Порфирия - симптомы и лечение

Порфирия (Porphyria) — это группа в большинстве случаев наследственных заболеваний, возникающих из-за сбоя в образовании гема (железосодержащей части гемоглобина, которая переносит кислород по организму). Это ведёт к избытку таких пигментов, как порфирины, и/или их исходных веществ. В кислотных средах порфирины становятся ярко-пурпурными, а в щелочах — красновато-коричневыми.

Человек с поздней кожной порфирией [12]

Основа гема — тетрапиррольное кольцо, которое связывает ионы металлов, в частности железа ^[3]. Если гем не может образоваться, порфирины или его предшественники накапливаются в тканях. Это приводит к потемнению или окрашиванию мочи, общей слабости, боли в животе, повышенной чувствительности к солнцу и другим симптомам, а на поздних стадиях — к появлению волдырей на коже.

Распространённость порфирии

По мировым исследованиям, порфирии обнаруживаются редко: примерно в 7–12 случаях на каждые 100 тыс. человек. Носителей дефектного гена гораздо больше — один заболевший на 1000 человек, однако порфирии проявляются далеко не у каждого и часто носят скрытый характер ^[4].

Порфирия чаще возникает у молодых женщин, на что вероятно влияет изменение уровня женских половых гормонов (эстрогенов). Эта болезнь наиболее распространена на севере Европы ^[4].

Впервые случай порфирии детально описали в 1874 году, когда 34-летний мужчина жаловался на красный цвет мочи и повышенную восприимчивость к свету, отмечая, что это состояние длится три года.

Особый вклад в изучение заболевания сделал немецкий врач Ганс Гюнтер: в 1911 году он описал эритропоэтическую порфирию, которую потом назвали его именем. Спустя четыре года его коллега Ханс Фишер исследовал разновидности порфиринов и разработал способ их получения.

В 1937 году шведский учёный Вальденштрем издал монографию, основанную на ста наблюдениях, позже добавив ещё более трёхсот случаев порфирии без кожных проявлений ^[4].

Британский доктор Ли Иллис в 1963 году заявил о том, что древние верования о вампирах могли на самом деле описывать симптомы запущенной порфирии. Раньше не знали об этой болезни, поэтому людей с тяжёлыми формами порфирии называли вурдалаками. Свои гипотезы Ли Иллис изложил в работе «О порфирии и этиологии оборотней» ^[4].

Факторы, провоцирующие порфирию

Выделяют следующие факторы, запускающие развитие заболевания:

• употребление алкоголя;
• лекарства (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), барбитураты, цефалоспорины, сульфаниламиды);
• первая менструация;
• беременность;
• воздействие солнечного света;
• голодание;
• бактериальные и вирусные инфекции (особенно гепатит В, гепатит С и цитомегаловирус) ^[2].

Обычно острая порфирия впервые появляется после 14–16 лет. Болезнь чаще всего начинается с острых приступов (атак), хотя иногда они бывают менее выраженными. Под влиянием провоцирующих факторов возникают следующие симптомы:

• учащённое сердцебиение до 110–130 ударов в минуту;
• повышение артериального давления до 180/100 мм рт. ст.;
• боли в животе;
• запор;
• тошнота и рвота;
• красный или бурый цвет мочи;
• ухудшение памяти;
• нарушения поведения (резкая смена настроения, приступы агрессии);
• другие нарушения психики (депрессия, суицидальные наклонности, появление галлюцинаций).

Реже встречаются снижение чувствительности кожи, появление на ней эритемы (покраснения) и волдырей, а также боли в ногах, руках, пояснице и грудной клетке.

Эритема [13]

В тяжёлых случаях появляются паралич лицевого нерва (VII пары) и мышечная слабость, из-за которой человек может перестать двигать руками и ногами. Если не лечить порфирию, могут нарушаться речь, глотание, артикуляция, возникать аномалии дыхания (живот опускается при вдохе из-за паралича диафрагмы) и даже его остановка ^[2][8].

Большая часть гема образуется в печени и костном мозге, где формируются эритроциты (красные кровяные клетки). Остальная часть образуется в других тканях организма. Около 20 % гема, производящегося в печени, обеспечивает важные процессы в организме:

• превращение триптофана (аминокислоты), необходимого для работы нервной системы и обменных процессов;
• производство окиси азота для работы сердечно-сосудистой системы;
• обработку перекиси водорода для защиты организма от инфекций ^[5].

Строение эритроцита

Формирование гема представляет собой многоступенчатую химическую реакцию. Она начинается в митохондриях (источниках энергии клеток), где при участии специального фермента объединяются две молекулы глицина и одна молекула сукцинил-CoA. В результате образуется особое вещество — дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК). Затем эти молекулы АЛК при участии другого фермента реагируют между собой и получается порфобилиноген (ПБГ). Четыре молекулы ПБГ объединяются в более сложное вещество — гидроксиметилбилан, которое потом трансформируется в уропорфириноген I или III.

Процесс образования гема и типы порфирий

На следующем этапе из структуры уропорфириногена удаляются определённые химические группы. Это приводит к созданию новых соединений — копропорфириногена I и III. Дальше эти молекулы изменяются, пока не образуется ключевой продукт — протопорфириноген IX. Именно из него при дальнейшем взаимодействии с железом формируется сам гем — важнейший компонент гемоглобина, отвечающий за перемещение кислорода в организме.

При порфирии из-за ошибки в генах один из ферментов работает неправильно. В результате сборка гема нарушается и в теле накапливаются «лишние детали» — порфирины или их предшественники, например АЛК и ПБГ, избыток которых вредит организму.

Порфирии принято классифицировать по форме, отсутствующему ферменту и месту, где нарушается образование порфиринов. Условно классификацию можно представить в виде схемы ниже.

Классификация порфирий

По форме порфирии делят на острые и кожные. К острым формам относят:

• порфирию, обусловленную дефицитом АЛК-дегидратазы;
• острую перемежающуюся (периодически проявляющуюся) порфирию;
• наследственную копропорфирию;
• вариегатную (смешанную) порфирию.

Среди форм порфирий, поражающих кожу, выделяют:

• позднюю кожную;
• наследственную копропорфирию;
• вариегатную;
• врождённую эритропоэтическую (болезнь Гюнтера);
• эритропоэтическую протопорфирию.

В зависимости от места нарушения формирования порфиринов выделяют эритропоэтические (происходящие в эритроцитах костного мозга) и печёночные порфирии. К печёночным порфириям относятся:

• порфирия, обусловленная дефицитом АЛК-дегидратазы;
• острая перемежающаяся (периодически проявляющаяся);
• вариегатная;
• поздняя кожная;
• наследственная копропорфирия.

Эритропоэтические порфирии делят на врождённую эритропоэтическую порфирию и эритропоэтическую протопорфирию ^[2].

Несвоевременная диагностика и приём лекарств, провоцирующих обострение заболевания (например, Миконазола, Беладонны, Ксилометазолина, препаратов Алюминия), могут значительно усугубить самочувствие человека и привести к неверным операциям ^[3]. Это связано с особенностями клинической картины тяжёлой порфирии, которые могут вводить врачей в заблуждение: симптомы часто похожи на другие острые состояния, требующие хирургического вмешательства.

Также на этом фоне могут возникать:

• непроходящая слабость рук и ног;
• истощение организма;
• флебит (воспаление стенки вены);
• контрактуры;
• пролежни;
• острая почечная недостаточность;
• инфекционно-гнойные осложнения;
• тяжёлая дыхательная недостаточность, требующая продолжительной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ);
• кома с переходом в вегетативное состояние и др.

Частые места появления пролежней

Смертельные осложнения при порфирии возникают примерно в 10–30 % случаев ^[9]. Они могут появиться при тяжёлом состоянии, неправильном лечении или его отсутствии, особенно при острых формах заболевания.

Пациенты с симптомами порфирии обращаются к неврологу, терапевту, гастроэнтерологу и дерматологу.

Людям с приступами острой порфирии могут потребоваться дополнительные консультации специалистов, например акушера-гинеколога — при подозрении на связь с менструацией, нефролога — при признаках острой почечной недостаточности, невролога — при мышечной слабости, эпилептиформных припадках и нарушении сознания или поведения.

Сбор анамнеза и осмотр

Чтобы своевременно поставить верный диагноз и начать лечение, врачи уделяют особое внимание жалобам пациентов и самым распространённым проявлениям острой порфирии. Поэтому при сборе анамнеза (истории болезни) они будут учитывать:

• характер и силу болевых ощущений;
• наличие и особенности стула, тошноты, рвоты, учащённого сердцебиения и проблем с мочеиспусканием;
• цвет мочи;
• время появления мышечной слабости с момента появления первых признаков атаки, её прогрессирование (например, слабость в обеих руках и/или ногах);
• трудности при глотании;
• эмоциональный фон и характер сна и питания;
• наличие абсурдных идей и мыслей, непоследовательности и галлюцинаций;
• эпизоды потери сознания и генерализованные судороги;
• повышение температуры и продолжительность этого состояния.

При осмотре пациентов с подозрением на острую порфирию врачи также обратят внимание на следующие параметры:

• Боли в животе и их характер. Особенно важно исключить признаки воспаления брюшины и напряжения мышц брюшной стенки, так как они не характерны для атак острой порфирии. Например, не должно быть резкой боли при одёргивании руки после лёгкого надавливания на живот.
• Основные жизненные показатели. Оцениваются частота пульса и артериальное давление.
• Психическое состояние. Обращают внимание на ясность сознания и поведение, нет ли признаков психических нарушений.
• Неврологическое обследование. Оно включает оценку звучания голоса, артикуляции, глотания, работы мимических мышц и мышечной силы (определение слабых мышц и степени выраженности состояния).

Эти характеристики помогают отличить острую порфирию от других болезней и оценить тяжесть атаки.

Лабораторная диагностика

Всем пациентам с подозрением на острую порфирию рекомендуется провести биохимический анализ мочи на содержание порфиринов и их производных. Это помогает подтвердить или опровергнуть диагноз. Для анализа в период обострения симптомов мочу собирают в ёмкость, защищённую от солнечных лучей, чтобы избежать ложного положительного результата теста.

Для диагностики порфирии биохимический анализ мочи проводят путём ионно-обменной хроматографии. С её помощью в моче измеряют количество порфобилиногена (ПБГ) и дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК). Обычно при обострении порфирии концентрация ПБГ превышает норму в 10–50 раз, что однозначно подтверждает заболевание. Если ПБГ и АЛК находятся в пределах нормы, то острой порфирии нет, однако в целом её исключать нельзя.

Пациентам с подозрением на острую порфирию и их ближайшим родственникам стоит пройти генетическое тестирование на наличие мутаций в генах, участвующих в образовании гема (HMBS, CPO, PPOX), чтобы точно установить диагноз.

Также необходимо исследовать стандартные лабораторные показатели:

• Общий анализ крови, включая детальную расшифровку лейкоцитарной формулы. Это исследование помогает выявить или опровергнуть воспалительные процессы и анемический синдром (сниженный уровень гемоглобина и/или эритроцитов в крови), а также оценить гомеостаз (способность организма поддерживать работу органов, несмотря на нарушения).
• Биохимический анализ крови. В том числе тесты на креатинин, натрий, калий, хлориды и мочевину.
• Коагулограмму (общие показатели свёртываемости крови). При этом обследовании определяется время, за которое образуется сгусток крови после добавления реактивов, провоцирующих свёртывание (АЧТВ и ПТВ). Также исследуют уровень фибриногена и агрегацию тромбоцитов. Анализ позволяет оценить работу внутренних органов, системы гемостаза (контроля за состоянием крови), органов кроветворения и помогает обнаружить воспалительные процессы.
• Общий анализ мочи. При острой порфирии моча приобретает розовый, кирпичный или бурый оттенок, но при этом в ней не находят эритроциты.
• Анализ мочи на содержание натрия. Важно проверить его уровень в моче и крови, так как есть повышенный риск развития гипонатриемии — критического снижения натрия, которое может привести к тяжёлым осложнениям, включая неврологические.

Инструментальная диагностика

Дополнительно могут понадобиться инструментальные обследования:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для исключения воспалений и других патологий, вызывающих боли в животе;
• электрокардиограмма (ЭКГ), чтобы проверить работу сердца;
• КТ или рентген грудной клетки для выявления заболеваний лёгких;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, чтобы исключить поражения мозговой ткани (энцефалопатию) или закупорку вен (тромбоз венозных синусов) ^[1].

Тромбоз венозного синуса

Дифференциальная диагностика

В процессе всех обследований врачи стараются исключить заболевания с похожими симптомами. Это называют дифференциальной диагностикой. При порфирии она может проводиться:

• с острым пищевым отравлением;
• синдромом Гийена — Барре;
• гепатитом и циррозом;
• системной красной волчанкой;
• депрессией;
• приобретённым буллёзным эпидермолизом;

Проявление буллёзного эподермолиза [11]

• фотодерматозом (повышенной чувствительностью кожи к световым лучам);
• острым аппендицитом и другими заболеваниями, сопровождающимися острой болью в животе.

Основная цель лечения — остановить прогрессирование приступа острой порфирии, который может длиться от пары дней до нескольких недель. Терапию начинают при характерных симптомах острой порфирии и увеличении уровней порфиринового обмена в моче. Выбор метода лечения зависит от типа порфирии.

При острой печёночной порфирии пациента срочно госпитализируют и внутривенно вводят Гемин в сочетании с раствором Альбумина. Это снижает риск развития флебита и уменьшает выработку токсичных предшественников гема, которые негативно влияют на работу нервной системы.

Если атака лёгкая или Гемин противопоказан, может потребоваться введение D-глюкозы (декстрозы) с помощью капельницы. Она помогает снизить активность дельта-аминолевулиновой синтазы, прекратить атаки острой порфирии и насытить кровь углеводами.

При поздней кожной порфирии назначают малые дозы Гидроксихлорохина, чтобы увеличить выведение порфиринов с мочой. Также при кожных формах могут применять кровопускание. Оно помогает снизить концентрацию железа и уровень порфиринов в сыворотке крови. Кровопускания могут проводить и пациентам с врождённой эритропоэтической порфирией без признаков анемии, чтобы уменьшить выраженность симптомов.

При эритропоэтической протопорфирии для профилактики применяют Афамеланотид в виде подкожного импланта. Этот метод помогает управлять редкими формами порфирии, связанными с фоточувствительностью. Он усиливает производство меланина — пигмента, защищающего кожу от видимого и ультрафиолетового света. Имплант размером с рисовое зерно вживляется под кожу (обычно в области живота) и медленно высвобождает активное вещество (агонист альфа-меланоцит-стимулирующего гормона), обеспечивая эффект до двух месяцев.

Учёные исследуют эффективность нового препарата для приёма внутрь — Дерсимелагона, который также является агонистом альфа-меланоцит-стимулирующего гормона. Ещё одним экспериментальным средством является Циклопирокс, стабилизирующий уропорфириноген синтазу. Также изучается влияние Битопертина, блокирующего захват глицина эритроидными клетками ^[6].

В целом при лечении острых приступов порфирии дополнительно назначают обезболивающие препараты и проводят симптоматическую терапию, которая включает:

• нестероидные противовоспалительные препараты — назначают пациентам с нетяжёлым болевым синдромом, они уменьшают чувствительность и помогают приглушить боль;
• селективные бета 1-адреноблокаторы — прописывают при тахикардии для снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшения риска развития аритмий;
• антиадренергические средства центрального действия — снижают артериальное давление при гипертоническом кризе;
• анксиолитики, антипсихотические и противорвотные лекарства — назначают при тошноте и рвоте;
• анксиолитики и противоэпилептические препараты — лечат эпилептические припадки;
• нейролептики — прописывают при галлюцинациях ^[1].

Также могут потребоваться препараты, содержащие Железо в хелатной форме. Они позволяют восполнить дефицит ферритина и железа. Но такие препараты показаны не при всех типах порфирии.

Женщинам с тяжёлыми цикличными атаками порфирии, которые возникают на фоне месячных, могут потребоваться аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Такая терапия значительно снижает уровень предшественников порфирина, но она может привести к менопаузе.

Хирургическое лечение

При неэффективности стандартной терапии в случаях неблагоприятного течения острой порфирии и тяжёлых рецидивов рекомендуют провести трансплантацию печени, чтобы выйти в ремиссию ^[1].

Пациентам, нуждающимся в регулярных переливаниях крови (например, если состояние обостряется чаще раза в месяц), а также тем, у кого появляются эритема, волдыри и язвы на коже, рекомендована трансплантация костного мозга.

Прогноз при порфирии во многом зависит от её типа. Например, при поздней кожной порфирии прогноз благоприятный, так как серьёзные осложнения не возникают, а при эритропоэтической форме болезни, частых острых атаках, неадекватной терапии или поздней диагностике прогноз может быть неблагоприятным.

Пациенты с эритропоэтическими формами живут в среднем 30 лет, причиной смерти могут стать сопутствующие инфекции. Также эта форма порфирии нередко приводит к циррозу печени.

Во время обострений острых порфирий смертельный исход отмечается в 5–20 % случаев, в основном из-за паралича дыхательных мышц, ИВЛ-ассоциированной пневмонии, сепсиса и тяжёлых нарушений ритма сердца ^[1].

Профилактика порфирии

Предупредить развитие порфирии нельзя, но можно предотвратить развитие повторных приступов. Для исключения рецидивов рекомендуется избегать провоцирующих факторов: инфекций, голода, стресса, длительного пребывания на солнце, употребления алкоголя и некоторых лекарств.

Людям, у которых в семье есть случаи порфирии, необходимо проверять активность ферментов, участвующих в образовании гема, и проходить ДНК-тестирование для обнаружения генетических мутаций ^[7].