проконсультироваться с гематологом ^[9].

Наблюдение у специалистов

Пациентам с синдромом Нунан следует проходить регулярные осмотры у разных специалистов в зависимости от проявлений. К ним относятся:

• Невролог и психиатр — при патологиях нервной системы, речевого и когнитивного развития. В развитии речи эффективно проведение лечебной физкультуры (ЛФК) и физиотерапии, а также занятия с логопедом.
• Кардиолог — наблюдение с рождения.
• Офтальмолог и лор — контроль слуха и зрения с года.
• Гастроэнтеролог — нужен малышам в возрасте до года при проблемах с питанием или глотанием. В случае стойкого срыгивания иногда требуется питание через желудочный зонд.
• Дерматолог — при сухости кожи. Стоит не допускать пересушивания комнаты в отопительный сезон и не пользоваться агрессивным мылом. Пациентам рекомендуют наносить увлажняющие кремы, кератолитики (размягчают и удаляют огрубевшую кожу). При эритематозе (покраснениях) дерматолог может назначить курс гормональных препаратов, в том числе мази.
• Стоматолог — с момента прорезывания первых зубов из-за частых проблем с прикусом, зубами и челюстью.
• Ортопед — для профилактики искривления позвоночника, косолапости и осложнений, связанных с гипермобильностью суставов.

Современные методы лечения

Сейчас в мире разрабатываются методы терапии, которые воздействуют на причину появления синдрома Нунан.

Для лечения RAS-патий одобрен новейший препарат, который предназначен для терапии злокачественных опухолей, — Селуметиниб. В России он не применяется, но существует его аналог под названием Коселуго ^[20].

Также недавно одобрили противоопухолевый препарат другой группы — Соторасиб (отечественный аналог — Лумикрас) ^[20]. Сейчас он находится на стадии доклинических испытаний по лечению RAS-патий, в том числе СН.

Конкретно для пациентов с синдромом Нунан на фазе III клинических испытаний (тестирование на добровольцах) находятся статины, положительный эффект которых продемонстрировали на прогнозе роста и патологии формирования костей.

Некоторые другие классы новейших препаратов, которые находятся в разработке для лечения рака, также перспективны для лечения всех RAS-патий ^[4].

Прогноз синдрома Нунан зависит от тяжести его проявлений: при своевременной диагностике и коррекции патологий развития он благоприятный. Однако в случае тяжёлых пороков сердца повышается риск летального исхода. Частота смертности при СН не определена, но она связана со смертностью при каждом из пороков ^[8].

У 90 % больных встречаются различные сердечно-сосудистые патологии, самые распространённые — стеноз лёгочной артерии и гипертрофическая кардиомиопатия ^[2]. Последняя негативно влияет на прогноз и качество жизни пациентов из-за того, что вызывает раннее развитие симптомов хронической сердечной недостаточности высокого функционального класса (сердце не справляется с нагрузками).

Также у людей с синдромом Нунан есть повышенный риск послеоперационных и послеродовых осложнений.

У мужчин есть высокий риск бесплодия, даже при отсутствии крипторхизма ^[8].

У большинства пациентов отмечается нормальное интеллектуальное развитие, однако в 6–23 % случаев наблюдается умственная отсталость, а у 25 % людей с СН выявляют трудности с обучаемостью, что требует специального образования ^[18].

Профилактика синдрома Нунан

В литературе не описаны меры предупреждения наследования синдрома. Однако теоретически можно проводить генетический отбор здорового эмбриона во время процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Особенно это целесообразно, если в предыдущие беременности с помощью амниоцентеза и биопсии хориона уже выявили повреждённые гены (так как болезнь может наследоваться аутосомно-рецессивно) и наличие мутации у одного из родителей.

Чтобы предотвратить случайное появление синдрома Нунан, нужно соблюдать общие рекомендации для первичной профилактики генетических нарушений при планировании беременности:

• создать благоприятную среду обитания, т. е. избегать воздействия негативных факторов, например токсинов и радиации;
• планировать беременность в оптимальный репродуктивный возраст (18–35 лет);
• отказаться от вредных привычек, к примеру курения и употребления алкоголя;
• не вступать в близкородственные браки и т. д.

Если в семье уже есть ребёнок, у которого повреждение генов возникло спонтанно и оно связано с аутосомно-доминантным типом наследования, риск рождения другого малыша с таким же диагнозом составляет менее 5 %, а при аутосомно-рецессивном типе — около 25 % ^[19].