Фолиеводефицитная анемия - симптомы и лечение

Фолиеводефицитная анемия (ФДА, Folate deficiency anemia) — это снижение уровня эритроцитов и гемоглобина в крови из-за недостатка в организме витамина В9. Такое состояние ещё называют В9-дефицитной анемией.

Источники витамина В9

В организме этот витамин не образуется, мы получаем его с пищей. Физиологическая потребность составляет:

• для взрослых — 400 мкг/сутки;
• для детей — от 50 до 400 мкг/сутки;
• для беременных — от 400 до 800 мкг/сутки ^[1].

Фолиевая кислота — это синтетическая форма витамина В9, но часто эти термины используются как синонимы. Естественную форму, которая встречается в природе, называют фолатом. Больше всего фолатов содержится в таких продуктах, как:

• бобовые: маш, фасоль, нут, чечевица, горох, соя, арахис;
• овощи и фрукты: спаржа, зелёные листовые овощи, шпинат, руккола, петрушка, розмарин, базилик, капуста, авокадо, брокколи, свёкла, морковь, томаты, картофель, дыня, цитрусовые, бананы, помидоры;
• цельнозерновые злаки: кукуруза, ячмень, пшеница;
• орехи (например, миндаль), семена подсолнечника, льняные семечки;
• печень, говядина;
• лосось;
• грибы;
• яйца.

Нужно учитывать, что при термической обработке пищи фолаты быстро разрушаются, поэтому в качестве источника витамина В9 рекомендуется есть свежие овощи и фрукты.

Для чего нужна фолиевая кислота

Фолиевая кислота в организме выполняет множество функций:

• Участвует в образовании нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).
• Повышает усвоение железа и стимулирует образование эритроцитов.
• Помогает превращать токсичный для клеток гомоцистеин в полезный метионин, с которого всегда начинается сборка белка в организме ^[2]. Гомоцистеин — это аминокислота, которая образуется из метионина, а его, в свою очередь, мы получаем из продуктов питания, в основном животного происхождения. При участии витаминов группы В, в том числе и фолиевой кислоты, гомоцистеин может обратно превращаться в метионин ^[2].
• Обладая эстрогеноподобными свойствами, помогает возместить дефицит эстрогенов.
• Улучшает регенерацию кожи и слизистых.
• Влияет на работу нервной системы: участвует в образовании серотонина и норадреналина, которые отвечают за адаптацию организма к различным переменам; при беременности витамин В9 необходим для формирования нервной трубки у плода.
• Участвует в синтезе иммуноглобулинов — белков, необходимых для работы иммунной системы.
• У мужчин участвует в производстве и созревании сперматозоидов ^[22].

Причины дефицита фолиевой кислоты

• Недостаточное поступление с пищей, например при вегетарианстве или нехватке сырых овощей в рационе.
• Нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте. Причиной такого нарушения могут быть разные состояния: удаление части кишечника, бариатрические операции (например, уменьшение объёма желудка), целиакия, воспалительные и опухолевые болезни кишечника (дивертикулит, энтероколит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), амилоидоз, склеродермия, поражение поджелудочной железы, хронический алкоголизм.
• Приём антагонистов фолиевой кислоты — медикаментов, которые снижают уровень фолиевой кислоты в организме. К ним относятся противоэпилептические средства, Фенобарбитал, Метотрексат, Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), Метформин.
• Высокая потребность в фолиевой кислоте: беременность, наследственные гемолитические анемии, недоношенность, дефицит веса при рождении, глистная инвазия, синдром слепой кишечной петли.
• Усиленное выведение: гемодиализ, заболевания печени и почек ^[3].

В последнее время распространённость дефицита фолиевой кислоты снизилась благодаря обогащению продуктов питания витамином В9.

Проявления ФДА обычно неспецифичные, т. е. они похожи на симптомы других анемий. Чаще всего возникает:

• слабость, утомляемость при незначительных физических нагрузках;
• нарушение сна;
• звон в ушах;
• головокружение и головные боли;
• одышка (ощущение нехватки воздуха) и учащённое сердцебиение, могут быть как в покое, так и при незначительных физических нагрузках;
• диспептические расстройства: нарушение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, нарушение стула ^[4].

При ФДА могут быть и некоторые характерные симптомы, но они возникают не всегда:

• ангулярный стоматит (трещины и заеды в углах рта);
• глоссит — воспаление языка, при котором возникает боль, дискомфорт, жжение, повышенное слюноотделение и изменение вкуса;
• желтушность кожи;
• при тяжёлых формах возможно увеличение селезёнки (спленомегалия).

Ангулярный стоматит [23]

Фолиевая кислота поступает в организм с пищей и всасывается в двенадцатиперстной и тощей кишке. Затем она поступает в кровоток и перемещается в печень, где откладывается в депо, остальная часть выводится с мочой.

Двенадцатиперстная и тощая кишка

Фолиевая кислота больше всего требуется тканям с интенсивным синтезом ДНК, т. е. таким, где клетки часто делятся. У взрослых это кроветворная ткань (красный костный мозг), слизистые оболочки и гонады (яички у мужчин и яичники у женщин). Это связано с тем, что фолиевая кислота участвует в синтезе необходимых компонентов ДНК — пуринов, пиримидинов и тимидин-монофосфата.

При дефиците фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК, в том числе в клетках красного костного мозга, где образуются все форменные клетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты). В результате нормальный тип кроветворения меняется мегалобластическим, т. е. вместо нормальных эритроцитов образуются аномально крупные. Это приводит к анемии, которая также может сопровождаться снижением количества лейкоцитов и тромбоцитов. При таком кроветворении анемия является макроцитарной и гиперхромной, это значит, что эритроциты большие и ярко окрашенные.

Эритроциты в норме и при макроцитарной гиперхромной анемии

Кроме того, нехватка фолиевой кислоты приводит к повышению в крови такого токсичного вещества, как гомоцистеин ^[3]. Считается, что высокий уровень гомоцистеина негативно влияет на организм:

• повреждает эндотелий (внутреннюю выстилку) сосудов;
• активирует пролиферацию (разрастание) гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что может стать причиной развития атеросклероза;
• уменьшает выработку эндотелием оксида азота, который расширяет сосуды;
• снижает образование простациклина, который предотвращает образование тромбов (кровяных сгустков);
• подавляет работу протеина C, который подавляет свёртывание крови;
• активирует V фактор свёртывания (проакцелерин, или фактор Лейдена), который участвует в формировании тромбов;
• снижает экспрессию тромбомодулина — рецептора тромбина в клетках эндотелия, который ограничивает и регулирует свёртывание крови;
• тормозит связывание тканевого активатора плазминогена — белка, который предотвращает образование тромбов ^[2].

В связи с этим считается, что при высоком гомоцистеине повышается риск сердечно-сосудистых патологий (ишемической болезни сердца и др.), нарушений при беременности (например, фетоплацентарной недостаточности), деменции, болезни Альцгеймера, а также остеопороза и остеопении.

Однако появляются данные, что прямой связи между высоким уровнем гомоцистеина и этими заболеваниями нет, поэтому Американская ассоциация кардиологов не считает повышенный уровень гомоцистеина серьёзным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний ^{[17][18][20][21]}.

Классификация анемий:

1. Постгеморрагические — развиваются из-за кровопотери (острой и хронической).
2. Анемии, связанные с нарушением образования эритроцитов:
3. Гипохромные (железодефицитная и др.) — цветовой показатель крови меньше 0,8. Цветовой показатель отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином.
4. Нормохромные (при хронических заболеваниях, опухолях, поражении почек) — цветовой показатель крови больше 0,8, но меньше 1,05.
5. Гиперхромные (ФДА и В12-дефицитная) — цветовой показатель крови больше 1,05.
6. Гемолитические — анемии, связанные с разрушением эритроцитов ^[9].

Виды фолиеводефицитной анемии:

1. Врождённая — развивается из-за генетических дефектов транспорта, всасывания и обмена фолиевой кислоты. Этот вид ФДА встречается редко.
2. Приобретённая (наиболее распространённая) — развивается при разных состояниях:
3. вегетарианстве и недостаточном поступлении витамина В9 с пищей;
4. нарушении всасывания фолиевой кислоты в пожилом возрасте (ФДА пожилых);
5. патологии желудочно-кишечного тракта;
6. хроническом алкоголизме;
7. приёме антагонистов витамина В9;
8. беременности;
9. гемолитических анемиях;
10. гемодиализе.

Степени тяжести анемии:

• лёгкая — уровень гемоглобина от 90 до 120 г/л;
• средняя — уровень гемоглобина от 70 до 89 г/л;
• тяжёлая — уровень гемоглобина ниже 70 г/л ^[8].

По степени гемоглобина можно судить о наличии любой анемии, а не только ФДА.

Длительный и тяжёлый дефицит витамина В9 может вызвать различные осложнения.

При беременности есть риск её прерывания из-за плохого кровоснабжения плода, чаще это происходит в 1-м триместре. Также может развиваться фетоплацентарная недостаточность, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, пороки развития плода, гипертензия беременных и др. ^[7][10]

Высокий гомоцистеин может быть связан с повышенным риском атеросклероза, ишемической болезни сердца, а также сосудистых катастроф: инфаркта миокарда и ишемических инсультов ^[11].

Если дефицит витамина В9 сопровождается дефицитом цианкобаламина (витамина В12), возможно поражение периферической нервной системы в виде нейропатий или полинейропатий (повреждения одного или нескольких нервов). В этом случае может возникнуть слабость в руках и ногах, онемение, покалывание и жжение в кистях и стопах.

У мужчин фолиевая кислота играет важную роль в производстве и созревании сперматозоидов. Дефицит витамина может нарушить этот процесс, что повышает риск бесплодия ^[22].

При подозрении на ФДА нужно обратиться к врачу общей практики или терапевту. При необходимости врач направит к неврологу и другим специалистам, а в сложных случаях — к гематологу.

Сбор жалоб, анамнеза и осмотр

Диагностика ФДА начинается со сбора жалоб и анамнеза (истории) жизни и болезни. Во время беседы врач спрашивает, что беспокоит пациента, как давно появились симптомы, есть ли хронические болезни. Документы о диагностированных заболеваниях и каких-либо результатах обследований можно показать врачу напрямую или открыть доступ к своей электронной медкарте.

Затем доктор проводит осмотр. На анемию может указывать: бледность кожи с желтушным оттенком, заеды в углах рта, воспалительные изменения языка, при тяжёлых формах — увеличение селезёнки, учащённое сердцебиение и шум в области верхушки сердца при аускультации (выслушивании).

Лабораторная диагностика

Чтобы поставить диагноз «фолиеводефицитная анемия», достаточно биохимического анализа крови на уровень фолиевой кислоты и клинического анализа крови.

Уровень филиевой кислоты при ФДА будет снижен.

Общий (клинический) анализ крови проводится с определением уровня ретикулоцитов (предшественников эритроцитов) и эритроцитарных индексов: МСV — среднего объёма эритроцита, МСН — среднего содержания гемоглобина в эритроците, МСНС — средней концентрации гемоглобина в эритроците. Для ФДА характерно:

• снижение гемоглобина и эритроцитов в крови;
• макроцитоз — увеличение размера эритроцита (повышен МСV);
• гиперхромия — эритроциты ярко окрашены (повышен MCH, цветовой показатель более 1,05);
• возможно появление базофильной зернистости в эритроцитах;
• можно обнаружить тельца Жолли (маленькие включения, которые представляют собой остатки ядра) или кольца Кебота (остатки ядерной оболочки);
• количество ретикулоцитов снижено или в норме;
• в ядре нейтрофилов более 5 сегментов (гиперсегментация ядер нейтрофилов);
• возможно снижение уровня тромбоцитов и лейкоцитов ^[12].

Картина крови при ФДА

Остальные исследования необходимы, чтобы уточнить причину дефицита фолиевой кислоты и оценить состояние организма.

Общий анализ мочи — помогает исключить патологию почек.

Биохимический анализ крови на общий белок, альбумин, АЛТ, АСТ и другие показатели — позволяет определить состояние почек, печени и поджелудочной железы:

• общий белок и альбумин — могут быть снижены из-за белковой недостаточности;
• билирубин (общий, прямой и непрямой), АЛТ и АСТ — повышаются при патологии печени;
• мочевина и креатинин — повышены при нарушении работы почек;
• ЛДГ (лактатдегидрогеназа) — может быть повышена при ФДА;
• ферритин (основной белок, запасающий железо) — может быть снижен, если ФДА сочетается с дефицитом железа, но если в организме протекает воспалительный процесс, ферритин может быть повышен, так как это ещё и белок острой фазы;
• сывороточное железо — при ФДА будет в норме, но при сочетании с железодефицитной анемией будет снижено;
• ОЖСС (общая железосвязывающая способность сыворотки) и белок трансферрин (главный переносчик железа) — повышены при дефиците железа;
• НТЖ (насыщение трансферрина железом) — снижены при дефиците железа;
• гомоцистеин — часто повышен при ФДА;
• цианокобаламин (витамин В12) — снижен, если ФДА сочетается с дефицитом витамина В12 ^[13].

Анализ крови на ТТГ (тиреотропный гормон) — позволяет исключить патологию щитовидной железы, которая может проявляться анемией.

Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) — проводится, чтобы отличить ФДА от аутоиммунных анемий. Обнаружение антител на поверхности эритроцита исключает ФДА. Для этого анализа сдаётся кровь из вены.

Скрининговое обследование на гемоконтактые инфекции — выполняется, чтобы исключить гепатит В, С, ВИЧ и сифилис, так как они могут быть связаны с дефицитом фолатов.

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) — позволяет подтвердить диагноз «ФДА». Характерно повышение клеточности костного мозга и наличие мегалобластов (более 10 %). Костный мозг для исследования получают с помощью аспирационной пункции. Исследование делают только в сложных случаях, когда не ясен точный диагноз. В рутинной практике используется редко, так как диагностика ФДА обычно не представляет сложности.

Аспирационная пункция

Раньше при повышении гомоцистеина в крови могли назначить генетическое исследование на дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR. Сейчас такое тестирование обычно не проводят, так как некоторые мутации в гене MTHFR часто встречаются среди населения и нет такого лечения, которое могло бы повлиять на состояние носителей этого гена ^[19].

Инструментальная диагностика

С помощью инструментальных методов можно уточнить причину ФДА

• Гастроскопия и колоноскопия — помогают исключить патологию желудочно-кишечного тракта.

Гастроскопия

• Рентгенография или КТ органов грудной клетки — позволяют исключить инфекционные заболевания лёгких, как причины анемии хронических заболеваний при дифференциальной диагностике.
• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза — выполняются, чтобы отличить ФДА от других видов анемии.
• УЗИ щитовидной железы — помогает исключить патологию щитовидной железы. Проводится только при аномальном уровене ТТГ.
• ЭКГ — выполняется, чтобы выявить сопутствующие патологии сердца и оценить, как анемия влияет на сердечно-сосудистую систему.

Лечение ФДА консервативное и достаточно простое. Назначается фолиевая кислота в виде таблеток (например, Фолацина). Она продаётся отдельно и в составе поливитаминов. Дозу, режим и длительность приёма фолиевой кислоты врач подбирает индивидуально в зависимости от выраженности дефицита, сопутствующей патологии, пола и возраста пациента. Например, если есть нарушения всасывания и проблемы с желудочно-кишечным трактом, дозировку увеличивают. Обычно терапия длится до 4 месяцев ^[14].

Чтобы врач смог проконтролировать эффективность терапии, на 10-й день лечения необходимо сдать общий анализ крови. Далее этот анализ нужно будет делать один раз в неделю в течение 4 недель, после нормализации показателей — один раз в 2 месяца. Также необходимо один раз в 3 месяца делать анализ на уровень фолиевой кислоты. Симптомы анемии обычно проходят на 10–14-й день лечения, когда начинает восстанавливаться гемоглобин.

Питание при ФДА должно быть полноценным и разнообразным. В рационе должны быть продукты, богатые фолатами.

При сочетании ФДА с дефицитом витамина В12 обязательно восполняют и уровень цианокобаламина. Как правило, при выраженном недостатке витамина В12 его вводят с помощью инъекций. При лёгком дефиците можно использовать таблетки.

При повышенном гомоцистеине, согласно отечественным клиническим рекомендациям, принято назначать профилактический курс фолиевой кислоты, чтобы предотвратить сердечно-сосудистые заболевания и тромбообразование. Но некоторые исследования показывают, что искусственно понижать уровень гомоцистеина с помощью добавок с фолиевой кислотой и витамином B не нужно, так как он не влияет на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний, а также на болезнь Альцгеймера и костные болезни ^{[17][18][20][21]}. Этот вопрос ещё изучается, поэтому решение о профилактическом приёме фолиевой кислоты нужно принимать вместе с лечащим врачом, обсудив все «за» и «против».

В лечении ФДА важно не только восполнить уровень фолиевой кислоты в организме, но и найти причину его снижения и устранить её. Вот почему при ФДА необходимо большое комплексное обследование. При выявлении каких-либо заболеваний лечение проводится по соответствующим протоколам.

Прогноз благоприятный, если восполнить недостаток фолиевой кислоты, найти причину ФДА и устранить её. При тяжёлых заболеваниях почек, печени и кишечника или при алкоголизме прогноз менее благоприятный, но это связано с основным заболеванием, а не с ФДА.

Есть группы пациентов, которые находятся в зоне риска по дефициту витамина В9:

• люди с наследственными гемолитическими анемиями;
• пациенты с нарушением всасывания из-за целиакии, воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита);
• люди с гипергомоцистеинемией, которая генетически подтверждена мутациями генов фолатного цикла;
• пациенты на гемодиализе;
• люди, которые получают терапию антагонистами фолиевой кислоты: противоэпилептическими средствами, Фенобарбиталом и др.;
• беременные ^[15].

У этих пациентов возможна профилактическая терапия, но она проводится только по назначению врача.

В остальных случаях профилактикой ФДА является своевременное лечение возникших заболеваний и сбалансированное питание.