Гиперкортицизм (синдром Кушинга) - симптомы и лечение

Гиперкортицизм (Hypercorticism) — это избыток глюкокортикоидов, в частности кортизола. Выраженность его проявлений различается: он может протекать с симптомами или без них.

Синдром Кушинга (синдром Иценко — Кушинга) — это совокупность клинических и метаболических проявлений, возникающих из-за длительного избыточного воздействия глюкокортикоидов.

Термины «гиперкортицизм» и «синдром Кушинга» часто используются как синонимы, но это не совсем верно, так как гиперкортицизм — это сам факт избытка гормонов, а синдром Кушинга — это уже набор симптомов и нарушений, которые этот избыток вызывает.

Синдром Кушинга встречается редко, но влияет почти на все органы и системы:

• Длительный избыток кортизола меняет углеводный обмен, усиливая образование глюкозы в печени, снижая чувствительность мышечной и жировой ткани, а также печени к инсулину и впоследствии ухудшая его секрецию. В результате возрастает риск развития сахарного диабета ^[7][8].
• Одновременно кортизол влияет на белковый и жировой обмен: перераспределяется жировая ткань, уменьшается мышечная масса, истончается кожа, появляются стрии (растяжки) и повышается артериальное давление ^[8].

Выраженные внешние проявления синдрома Кушинга [16]

Поэтому важно вовремя распознать сочетание характерных признаков, подтвердить избыток кортизола лабораторно и только затем определить его причину.

Причины синдрома Кушинга

Наиболее частой причиной является длительный приём глюкокортикоидных препаратов, например Преднизолона или Дексаметазона, причём в любой форме: таблетки, инъекции (например, внутрисуставные), ингаляции, мази и назальные спреи. Такой вариант синдрома Кушинга называют экзогенным (внешним), или ятрогенным ^[8].

Риск развития синдрома выше, если одновременно применять несколько форм препаратов или сочетать глюкокортикоиды с сильными ингибиторами CYP3A4 (веществами, которые замедляют разрушение лекарств в печени). К ингибиторам CYP3A4 относятся: Ритонавир, некоторые антибиотики, противогрибковые средства и грейпфрутовый сок ^[13].

Важно: длительную терапию глюкокортикоидами нельзя отменять самостоятельно, так как резкое прекращение их приёма может привести к надпочечниковой недостаточности ^[13].

Эндогенный, т. е. внутренний, синдром Кушинга связан с избыточной выработкой кортизола непосредственно в организме. Он подразделяется на АКТГ-зависимые и АКТГ-независимые формы:

• АКТГ-зависимые формы возникают из-за избытка адренокортикотропного гормона (АКТГ), который стимулирует надпочечники вырабатывать кортизол. К ним относятся:
• болезнь Кушинга (болезнь Иценко — Кушинга) — избыток АКТГ вырабатывается опухолью гипофиза;
• эктопический АКТГ-синдром — источником АКТГ становится опухоль вне гипофиза.
• При АКТГ-независимом синдроме Кушинга кортизол автономно вырабатывается патологически изменённой тканью надпочечника (аденомой, карциномой либо односторонней или двусторонней узловой патологией) ^[6].

Причины эндогенного синдрома Кушинга

Важно различать синдром Кушинга и болезнь Кушинга. Синдромом называют весь комплекс проявлений избытка глюкокортикоидов независимо от причины, тогда как болезнь Кушинга — только один из эндогенных вариантов, связанный с опухолью гипофиза. Это различие определяет дальнейшее обследование и выбор лечения: одинаковые внешние признаки могут иметь разные гормональные источники ^[5].

Ожирение не является причиной эндогенного синдрома Кушинга. Однако ожирение, сахарный диабет, депрессивные расстройства, хронический стресс и злоупотребление алкоголем могут сопровождаться функциональным повышением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ^[4]. Из-за этого уровень кортизола повышается и появляются симптомы, похожие на синдром Кушинга. Такое состояние называют функциональным гиперкортицизмом (другие названия — псевдо-Кушинг, неопухолевый гиперкортицизм) ^[6][9]. Оно затрудняет диагностику.

Распространённость синдрома Кушинга

Эндогенный синдром Кушинга относится к редким состояниям: его заболеваемость составляет 2–8 новых случаев на миллион человек в год ^[8]. Около 60–70 % случаев эндогенного синдрома приходится на болезнь Кушинга, которая чаще диагностируется у женщин ^[8].

По данным Всероссийской базы опухолей гипоталамо-гипофизарной области на 1 января 2025 года, в регистр были включены 986 пациентов с болезнью Кушинга из 84 регионов. Средняя распространённость составила 0,7 случая на 100 тыс. населения, женщины составляли 84,6 % зарегистрированных пациентов, а медиана времени от появления симптомов до постановки диагноза — 22,2 месяца ^[1].

Для экзогенного синдрома Кушинга единую популяционную частоту указать затруднительно, так как риск зависит от препарата, дозы, длительности, пути введения и взаимодействий.

Отдельные проявления гиперкортицизма часто неспецифичны, поэтому диагноз может быть установлен с задержкой. К характерным признакам относятся широкие багрово-фиолетовые стрии, лёгкое образование кровоподтёков, покраснение лица, истончение кожи и проксимальная мышечная слабость — слабость мышц плечевого и тазового пояса, а также мышц туловища (спины, груди и живота), из-за которой трудно вставать со стула или подниматься по лестнице ^[3][6].

Стрии [15]

Пациент может заметить увеличение веса с преимущественным накоплением жира в области туловища и лица, в то время как конечности становятся относительно тонкими. Также возможны общая слабость, повышенная утомляемость, медленное заживление повреждений кожи, акне, повышение артериального давления, тревога и эмоциональная неустойчивость. У женщин возможен избыточный рост волос и нарушения менструального цикла, у мужчин и женщин — снижение либидо. При повышении уровня глюкозы возникают жажда и учащённое мочеиспускание.

Поводом для особенно внимательной оценки являются остеопороз или низкотравматические переломы (т. е. при минимальной травме) в молодом возрасте, плохо контролируемые артериальная гипертензия и сахарный диабет, а также быстрое одновременное развитие нескольких перечисленных признаков.

Выраженность внешних изменений не всегда соответствует тяжести гормональных нарушений. У одних пациентов признаки нарастают постепенно в течение нескольких лет, у других — заметно быстрее. Поэтому для врача важны не только отдельные жалобы, но и их последовательность, прогрессирование и сочетание. Фотографии, сделанные до появления симптомов, иногда помогают объективно оценить изменения внешности.

Разная выраженность внешних изменений у пациентов с синдромом Кушинга [9]

В норме кортиколиберин (гормон гипоталамуса) стимулирует гипофиз вырабатывать АКТГ, а АКТГ стимулирует кору надпочечников производить кортизол. Кортизол по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию кортиколиберина и АКТГ.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

При АКТГ-зависимом гиперкортицизме выработка АКТГ поддерживается патологическим источником — опухолью, которая производит АКТГ. При болезни Кушинга опухоль находится в гипофизе, опухолевые клетки гипофиза частично утрачивают чувствительность к отрицательной обратной связи и продолжают секретировать АКТГ. При эктопическом АКТГ-синдроме гормон вырабатывается внегипофизарной опухолью.

При АКТГ-независимых формах патологически изменённая ткань надпочечника автономно продуцирует избыточное количество кортизола, поэтому уровень АКТГ обычно снижен ^[6][9].

При длительном применении глюкокортикоидов может возникнуть избыточное глюкокортикоидное действие с признаками экзогенного синдрома Кушинга. При этом собственная секреция АКТГ и кортизола обычно подавлена: при снижении дозы или отмене препарата возможна глюкокортикоид-индуцированная надпочечниковая недостаточность ^[13][14].

Системное действие кортизола приводит к усилению синтеза глюкозы и инсулинорезистентности (снижению чувствительности тканей к инсулину), распаду белка и мышечной атрофии, перераспределению жировой ткани, снижению образования костной ткани, истончению кожи, повышению артериального давления, подавлению иммунного ответа и формированию протромботического состояния.

Как уже отмечалось, по происхождению выделяют две формы синдрома Кушинга:

• Экзогенная форма возникает из-за поступления глюкокортикоидов извне.
• Эндогенная форма может быть:
• АКТГ-зависимой (болезнь Кушинга и эктопический АКТГ-синдром);
• АКТГ-независимой (связана с опухолью или узловой патологией надпочечников) ^[6].

Циклический синдром Кушинга характеризуется чередованием периодов биохимически подтверждённого гиперкортицизма с периодами нормального и, в редких случаях, сниженного уровня кортизола. Гипокортицизм (низкий уровень кортизола) не является обязательным критерием, для подтверждения диагноза проводят повторные исследования ^[10].

Состояния неопухолевого (функционального) гиперкортицизма могут сопровождаться временной активацией секреции кортизола и имитировать синдром Кушинга. Для их разграничения с опухолевым гиперкортицизмом врач оценивает клиническую картину в динамике, повторяет исследования и учитывает сопутствующие заболевания.

Хронический избыток кортизола воздействует практически на все системы организма. Со стороны сердца и сосудов наиболее часто развиваются артериальная гипертензия, структурные изменения сердца и сосудистой стенки, а также повышается риск инфаркта миокарда и инсульта. Часть сердечно-сосудистого риска может сохраняться и после достижения ремиссии.

К метаболическим осложнениям относятся инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, дислипидемия и накопление висцеральной жировой ткани (вокруг внутренних органов брюшной полости). После нормализации кортизола эти нарушения часто уменьшаются, но не всегда исчезают полностью.

Избыток кортизола способствует гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости крови), нарушает растворение тромбов и работу эндотелия (внутренней оболочки сосудов), из-за чего повышается риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии.

Тромбоэмболия лёгочной артерии

Для пациентов с активным синдромом Кушинга особенно уязвимым считается период до, во время и особенно после любых операций, в том числе после удаления опухоли, вызвавшей синдром. Это связано сразу с несколькими причинами: гиперкоагуляцией на фоне избытка кортизола, иммобилизацией (неподвижностью) во время операции и резким изменением гормонального фона после удаления опухоли (когда риск тромбозов временно ещё больше возрастает). Поэтому необходимость и продолжительность профилактики врач определяет индивидуально с учётом рисков тромбоза и кровотечения ^[11][12].

Костно-мышечные осложнения включают остеопороз, низкотравматические переломы, уменьшение мышечной массы и выраженную мышечную слабость.

Возможны нарушения менструального цикла, снижение фертильности, либидо и функции половых желёз. Избыток кортизола также повышает восприимчивость к инфекциям и может сопровождаться депрессией, тревогой, нарушениями сна и когнитивными изменениями ^[6][11].

Когда обращаться за медицинской помощью

Срочная медицинская помощь необходима при боли в груди, внезапной одышке, кровохарканье, одностороннем отёке ноги, высокой температуре или других признаках тяжёлой инфекции.

Планово обратиться к терапевту или эндокринологу следует при сочетании нескольких прогрессирующих признаков: широких багровых стрий, лёгкого появления синяков, выраженной мышечной слабости, необычного для возраста остеопороза, трудно контролируемой артериальной гипертензии или сахарного диабета. Чем дольше сохраняется гиперкортицизм, тем выше вероятность стойких осложнений ^[6][11].

Сбор жалоб и анамнеза

Диагностика проводится поэтапно. Сначала врач уточнит время появления и скорость прогрессирования симптомов, изменение веса, наличие мышечной слабости, стрий, кровоподтёков, переломов, повышенного давления и нарушений углеводного обмена.

Затем исключит экзогенное воздействие глюкокортикоидов. Для этого врач спросит о применяемых препаратах, уточнит дозу, длительность, сочетание средств и возможные взаимодействия. Особенно важно сообщить доктору обо всех применяемых глюкокортикоидах, включая таблетки, инъекции и другие формы.

Лабораторная и инструментальная диагностика

После этого биохимически подтверждают эндогенный гиперкортицизм. К исследованиям первой линии относятся:

• поздневечерний кортизол в слюне;
• свободный кортизол в суточной моче;
• ночная подавляющая проба с 1 мг Дексаметазона.

Диагностический тест выбирается с учётом клинической ситуации, а при отклонении одного теста от нормы требуется подтверждение другим исследованием первой линии. Свободный кортизол мочи обычно собирают не менее двух раз, при подозрении на циклическое течение тесты повторяют в активную фазу. Случайное измерение кортизола в крови не используют как самостоятельный скрининговый тест. Интерпретация результатов зависит от выбранного метода, лекарств, сопутствующих состояний и вероятности циклического течения.

После подтверждения эндогенного гиперкортицизма измеряют АКТГ. При нормальном или повышенном АКТГ выполняют магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза. Однако МРТ гипофиза сама по себе не всегда доказывает гипофизарный источник секреции. При неубедительных результатах дальнейшие исследования выбирают по клиническим показаниям ^[14] Если АКТГ снижен, исследуют надпочечники с помощью компьютерной томографии (КТ) или МРТ.

МРТ мозга

Одного изменённого анализа обычно недостаточно для окончательного диагноза. При сомнительном или противоречивом результате эндокринолог сопоставляет данные разных тестов и при необходимости повторяет их, особенно если симптомы сохраняются или возникают периодически. На показатели могут влиять нарушение сна, острое заболевание, беременность, тяжёлый стресс, употребление алкоголя и некоторые лекарства, поэтому подготовку к исследованию и интерпретацию результата необходимо обсуждать с врачом.

Диагностика осложнений

После установления причины оценивают уже возникшие осложнения. Обычно контролируют артериальное давление, глюкозу и липиды крови, электролиты, состояние костной ткани и признаки инфекций. По показаниям исследуют сердечно-сосудистую систему и оценивают риск тромбозов. Такая оценка нужна не только перед лечением, но и для последующего наблюдения, поскольку часть нарушений может сохраняться после нормализации кортизола ^[11][12].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику синдрома Кушинга проводят с ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, синдромом поликистозных яичников, депрессивными расстройствами, последствиями злоупотребления алкоголем и другими состояниями неопухолевого гиперкортицизма ^[4][14].

Цель лечения состоит в том, чтобы устранить источник патологической секреции гормонов, нормализовать уровень кортизола и снизить риск осложнений. Выбор метода зависит от причины и тяжести гиперкортицизма, сопутствующих заболеваний и ранее проведённого лечения ^[12]:

• При экзогенном гиперкортицизме, если пациент длительно применял глюкокортикоидные препараты, их нельзя резко отменять, так как это может привести к надпочечниковой недостаточности ^[9]. Врач оценивает риск подавления собственной секреции АКТГ и кортизола и определяет безопасный темп снижения дозы.
• При эндогенном гиперкортицизме:
• в случае болезни Кушинга методом первой линии обычно является транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза опытным нейрохирургом;
• при эктопическом АКТГ-синдроме стремятся удалить источник гормональной секреции, если опухоль выявлена и операция возможна;
• если причина в опухоли надпочечника, которая вырабатывает кортизол, выполняют адреналэктомию (удаление надпочечника).

Повторную операцию, лучевую терапию или двустороннюю адреналэктомию рассматривают по индивидуальным показаниям ^[2][5].

Медикаментозное лечение применяют при тяжёлом гиперкортицизме перед операцией, невозможности хирургического лечения, сохранении или рецидиве заболевания, а также в ожидании эффекта лучевой терапии. Используются:

• препараты, подавляющие синтез кортизола в надпочечниках;
• средства, снижающие секрецию АКТГ опухолью гипофиза;
• антагонисты глюкокортикоидных рецепторов.

Конкретный препарат, дозу и режим контроля определяет эндокринолог, самостоятельное изменение лечения недопустимо ^[12].

Даже при клинической и биохимической ремиссии необходимо продолжать лечение сопутствующих состояний: артериальной гипертензии, нарушений углеводного и липидного обмена, остеопороза и инфекционных осложнений. Дополнительно оценивают индивидуальный риск тромбозов и состояние гипофизарно-надпочечниковой системы после операции ^[12].

После операции по поводу эндогенного синдрома Кушинга у многих пациентов временно снижается собственная выработка кортизола, поэтому врач назначает заместительную терапию глюкокортикоидами до восстановления функции оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники. После двусторонней адреналэктомии заместительная терапия необходима постоянно.

При экзогенном синдроме Кушинга ось может быть подавлена из-за приёма глюкокортикоидных препаратов. После снижения или отмены их дозы также может потребоваться заместительная терапия. В обоих случаях дозу и темп её снижения определяет врач с учётом клинического состояния и результатов обследования. Пациенту объясняют, какие признаки указывают на недостаток кортизола и как действовать, если присоединится другое заболевание. Резко прекращать назначенный препарат нельзя ^[13].

Если после операции по поводу эндогенного синдрома Кушинга или на фоне длительной терапии глюкокортикоидами появилась резкая слабость, повторная рвота, снижение артериального давления и спутанность сознания, нужно сразу вызвать скорую медицинскую помощь ^[12][13].

Без лечения эндогенный синдром Кушинга сопровождается повышенной заболеваемостью и смертностью. Среди значимых осложнений — сердечно-сосудистые события, инфекции и венозная тромбоэмболия. Своевременное лечение улучшает прогноз, однако часть связанных с ним нарушений может сохраняться и после достижения ремиссии ^[11].

После лечения избыток кортизола может не исчезнуть полностью либо появиться снова. У части пациентов в ремиссии сохраняются сопутствующие нарушения, в том числе артериальная гипертензия, сахарный диабет, избыточный вес и миопатия. Качество жизни может восстанавливаться не полностью. Поэтому после лечения необходимо длительное наблюдение эндокринолога с оценкой биохимического статуса и факторов риска ^[11][12].

Профилактика синдрома Кушинга

Специфическая профилактика большинства эндогенных форм синдрома Кушинга не разработана.

Чтобы снизить риск экзогенного синдрома, следует применять глюкокортикоиды только по медицинским показаниям, в минимальной эффективной дозе и минимально необходимый срок ^[8][13]. Важно сообщать врачу обо всех формах глюкокортикоидов, включая ингаляторы, спреи, мази и инъекции. Длительную терапию нельзя отменять самостоятельно.

Частоту контрольных визитов определяет эндокринолог с учётом причины заболевания и проведённого лечения. Наблюдение включает оценку симптомов, гормональные исследования и контроль сопутствующих нарушений. После успешного лечения эндогенного синдрома Кушинга может потребоваться временная или постоянная заместительная терапия. Тактику определяет эндокринолог ^[12][13].