Паранеопластический синдром - симптомы и лечение

Паранеопластические синдромы (ПНС; Paraneoplastic syndromes) — это группа состояний, вызванных злокачественной опухолью, которая влияет на разные органы и системы организма, но не за счёт своего роста или метастазов, а опосредованно: через перекрёстные иммунные реакции ^[1][2]. В результате иммунитет может атаковать здоровые ткани и органы, расположенные далеко от самого образования. Особенно часто это происходит при опухолях, которые обладают нейроэндокринной активностью или способны производить белки, характерные для нервной ткани (так называемые онконевральные антигены) ^[3][7].

Проявления ПНС очень разнообразны. Они могут имитировать большое количество самостоятельных болезней: ревматологических, неврологических, кожных, почечных и т. д. ^[9][10] Поэтому на поиск истинной причины недомогания может уйти много времени ^[1][8].

В 80 % случаев первые признаки паранеопластических синдромов появляются ещё до того, как у человека диагностируют само новообразование, иногда опережая явные симптомы рака на месяцы и даже годы ^[5]. Например, при паранеопластическом дерматомиозите довольно часто находят неходжкинскую лимфому, рак лёгких и мочевого пузыря ^[17][18][15]. Аналогично паранеопластическая артропатия и другие суставные синдромы иногда становятся первым проявлением почечно-клеточного рака или других солидных опухолей ^[12].

Хотя паранеопластические синдромы встречаются относительно редко, они значительно отягощают течение основного заболевания и могут приводить к инвалидизации. Например, неврологические формы ПНС (паранеопластическая полинейропатия, энцефаломиелит и мозжечковая дегенерация) встречаются примерно у 0,25–1 % онкологических больных и серьёзно ухудшают качество жизни и прогноз ^[2][6]. Именно поэтому важно вовремя заподозрить ПНС и найти первичную опухоль на ранней стадии.

Факторы риска развития ПНС

Чаще всего такие синдромы возникают при мелкоклеточном раке лёгкого, раке яичников и молочной железы, тимоме, лимфоме и других опухолях, способных производить «чужие» для организма белки.

Большую роль также играют особенности иммунной системы человека. Некоторые генетические варианты (в частности, определённые аллели HLA) делают организм более склонным к аутоиммунным реакциям на опухолевые антигены. Т. е. если у пациента уже были аутоиммунные заболевания (например, аутоиммунный тиреоидит или ревматоидный артрит), риск развития ПНС повышается.

К другим факторам риска относятся:

• возраст старше 50 лет;
• пол (к примеру, паранеопластическая мозжечковая дегенерация чаще встречается у мужчин с раком лёгкого, а дерматологические ПНС — у женщин с раком молочной железы или яичников);
• длительный стаж курения;
• контакт с промышленными канцерогенами;
• отягощённая семейная история онкологических заболеваний.

Клинические проявления ПНС отличаются большим разнообразием. Они могут затрагивать практически любые органы и системы организма и часто маскируются под различные самостоятельные заболевания. Симптомы зависят от того, какая система поражена и с какой опухолью связан синдром.

Неврологические симптомы

Неврологические формы ПНС — одни из самых частых и наиболее тяжёлых. К ним относятся подострая сенсорная или сенсомоторная полинейропатия, множественная краниальная нейропатия (поражение нескольких черепных нервов: III, V, VII и VIII пар), паранеопластическая дегенерация мозжечка, лимбический энцефалит, энцефаломиелит, синдром опсоклонус-миоклонус, миастения гравис и синдром Ламберта — Итона ^[2][3][4].

Для этих состояний характерны прогрессирующая мышечная слабость, различные чувствительные расстройства (онемение, покалывание), нарушение сознания и координации движений (атаксия), головные боли и даже снижение слуха.

Атаксия

Поражение периферической нервной системы встречается примерно в 64 % случаев паранеопластического поражения нервов ^[6]. Человек при этом ощущает симметричную слабость и онемение в кистях и стопах (по типу «перчаток» и «носков»), у него снижаются или пропадают сухожильные рефлексы. Также могут возникать вегетативные нарушения: резкое падение давления при вставании, нарушение потоотделения и учащённое сердцебиение в спокойном состоянии.

Симметричные неврологические симптомы

Ревматологические и дерматологические симптомы

Ревматологические симптомы часто проявляются воспалением нескольких суставов, симметричной слабостью мышц, расположенных ближе к туловищу (в плечах и тазу), болями в мышцах и суставах (миалгиями и артралгиями). Эти признаки особенно характерны для паранеопластического дерматомиозита и полимиозита.

Часто появляются типичные кожные изменения:

• гелиотропная сыпь — фиолетово-красные элементы вокруг глаз;
• симптом Готтрона — шелушащиеся красные пятна над суставами пальцев ^[10][14];
• пойкилодермия — сетчатая пигментация кожи (тёмные и светлые пятна), расширение кровеносных сосудов (телеангиэктазии) и истончение кожи;
• синдром Рейно — нарушение кровообращения в пальцах ^[11].

Кожные симптомы при дерматомиозите [19]

При раке лёгкого нередко развивается гипертрофическая остеоартропатия Мари — Бамбергера. В этом случае пациент испытывает сильные жгучие боли в костях и суставах (особенно в голенях, предплечьях и запястьях). Пальцы рук и ног приобретают характерный вид барабанных палочек и часовых стёкол. При осмотре заметны плотные припухлости вдоль длинных костей, хруст в суставах, а на рентгене видны признаки периостита — наслоение новой костной ткани.

Симптом барабанных палочек и часовых стёкол

В рамках паранеопластического процесса также возникают воспалительные и дистрофические изменения мягких тканей вокруг суставов: фиброзиты, тендовагиниты и фасцииты. Они проявляются болезненными уплотнениями («узелками») по ходу сухожилий, тугоподвижностью и ощущением хруста при движениях.

Энтезопатия (поражение мест прикрепления сухожилий и связок к костям), сопровождается формированием пяточной шпоры, стойкой болью в области пяток, локтей и коленей. В месте поражения часто появляется отёк, который усиливается при нагрузке.

Энтезопатия

Ещё одним важным проявлением является альгодистрофия (синдром Зудека). Она проявляется типичной триадой: жгучей разлитой болью, плотным отёком и трофическими нарушениями (истончением кожи, её похолоданием или синюшностью, избыточным ростом волос в начале процесса и спаданием мышц позже). Чаще всего альгодистрофия затрагивает кисти и стопы. Такие симптомы могут сильно напоминать ревматоидный артрит, однако анализы на ревмопробы остаются отрицательными, а обычное противовоспалительное лечение не помогает. Это важный диагностический признак паранеопластической природы заболевания ^[9].

Паранеопластическая артропатия обычно проявляется асимметричным поражением суставов и выраженным болевым синдромом ^[12].

При синдроме Лезера — Треля внезапно появляется множество себорейных кератом (доброкачественных бородавчатых образований).

синдром Лезера — Треля [21]

Нефрологические симптомы

Одним из ярких нефрологических проявлений является нефротический синдром, который чаще всего развивается при паранеопластической мембранозной нефропатии ^[13]. Он включает массивные отёки, большую потерю белка с мочой (протеинурию), снижение уровня белка в крови (гипоальбуминемию) и повышение уровня жиров в крови (гиперлипидемию).

Пациент может самостоятельно заметить несколько характерных признаков:

• мелкопузырчатую пену в моче — она похожа на взбитый белок, который долго не оседает и остаётся на стенках унитаза;
• мягкие отёки — утром обычно отекает лицо, особенно веки, а вечером — ноги и стопы, после снятия носков остаются глубокие следы, а если нажать пальцем на голень, в этом месте долго сохраняется ямка, также наблюдается сухость кожи и общая слабость;
• отложение жира — проявляется ксантелазмами (жёлтыми бляшками на веках) и ксантомами (жёлто-оранжевыми узелками на локтях, коленях, ягодицах и по ходу сухожилий), при очень высоком уровне жиров могут появляться эруптивные ксантомы (мелкие зудящие жёлтые папулы с красным ободком на туловище), а также липоидные дуги роговицы (серовато-белые кольца по краю радужки).

Эруптивные ксантомы [20]

Если человек замечает сочетание пенистой мочи, стойких отёков и жёлтых бляшек на коже — это серьёзный повод как можно быстрее обратиться к врачу и сдать общий анализ мочи и биохимический анализ крови.

В основе развития ПНС лежит сложный комплекс нарушений, который запускает злокачественная опухоль ^[4]. Новообразование влияет на организм не только механически, но и через иммунологические, метаболические и паракринные процессы. В последнем случае опухоль выделяет химические вещества, которые действуют непосредственно на соседние ткани, минуя общий кровоток.

Главным механизмом большинства ПНС является аутоиммунная реакция ^[3]. Опухолевые клетки, особенно при мелкоклеточном раке лёгкого, тимоме, раке яичников и лимфомах, «включают» гены, которые в норме «молчат». При активизации они начинают производить белки-антигены, характерные для нормальных клеток нервной системы, мышц, кожи и других органов (их называют онконевральными и гетероорганными антигенами). Однако иммунная система воспринимает их как «чужие» и начинает атаковать не только опухоль, но и здоровые ткани организма. В результате Т-лимфоциты (цитотоксические клетки) напрямую разрушают клетки-мишени, а В-лимфоциты вырабатывают специальные антитела (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-CV2/CRMP5, anti-Ma2, anti-amphiphysin и др.) ^[4].

Антигены и антитела

Когда опухолевые клетки погибают, из них высвобождаются внутренние антигены, усиливая общую иммунную реакцию ^[3].

Если к аутоиммунным процессам присоединяются токсико-метаболические нарушения, т. е. в организме образуются специфические антитела (anti-Mi2, anti-SRP, антисинтетазные и др.), развивается ревматологическая форма ПНС ^[11]. В этом случае пациент испытывает симметричную слабость мышц, а также ограничение движений. В тяжёлых случаях он не может нормально ходить, самостоятельно поднять руки или ноги, а при поражении дыхательных мышц и диафрагмы развивается дыхательная недостаточность.

Периартикулярный паранеопластический синдром при раке лёгкого связан с иммуноопосредованным воспалением, которое разрушает ткани суставов ^[9].

Дерматологические особенности появляются из-за выделения факторов роста (EGF-α и TGF-α). Эти вещества стимулируют чрезмерное размножение клеток кожи (кератиноцитов), что приводит к появлению множества себорейных кератом ^[10].

Паранеопластическая мембранозная нефропатия развивается по иммунокомплексному механизму. В базальной мембране почечных клубочков откладываются комплексы иммуноглобулинов, из-за чего она утолщается и деформируется ^[13]. В результате почки не могут нормально фильтровать кровь, возникает массивная потеря белка с мочой и сильные отёки, вплоть до анасарки (отёка всего тела), что повышает риск тромбозов.

Таким образом, перекрёстный иммунный ответ объясняет, почему симптомы самого синдрома появляются задолго до того, как врачи начинают подозревать рак, и исчезают на фоне успешного лечения основного новообразования ^[2][8].

Основные группы ПНС по клинической картине:

• Неврологические ПНС. Они затрагивают центральную и периферическую нервную систему, нервно-мышечную передачу и скелетные мышцы. Классическими примерами служат паранеопластическая сенсорная нейропатия, энцефаломиелит, мозжечковая дегенерация, синдром Ламберта — Итона, миастения гравис, опсоклонус-миоклонус и множественная краниальная нейропатия ^[2][4]. В соответствии с критериями европейского экспертного объединения PNS Euronetwork, эту группу также делят на классические и неклассические, истинные и возможные ^[3].
• Ревматологические и опорно-двигательные ПНС. Включают паранеопластический дерматомиозит, полимиозит, антисинтетазный синдром, паранеопластическую артропатию и периартикулярный паранеопластический синдром. Последний может проявляться остеоартропатией Мари — Бамбергера, фиброзитами, тендовагинитами, фасциитами, энтезопатиями и альгодистрофией ^[9][12]. Эти состояния часто напоминают обычные ревматические болезни, поэтому требуют тщательной дифференциальной диагностики с аутоиммунными заболеваниями ^[11].
• Дерматологические ПНС. Их разделяют на облигатные (практически всегда связанные с онкологией, что особенно важно при прогнозировании течения болезни) и факультативные (могут быть как паранеопластическими, так и идиопатическими, т. е. возникшими по неизвестной причине). К облигатным относятся синдром Лезера — Треля, акрокератоз Базекса, чёрный акантоз, ланугинозный гипертрихоз, некролитическая мигрирующая эритема и паранеопластическая пузырчатка, к факультативным — дерматомиозиты, приобретённый ихтиоз, синдром Свита и др. ^[10][14]
• Нефрологические ПНС. Чаще всего представлены паранеопластической мембранозной нефропатией с нефротическим синдромом. Она преимущественно связана с солидными опухолями ^[13].

Существуют также эндокринологические, гематологические, сосудистые и смешанные формы ПНС ^[7].

По времени возникновения относительно опухоли ПНС могут:

• предшествовать диагностике новообразования (характерно для 80 % случаев неврологических форм);
• возникать одновременно с основным заболеванием;
• проявляться после выявления опухолевого процесса ^[2].

Отдельную категорию составляют ПНС, связанные с определёнными онконевральными антителами (например, с anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-CV2/CRMP5, anti-Ma2, anti-amphiphysin и т. д.). Выявление этих антител помогает более точно установить диагноз и спрогнозировать течение болезни ^[3][4].

Такая многоуровневая классификация отражает большое клиническое разнообразие паранеопластических синдромов и подчёркивает необходимость мультидисциплинарного подхода: участия врачей разных специальностей для своевременного распознавания и лечения ПНС.

ПНС значительно ухудшают течение основного онкологического заболевания и приводят к развитию тяжёлых осложнений, которые сильно снижают качество жизни пациентов и ухудшают общий прогноз. К ним относятся:

• Неврологические осложнения — прогрессирующая мышечная слабость, нарушения чувствительности и движений часто вызывают стойкую нетрудоспособность и инвалидность. Пациенты могут жаловаться на онемение, снижение болевой и тактильной чувствительности, слабость в руках и ногах, мозжечковую атаксию и расстройства сознания ^[2][4]. Множественная краниальная нейропатия в 30 % случаев приводит к тяжёлой инвалидизации или летальному исходу в течение 3–6 месяцев от начала проявлений ^[6]. Одна из главных причин стойких неврологических нарушений — необратимое повреждение нервных клеток под воздействием Т-клеток ^[3][4].
• Ревматологические и опорно-двигательные осложнения — сопровождаются прогрессирующей атрофией мышц и серьёзными нарушениями движений. Пациенты страдают от выраженного болевого синдрома и значительного ограничения работы опорно-двигательного аппарата, из-за чего они могут стать полностью зависимы от посторонней помощи ^[11][12]. Кроме того, паранеопластический дерматомиозит дополнительно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, лёгочную гипертензию и фиброз лёгких.
• Дерматологические осложнения — включают распространённые высыпания, сильный зуд и заметные косметические дефекты. Особенно ярко это проявляется при синдроме Лезера — Треля ^[10][14].
• Общие осложнения — на фоне тяжёлого состояния также могут появиться нарастающая анемия, кахексия, вторичные инфекции и психоэмоциональные расстройства ^[12].

Атрофия мышц и истощение

Чтобы предотвратить развитие этих осложнений, критически важно вовремя выявить онкологическое заболевание и начать адекватное лечение.

Диагностика ПНС — сложная задача, которая требует совместной работы врачей разных специальностей и активного поиска злокачественной опухоли. Специалисты опираются на сочетание жалоб и истории болезни пациента, результаты лабораторных и инструментальных исследований, а также морфологическое подтверждение. При этом обязательно исключают другие возможные причины похожих симптомов. Для подтверждения именно паранеопластического характера заболевания применяют диагностические критерии PNS Euronetwork. Они помогают разделить ПНС на истинные и возможные ^[3][16].

На первом этапе врач внимательно оценивает характерные признаки болезни: внезапное появление или быстрое прогрессирование неврологической симптоматики, ревматологические проявления, кожные изменения или нефротический синдром. Такие симптомы особенно подозрительны у пациентов среднего и пожилого возраста, если стандартное лечение не даёт эффекта, а также у людей с отягощённым онкологическим анамнезом ^{[4][9][10][11]}.

Лабораторная диагностика

При диагностике ПНС пациентам назначают комплексное исследование, которое включает общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, иммунограмму и электрофорез белков сыворотки крови ^[5].

К основным показателям относятся:

• растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК);
• D-димер;
• высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ);
• скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
• онкомаркеры в крови.

Инструментальная диагностика

Чтобы найти первичную опухоль и оценить поражение органов, используют современные методы визуализации: компьютерную и магнитно-резонансную томографию (КТ и МРТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга с контрастным усилением, электромиографию (ЭМГ), электронейромиографию (ЭНМГ) и эхокардиографию (ЭКГ) ^[6][8][12]. При подозрении на дерматомиозит или артропатию дополнительно выполняют мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) ^[11].

МРТ мозга

Завершающим этапом становится морфологическое подтверждение опухоли — биопсия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием ^[7]. Т. е. специалисты оценивают строение ткани и клеток, а также определяют тип антигенов, чтобы классифицировать опухоли.

Ранняя и тщательная диагностика ПНС позволяет обнаружить злокачественное образование на той стадии, когда его ещё можно удалить.

Основным принципом лечения ПНС является терапия злокачественной опухоли. Врачи применяют радикальное хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию или их сочетание. В результате успешного лечения новообразования проявления ПНС часто уменьшаются или стабилизируются ^[2][4]. Однако успех терапии во многом зависит от тесного взаимодействия онкологов, неврологов, ревматологов, дерматологов и других специалистов.

Иммуносупрессивное лечение

Для контроля аутоиммунного компонента ПНС применяют препараты, подавляющие иммунитет:

• при ревматологических формах (дерматомиозите, полимиозите) — системные глюкокортикостероиды (в первую очередь Преднизолон), иногда их комбинируют с другими иммуносупрессантами (Азатиоприном или Метотрексатом) ^[11];
• при неврологических синдромах — кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез, однако при наличии классических онконевральных антител (anti-Hu, anti-Yo и т. д.) ответ на такое лечение чаще ограничен, что связано с преобладанием Т-клеточного повреждения нейронов ^[3][4].

Плазмаферез

Симптоматическое лечение

Такая терапия помогает справиться с отдельными неприятными проявлениями заболевания:

• при нейропатической боли применяют антиконвульсанты и антидепрессанты;
• при кожном зуде — антигистаминные препараты и местные средства;
• при артропатиях — миорелаксанты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Также проводят профилактику остеопороза на фоне длительного приёма глюкокортикостероидов. При синдроме Лезера — Треля, помимо лечения опухоли, удаляют себорейные кератомы с помощью лазерной терапии, криодеструкции или химических аппликаций ^[10].

Криодеструкция

Важно также корректировать осложнения, вызванные самим лечением (так называемые ятрогенные осложнения). Например, при периартикулярном паранеопластическом синдроме при раке лёгкого повышается риск некоторых осложнений лучевой терапии, например лучевого фиброза лёгких, лучевого эзофагита и миелодепрессии (угнетения работы костного мозга, что приводит к нарушению кроветворения). Частота этих осложнений возрастает на фоне химиолучевой терапии ^[9]. В таких случаях врач может изменить дозы и схемы препаратов.

Прогноз при ПНС в первую очередь зависит от того, насколько быстро поставили диагноз и начали лечение основной злокачественной опухоли. Ранняя диагностика, основанная на онкологической настороженности, позволяет обнаружить рак на той стадии, когда возможно добиться стабилизации или даже частичного снижения неврологических и других проявлений.

Кроме того, на исход заболевания сильно влияет тип антител, участвующих в процессе. Например, при антителах к внутриклеточным мишеням (anti-Hu, anti-Yo и др.) повреждение нервных клеток часто бывает необратимым из-за воздействия Т-клеток ^[1][4].

Профилактика неблагоприятных исходов

Специфической профилактики ПНС не существует, так как он возникает как побочный эффект работы иммунной системы против рака, причём развивается он далеко не у каждого онкологического больного. Однако есть определённые методы, которые помогают предотвратить развитие тяжёлых последствий такого заболевания.

В первую очередь такая профилактика строится на знании критериев настороженности. К ним относятся подострое развитие необъяснимых неврологических симптомов, а также возникновение ревматологических, дерматологических или почечных синдромов у пациентов старше 50 лет ^[6]. Особенно подозрительно, когда эти проявления сочетаются с общими симптомами (снижением веса, слабостью), высоким уровнем СОЭ, С-реактивного белка и D-димера ^[5][14].

К наиболее характерным паранеопластическим «маскам» относят:

• внезапное появление множественных себорейных кератом (синдром Лезера — Треля);
• быстропрогрессирующий дерматомиозит;
• паранеопластическую артропатию;
• мембранозную нефропатию у пожилых людей ^{[10][11][12][13]}.

При подозрении на ПНС необходим мультидисциплинарный подход с обязательным активным поиском опухоли. Если первичное обследование не выявило рак, пациента ставят на активное наблюдение: повторный скрининг проводят каждые 3–6 месяцев в течение 2–5 лет ^[2][3][5].