Синдром де ля Шапеля (синдром XX-мужчины) - симптомы и лечение

Синдром де ля Шапеля (De la Chapelle syndrome) — это редкое генетическое заболевание, которое относится к группе нарушений формирования пола. В этом случае мужчина выглядит относительно нормально (имеет мужской фенотип), но его хромосомный набор — женский, т. е. 46,XX (в норме должен быть 46,XY) ^[1]. Поэтому такую болезнь также называют синдромом XX-мужчины.

Обычный мужской кариотип и кариотип при синдроме де ля Шапеля

У большинства мужчин с такой болезнью внешние половые органы выглядят нормально. К основным симптомам относятся уменьшенные яички, отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости и низкий уровень тестостерона при повышенном уровне гонадотропинов — гормонов, которые регулируют работу половых желёз ^[4].

Чаще всего синдром развивается из-за перемещения небольшого участка Y-хромосомы на X-хромосому. В этот участок входит важный ген SRY, который отвечает за развитие организма по мужскому типу. Такое перемещение происходит во время мейоза (деления половых клеток) в яичках отца ^[2][3].

Точные причины этого перемещения пока неизвестны. Учёные лишь говорят о том, что это мутация de novo — мутация, которой не было у родителей, т. е. у ребёнка она появляется впервые. Именно поэтому заболевание встречается крайне редко: примерно у одного мужчины на 20 тыс. населения ^[4].

Факторы риска, которые повышают риск развития заболевания, также неизвестны ^[9].

Синдром обычно сопровождается несколькими специфическими признаками. К ним относятся:

• низкий рост;
• уменьшенные яички;
• бесплодие, вызванное азооспермией (отсутствием сперматозоидов при эякуляции);
• слабое развитие мышц;
• отсутствие роста волос на лице (встречается в 50 % случаев);
• гинекомастия, т. е. увеличение молочных желёз (наблюдается примерно у 37 % пациентов);
• редкое оволосение в подмышечных впадинах и ромбовидная (женская) форма оволосения в области лобка;
• сниженное либидо (половое влечение);
• редкие спонтанные и утренние эрекции ^[1].

Гинекомастия

Среди менее характерных симптомов встречаются:

• гипоспадия — неправильное расположение отверстия мочеиспускательного канала;
• крипторхизм — неопущение одного или обоих яичек в мошонку ^[2][4];
• увеличение количества жировой ткани;
• повышенная усталость и даже склонность к депрессивному состоянию ^[9].

Крипторхизм

Важно отметить, что строение полового члена у большинства пациентов остаётся нормальным. Из-за этого многие мужчины узнают о своём диагнозе уже во взрослом возрасте, когда начинают обследоваться по поводу бесплодия, так как уменьшенный размер яичек может не вызывать беспокойства ^[4].

Проявления синдрома де ля Шапеля схожи с другой генетической аномалией — синдромом Клайнфельтера. Однако у них есть несколько важных отличий. Для пациентов с синдромом де ля Шапеля не характерно агрессивное поведение, задержка в обучении и проблемы с социализацией. В свою очередь мужчины с синдромом Клайнфельтера отличаются высоким ростом, длинными руками и ногами, широким тазом, узкими плечами, а также маленькими плотными яичками ^[1].

Синдром Клайнфельтера

Как уже было сказано выше, пол будущего ребёнка определяется хромосомным набором: при наборе 46,XX развивается девочка, при 46,XY — мальчик.

Зачастую (примерно в 80 % случаев) механизм развития синдрома связан с транслокацией гена SRY, который находится на коротком плече Y-хромосомы ^[3][4][5]. Этот ген кодирует специальный белок, который превращает незрелые половые железы эмбриона в яички, что определяет формирование мужских половых признаков ^[8].

Во время образования сперматозоидов в яичках отца происходит особый процесс деления клеток (мейоз), в ходе которого начинается кроссинговер — обмен участками ДНК между парными хромосомами. Первичные сперматоциты имеют и X-, и Y-хромосомы, между которыми также происходит обмен. Хотя у них разное строение, обмен возможен благодаря небольшим похожим участкам — псевдоаутосомным регионам (PAR).

PAR-участки на половых хромосомах

В норме ген SRY остаётся на Y-хромосоме, однако в некоторых случаях по неизвестным причинам он перемещается на X-хромосому вместе с остальным участком ДНК. В результате один из сперматозоидов несёт X-хромосому, но уже с геном SRY на ней. Если в дальнейшем именно этот сперматозоид участвует в оплодотворении, у будущего ребёнка получается женский набор хромосом (46,XX), но благодаря гену SRY у него развиваются яички и мужская внешность ^[3][4][5].

Строение Y-хромосомы

В оставшихся 20 % случаях мужское развитие запускают другие гены, например SOX3 (находится на X-хромосоме), SOX9, SOX10 (располагаются на аутосомах, т. е. в норме присутствуют и у девочек, и у мальчиков) и т. д. ^[3][4][5]

Патогенез развития бесплодия

Даже если у ребёнка со второй X-хромосомой формируются яички, они не могут производить сперматозоиды из-за отсутствия других важных участков Y-хромосомы. Одним из самых значимых таких участков является локус AZF. Его отсутствие приводит к уменьшению семенных канальцев, разрастанию соединительной ткани вокруг них и почти полному отсутствию клеток, из которых должны развиваться сперматозоиды ^[9].

По данным исследований, локус AZF отсутствует почти у 90 % пациентов с синдромом де ля Шапеля ^[3][8].

В современных медицинских источниках вместо названия «Синдром де ля Шапеля» чаще используют термин «46,XX testicular DSD (disorders of sex development)» — нарушение формирования пола, при котором у человека с женским набором хромосом формируются яички.

Пациентов с этим синдромом разделяют на 3 группы:

• с нормальным мужским строением гениталий;
• с промежуточным (нечётким) строением;
• с признаками гиповирилизации (сниженной выраженностью мужских половых признаков) после полового созревания.

Также пациентов делят на 2 большие группы в зависимости от наличия гена SRY:

• SRY-положительные (SRY+) — ген присутствует (наблюдается в 80 % случаев) ^[8];
• SRY-отрицательные (SRY-) — ген отсутствует ^[3].

В исследовании от 2024 года учёные предложили более подробное деление SRY-положительных пациентов в зависимости от того, какой по размеру участок короткого плеча Y-хромосомы (Yp) перешёл на X-хромосому:

• SRY-негативные (полностью без Y-хромосомного материала);
• SRY-положительные с коротким сегментом Yp;
• SRY-положительные со средней длиной сегмента Yp;
• SRY-положительные с длинным сегментом Yp ^[10].

Некоторые исследователи считают, что чем больше участок Y-хромосомы переносится на X-хромосому, тем сильнее выражены мужские признаки у пациента ^[3][4].

У большинства SRY-положительных пациентов наружные половые органы развиваются нормально. Только у 10 % наблюдаются отклонения, например гипоспадия ^[3]. Это связывают с тем, что у всех людей с двумя X-хромосомами, в том числе у женщин, одна из них инактивируется (выключается). Инактивация является мозаичной, т. е. в некоторых клетках будет активна материнская X-хромосома (без гена SRY), а в других — отцовская (с геном). Отношение клеток с той или иной активной X-хромосомой может быть разным, однако зачастую уровня экспрессии SRY достаточно, чтобы развились мужские гонады, но дальнейшее развитие гениталий идёт неправильно.

Гипоспадия

Синдром де ля Шапеля — это врождённое заболевание, поэтому все изменения в организме являются прямым следствием этого состояния. В этом случае правильнее говорить не об осложнениях как таковых, а о разной степени тяжести проявлений.

Большинство мужчин с таким заболеванием ничего не беспокоит. Единственным явным отличием можно считать уменьшенные яички, на которые человек обычно не обращает внимания. Поэтому многие пациенты даже не подозревают о наличии болезни ^[4].

Однако у некоторых мужчин с таким диагнозом встречаются и более серьёзные нарушения. К ним относятся:

• неправильное развитие яичек и наружных половых органов;
• слишком маленький размер полового члена (микропенис);
• гипоспадия;
• крипторхизм.

Микропения: до и после лечения [16]

При неопущении яичек и значительном нарушении их развития также повышается риск возникновения опухолей ^[4].

Проблемы со строением половых органов могут приводить к трудностям в половой жизни — от болезненного или затруднённого проникновения до полной невозможности совершить половой акт. Кроме того, такие нарушения иногда способствуют развитию инфекций мочевыводящих путей.

Отдельно стоит отметить последствия низкого уровня тестостерона. Он может вызывать:

• снижение либидо и проблемы с эрекцией;
• ожирение;
• нарушения обмена веществ;
• постоянную усталость и снижение энергии;
• перепады настроения и депрессию;
• проблемы со сном.

Пациентов с таким заболеванием обычно наблюдают три специалиста: уролог-андролог, эндокринолог и генетик.

Чаще всего человек впервые попадает к урологу или эндокринологу из-за бесплодия, проблем с эрекцией, сниженного полового влечения или недостаточно выраженных мужских половых признаков.

Сначала врач подробно расспрашивает пациента о репродуктивном здоровье и возможных сексуальных нарушениях. Далее проводит осмотр, обращая особенное внимание на уменьшенный размер яичек, возможное увеличение молочных желёз и слабое оволосение по мужскому типу. Он также может выявить неправильное расположение отверстия мочеиспускательного канала или неопущение яичек в мошонку.

Для подтверждения диагноза обычно назначают ультразвуковое исследование (УЗИ) органов мошонки и спермограмму (помогает оценить количество сперматозоидов в эякуляте). Также большое значение имеют результаты анализа крови на гормоны:

• тестостерон — главный мужской половой гормон, который вырабатывают яички, при синдроме де ля Шапеля его уровень почти всегда снижен;
• лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны (ЛГ и ФСГ) — гормоны гипофиза, уровень которых повышается при снижении уровня тестостерона;
• ингибин B — половой гормон, который регулирует работу репродуктивной системы, при синдроме де ля Шапеля обычно снижен;
• пролактин и эстрадиол — помогают исключить дополнительные возможные причины снижения уровня тестостерона.

Если результаты диагностики указывают на возможное наличие синдрома де ля Шапеля, пациента направляют на генетическое исследование:

• кариотипирование — определяет набор хромосом (при таком заболевании выявляют 46,XX);
• исследование на наличие участка AZF на Y-хромосоме.

Именно генетический анализ окончательно подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика

Чтобы поставить точный диагноз, врач обязательно исключает похожие болезни:

• Синдром Клайнфельтера — наиболее частое состояние, с которым проводят сравнение. При нём у пациента также есть две Х-хромосомы (иногда больше), но в его наборе также присутствует Y-хромосома, чего нет при синдроме де ля Шапеля. Избыток материала X-хромосомы при синдроме Клайнфельтера приводит к более заметным внешним изменениям ^[1][13][14].
• Мозаицизм 46,XX/46,XY — в организме часть клеток имеет набор 46,XX, а часть — 46,XY. Из-за этого гениталии могут быть развиты по мужскому, женскому или смешанному типу.
• Мозаицизм 45,X/46,XY (синдром Шерешевского — Тёрнера с Y-хромосомой) — в редких случаях внешние проявления могут быть очень похожи на симптомы синдрома де ля Шапеля ^[15].

У пациентов выделяют два основных нарушения, на которые и направлено лечение: гипогонадизм (недостаток мужских половых гормонов) и бесплодие.

Лечение бесплодия

У большинства мужчин с синдромом де ля Шапеля наблюдается азооспермия — полное отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости, которое развивается из-за потери локуса AZF. Если этот участок отсутствует полностью (что бывает в большинстве случаев), стать биологическим отцом естественным путём или даже с помощью извлечения сперматозоидов из яичек практически невозможно ^[3]. В таких ситуациях врачи рекомендуют применять вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) с использованием спермы донора.

В одном исследовании от 2020 года, в котором приняли участие 144 мужчин с таким диагнозом, лишь у 16 пациентов присутствовал участок AZF. У 13 из них выявили двустороннюю атрофию яичек (объём менее 5 мл), у ещё двух — крипторхизм. Только у одного мужчины наблюдался нормальный размер яичек и уровень гормонов. При этом у всех 16 пациентов присутствовал ген SRY ^[8].

По результатам спермограммы, у 11 пациентов диагностирована азооспермия, у одного — тяжёлая астенозооспермия (резкое снижение подвижности сперматозоидов). У четырёх мужчин отмечалась нарушенная эякуляция.

Шести пациентам также провели забор семенной жидкости из яичка с помощью иглы, и ни в одном случае сперматозоиды получить не удалось. При патологическом исследовании ткани яичек у всех участников исследования выявили гиперплазию (разрастание) клеток Лейдига и полное отсутствие сперматогенеза (процесса созревания сперматозоидов). В итоге 15 мужчинам провели процедуру ВРТ с донорской спермой, в результате чего в четырёх случаях наступило успешное деторождение (три — через искусственное осеменение донорской спермой, одно — через ЭКО с донорской спермой).

Забор семенной жидкости

Пациенту с астенозооспермией провели ЭКО с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида (ICSI), т. е. ввели один сперматозоид прямо в цитоплазму зрелой яйцеклетки. После успешного оплодотворения эмбрионы проверили на хромосомные и наследственные нарушения, чтобы выбрать здоровый для переноса в матку, однако на момент публикации результаты протокола ЭКО ещё не были известны ^[8].

Оплодотворение с помощью ICSI

Лечение гипогонадизма

Низкий уровень тестостерона при этом синдроме требует пожизненной заместительной гормональной терапии.

Цель лечения — поддерживать нормальный уровень тестостерона в крови, чтобы:

• сохранить мышечную массу и силу;
• поддерживать плотность костей;
• восстановить половое влечение и нормальную эрекцию;
• улучшить настроение и общее самочувствие;
• предотвратить остеопороз, ожирение, сахарный диабет и другие осложнения.

Чаще всего используются два вида препаратов тестостерона: гели (наносятся на кожу ежедневно) и инъекционные формы (уколы) ^[12]. При использовании таких препаратов уровень тестостерона сначала заметно подскакивает (достигает так называемого пика), а затем плавно идёт на спад вплоть до следующего применения. Выраженность разницы между пиковой и минимальной концентрацией уровня тестостерона отличается в зависимости от формы введения гормона. Например, чистый тестостерон в форме геля, быстро попадает в кровоток, но так же быстро выводится. Инъекционные формы работают иначе: препарат вводят в мышцу, после чего тестостерон постепенно высвобождается в кровь в течение нескольких недель.

Гели дают наиболее ровный уровень тестостерона, близкий к естественному. Однако их нужно наносить каждый день. Также существует риск передачи препарата другому человеку при тесном контакте.

Инъекции бывают двух типов:

• Тестостерона ундеканоат — препарат длительного действия, который нужно вводить раз в 10–14 недель. При его использовании колебания уровня гормона выражены несильно, но из-за длинного периода действия бывает трудно подобрать правильную дозу.
• Смесь эфиров тестостерона — вводят раз в 3–4 недели. В этом случае уровень гормона меняется сильнее, однако дозировку скорректировать проще.

Практически у всех мужчин с таким диагнозом сохраняется бесплодие. Гормональная терапия тестостероном может значительно улучшить половое влечение, эректильную функцию, мышечный тонус и снизить риск развития обменных нарушений, а ожидаемая продолжительность жизни пациентов не отличается от средней в популяции. Однако она не восстанавливает способность к зачатию естественным путём.

Мужчины с умеренно выраженным недостатком тестостерона, которые получают правильную и регулярную заместительную гормональную терапию и не имеют тяжёлых нарушений развития половых органов, могут вести вполне нормальную социальную и личную жизнь.

У пациентов с тяжёлым гипогонадизмом прогноз хуже, особенно без лечения. В этом случае повышается риск развития как физических нарушений (остеопороза, потери мышечной массы, общей слабости, ожирения, повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний), так и психологических проблем (депрессии, тревожности и т. д.).

Таким образом, главным условием благоприятного исхода остаётся постоянное наблюдение у эндокринолога и уролога. В таком случае качество жизни пациентов может быть практически таким же, как у здоровых мужчин ^[11].

Специфической профилактики этого заболевания не существует. Все профилактические меры направлены на раннее выявление недостатка тестостерона, предупреждение его осложнений, а также на генетическое консультирование при планировании беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

Кроме того, важно своевременно лечить крипторхизм и регулярное наблюдать за яичками, чтобы снизить риск развития злокачественных опухолей.