Лютеиновая недостаточность (недостаточность лютеиновой фазы) - симптомы и лечение

Недостаточность лютеиновой фазы (Luteal phase defect) — это изменения второй, или секреторной, фазы менструального цикла, которые связаны со сниженной функцией жёлтого тела или дефектами рецепторов эндометрия (слизистой оболочки матки). При этом уменьшается выработка прогестерона, сокращается продолжительность его действия или снижается чувствительность эндометрия к нему.

В литературе недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) называют прогестероновой недостаточностью, дефицитом лютеиновой фазы или недостаточностью жёлтого тела. Все эти определения подразумевают снижение прогестерона.

Фазы менструального цикла

Впервые недостаточность лютеиновой фазы упоминается в 1949 году ^[26]. Однако в медицинском сообществе диагноз до сих пор считается спорным и противоречивым. Не все гинекологи признают, что это нарушение действительно существует, хотя многочисленные исследования подтверждают, что выработка прогестерона снижена у ряда женщин с бесплодием и невынашиванием. При этом не доказано, что прогестероновая недостаточность может сама по себе привести к этим заболеваниям ^[20][21][26].

В целом большинство врачей сходится в том, что НЛФ — это комплекс симптомов, таких как укорочение цикла, скудные менструации, предменструальные кровянистые выделения, с общей причиной и едиными механизмами развития, т. е. фактически представляет собой синдром.

Таким образом, основным критерием для постановки этого диагноза будет клиническая картина: комплекс симптомов, бесплодие или потери беременности на ранних сроках. Можно предположить, что часть идиопатического (необъяснимого) бесплодия связана именно с недостаточностью прогестерона или нарушением чувствительности к нему рецепторов эндометрия из-за молекулярно-генетических нарушений. Однако конкретные генетические нарушения пока не выявлены.

Распространённость

По данным различных исследований, НЛФ страдают от 6 до 30 % женщин фертильного возраста ^[1]. Чаще всего снижение уровня прогестерона выявляется в позднем репродуктивном периоде: от 35 до 44 лет. Интересно, что снижение овариального резерва (количества яйцеклеток) в молодом возрасте не связано с прогестероновой недостаточностью, т. е. запас яйцеклеток может быть снижен, но лютеиновая фаза при этом не нарушена, и наоборот ^[28].

Частота бесплодия, сочетающаяся с недостаточностью жёлтого тела, по данным различных авторов, значительно колеблется. НЛФ выявляется у 5–10 % женщин с бесплодием и у 10–25 % с привычным невынашиванием ^[4]. При этом НЛФ встречается у 9–19 % пациенток с первичным бесплодием (когда девушка ещё ни разу не беременела) и у 3,7 % — со вторичным (когда беременность раньше уже наступала) ^[1].

Причины недостаточности лютеиновой фазы

К возможным причинам снижения выработки прогестерона жёлтым телом относятся:

• Гипоталамо-гипофизарная дисфункция, которая может развиться из-за физического стресса (как последствие чрезмерных физических нагрузок, например у профессиональных спортсменок), психоэмоционального напряжения, инфекционных заболеваний, черепно-мозговых травм, нарушения сна и голодания.
• Эндокринопатии (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, пролактиномы, ожирение, гиперандрогения, синдром поликистозных яичников и др.).
• Острые и хронические инфекционно-воспалительные процессы малого таза (оофорит, пельвиоперитонит, эндометрит).
• Поздний репродуктивный период (после 35).
• Неустановленные факторы (в 75 % случаев) ^{[4][6][11][14]}.
• Аномалии матки, при которых нарушается образование сосудов в эндометрии (миомы и перегородки) ^[30].

Недостаточная выработка прогестерона может стать причиной предменструального синдрома и нарушений менструального цикла: он может укорачиваться менее чем до 26 дней за счёт сокращения лютеиновой фазы (до 10 дней и менее).

Однако у некоторых женщин менструальный цикл изначально укорочен до 21–24 дней из-за уменьшения фолликулярной фазы и более ранней овуляции, что является вариантом нормы. При этом продолжительность лютеиновой фазы не меняется и прогестероновой недостаточности у таких пациенток нет.

При сокращении менструального цикла при ранее нормальной продолжительности высока вероятность прогестероновой недостаточности (но в первую очередь скрытой формы преждевременной недостаточности яичников).

Одним из следствий сниженного прогестерона во вторую фазу цикла является недостаточная трансформация эндометрия. Менструации при этом становятся скудными и менее продолжительными, также отмечаются предменструальные кровянистые выделения.

У женщин с синдромом НЛФ могут возникать симптомы со стороны и других систем организма: нарушение памяти и концентрации, депрессия, тревожность, сонливость и признаки остеопороза (например, переломы при минимальной травме).

Прогестерон — это гормон, отвечающий за наступление и развитие беременности на ранних сроках. Его недостаток может нарушать работу маточных труб (которые в норме сокращаются и «проталкивают» оплодотворённую яйцеклетку к матке) и имплантацию плодного яйца. Позже он обеспечивает связь эмбриона с эндометрием, отвечает за его морфологические и биохимические перестройки, соответствующие стадии развития эмбриона. Также прогестерон защищает эмбрион на ранних сроках беременности от отторжения материнским организмом, препятствует выкидышу и расслабляет мышцы матки. Таким образом, для успешной беременности необходима достаточная концентрация прогестерона ^[6][12].

Свои функции прогестерон выполняет при помощи рецепторов, к которым он прикрепляется. Эти рецепторы расположены в репродуктивных (яичниках, матке, слизистой влагалища, молочных железах) и нерепродуктивных органах (центральной нервной системе, печени, костной ткани и др.).

Прогестерон вырабатывается жёлтым телом — образованием яичника, которое появляется каждый цикл, если у женщины есть овуляция. Учёные обнаружили, что если удалить жёлтое тело на раннем сроке беременности, то произойдёт выкидыш, связанный с недостатком прогестерона.

Формирование жёлтого тела

Рассмотрим, как образуется жёлтое тело. В фолликулярную фазу менструального цикла под действием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в яичнике формируется и растёт доминантный фолликул. В середине цикла, после пикового выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), происходит овуляция. В эту фазу доминантный фолликул лопается, а высвободившаяся из него яйцеклетка поступает в конечный отдел маточной трубы и начинает движение к полости матки. Затем следует лютеиновая фаза: разорвавшийся доминантный фолликул под влиянием ЛГ преобразуется в жёлтое тело.

В жёлтом теле есть лютеиновые клетки, имеющие гранулёзное происхождение. Они расположены в центре жёлтого тела и продуцируют прогестерон и ингибин А (гормон, который подавляет образование новых фолликулов). От количества и адекватной работы лютеиновых клеток в жёлтом теле зависит выработка прогестерона.

Различают четыре стадии развития жёлтого тела:

• I — пролиферация и васкуляризация (ангиогенез), т. е. разрастание тканей будущего жёлтого тела и появление новых сосудов;
• II — собственно лютеинизация (превращение разорвавшегося фолликула в жёлтое тело);
• III — расцвет (увеличение жёлтого тела);
• IV — обратное развитие, или регресс (жёлтое тело постепенно превращается в белое тело — плотное образование, которое затем исчезает; эта стадия начинается, если беременность не наступила).

Чтобы сформировалось полноценное жёлтое тело, необходимо:

• адекватная стимуляция яичника ФСГ, благодаря чему образуется доминантный фолликул и будущее жёлтое тело;
• постоянная поддержка ЛГ, который способствует правильному формированию жёлтого тела;
• достаточное количество в предовуляторном фолликуле гранулёзных клеток, из которых потом образуется жёлтое тело, а также высокое содержание рецепторов к ЛГ.

Правильная работа жёлтого тела напрямую зависит от качества доминантного фолликула и соотношения ФСГ и ЛГ. В норме при беременности ЛГ больше ФСГ примерно в 2,5 раза, а вне беременности ФСГ выше ЛГ. Диспропорция может быть вызвана тем, что нарушена их выработка в гипофизе или есть отклонения в уровне других гормонов: пролактина, андрогенов и гормонов щитовидной железы.

Соотношение ФСГ и ЛГ

При диспропорции ФСГ и ЛГ может снижаться качество доминантного фолликула и возникать недостаточность жёлтого тела.

Пролактин и свободные радикалы кислорода, окситоцин, простагландин F2α и цитокины, которые появляются при воспалительных процессах, могут разрушать ЛГ и тем самым снижать активность жёлтого тела. Это объясняет частое развитие лютеиновой недостаточности у пациенток с острыми и хроническими воспалительными процессами малого таза. Также с этим может быть связано бесплодие или невынашивание беременности при таких воспалительных заболеваниях.

В Международной классификации болезней (МКБ-10) этот синдром относится к группе E28.9 Дисфункция яичников неуточнённая и входит в раздел Е28 Дисфункция яичников.

Также в этом разделе представлены такие диагнозы, как:

• Е28.0 Избыток эстрогенов.
• Е28.1 Избыток андрогенов.
• Е28.2 Синдром поликистоза яичников:
• склерокистозный овариальный синдром;
• синдром Штейна — Левенталя.
• Е28.3 Первичная яичниковая недостаточность:
• низкое содержание эстрогенов;
• преждевременная менопауза.
• Е28.8 Другие виды дисфункции яичников ^[15].

Лютеиновая недостаточность — это диагноз исключения, который ставят, если ни одно из перечисленных выше заболеваний не подтвердилось.

Несостоятельный эндометрий становится преградой для имплантации плодного яйца, из-за чего оно погибает и беременность не наступает. У таких женщин отмечается бесплодие при сохранённой овуляции, при этом другие причины бесплодия не выявляются.

При имплантации в эндометрий с недостаточным секреторным превращением нарушается формирование сосудистого сообщения между маткой и хорионом (ворсинчатой оболочкой плодного яйца) ^[13]. Из-за этого к эмбриону поступает недостаточно питательных веществ, его развитие нарушается и он погибает на ранних сроках — у женщины формируется привычное невынашивание ^[1].

При продолжении беременности у таких пациенток повышен риск развития преэклампсии, задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов.

Постановка диагноза затруднительна, потому что нет тестов и обследований, которые достоверно выявляли бы этот синдром ^[1][3][4]. Например, гистологическое исследование эндометрия, которое рассматривалось как оптимальный метод диагностики НЛФ, оценивает только микроскопическую картину. Однако имплантация плодного яйца связана с разными факторами, такими как стероидные рецепторы, структурные белки, факторы роста, цитокины и др. Кроме того, этапы созревания отличаются в разных участках эндометрия и одна биопсия не способна оценить его общее состояние. Также эндометрий нередко по-разному созревает от цикла к циклу, а ультразвуковые методы, как правило, не могут определить функциональность жёлтого тела и синхронную перестройку эндометрия ^[14][26]. Поэтому для постановки диагноза необходимо исключить все заболевания, приводящие к снижению прогестерона, в том числе гипоталамо-гипофизарную дисфункцию, хронические воспалительные заболевания малого таза, СПКЯ и эндокринопатии ^[30]. Таким образом, диагноз «Дисфункция яичников неуточнённая» можно отнести к диагнозам исключения.

Основную роль в диагностике играет детально собранный анамнез (история болезни), который подтверждает клиническую картину, характерную для недостаточности лютеиновой фазы.

Возможные признаки лютеиновой недостаточности:

• укорочение менструального цикла (меньше 26 дней);
• короткая лютеиновая фаза цикла (меньше 10 дней) — чтобы определить её длину, нужно посчитать количество дней после овуляции, используя тест на неё или УЗИ;
• скудные менструации;
• сокращение длительности менструальных выделений;
• предменструальные кровянистые выделения;
• бесплодие и невынашивание беременности (один из достоверных признаков, если не выявлены другие причины);
• выраженный предменструальный синдром (характерен не для всех случаев).

Также важны данные лабораторной диагностики, подтверждающие снижение прогестерона ниже 3 нг/мл (30 нмоль/л) в нескольких менструальных циклах на 6–8-й день после овуляции, или сумма трёх измерений уровней прогестерона < 30 нг/мл ^[4]. Однако измерение прогестерона — спорный вопрос, так как его уровень в крови сильно колеблется в течение суток, кроме того результаты разнятся при сдаче в разных лабораториях.

Важную роль в диагностике играет снижение ЛГ менее 5 мЕд/мл на протяжении всей лютеиновой фазы.

Помимо исследования ЛГ и прогестерона, проводятся и другие анализы крови: определение ФСГ, эстрадиола, пролактина, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), на 3-й день менструального цикла и 17-гидроксипрогестерона на 6–8-й день после овуляции, ориентировочно на 20–22-й день цикла.

Особое внимание уделяют отношению ЛГ к ФСГ. В норме оно должно быть не больше 2,5. Если соотношение больше 2,5, это может быть признаком некоторых заболеваний: СПКЯ, опухоли гипофиза, различных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, иногда синдрома истощения яичников и эндометриоза, а также проявлением ожирения.

Кроме всего перечисленного, чтобы отличить лютеиновую недостаточность от других заболеваний, врач может назначить дополнительные лабораторные и инструментальные обследования.

К таким лабораторным методам относятся:

• Анализ крови на кортизол и дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-SO4) — позволяет выявить гипофизарную и яичниковую причину недостаточности.
• Общий и биохимический анализ крови.
• Общий анализ мочи — он не поможет определить дефицит прогестерона, но так можно обнаружить воспаление или глюкозу в моче, что встречается при тяжёлом течении сахарного диабета и может также приводить к нарушениям цикла и бесплодию.

Инструментальные методы:

• Ультразвуковое исследование органов малого таза. Позволяет определить наличие овуляции и продолжительность лютеиновой фазы, структурные нарушения репродуктивных органов, поликистоз, гипоплазию яичников и др. Если пройти обследование на 17–23-й день менструального цикла, то можно выявить гипоплазию эндометрия.
• Ультразвуковое исследование надпочечников.
• Магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга. Помогает диагностировать эндокринную причину лютеиновой недостаточности.
• Компьютерная томография с контрастированием головного мозга.
• Рентгенография черепа.
• Спиральная компьютерная томография забрюшинного пространства.

Трансвагинальное УЗИ

Критерием НЛФ по УЗИ будут:

• уменьшение размеров жёлтого тела (менее 17–20 мм) и его доли в яичнике до 0,22 и менее;
• кистозная полость в жёлтом теле, занимающая весь объём, что говорит о его неполноценной работе;
• истончение стенки жёлтого тела до 1,2 ± 0,5 мм;
• гиповаскуляризация (уменьшение кровоснабжения) жёлтого тела с характерными признаками в режиме цветового допплеровского картирования;
• уменьшение толщины эндометрия (по российским клиническим рекомендациям — меньше 8 мм ^[8], по американским — меньше 7 мм);
• сокращение активности жёлтого тела (менее 10 дней) ^[18].

Все перечисленные признаки учитываются в совокупности: чем их больше, тем вероятнее прогестероновая недостаточность ^[2][19]. Однако этот вопрос тоже остаётся спорным: часть врачей считает, что не имеет значения, как выглядит жёлтое тело на УЗИ, и определить его функциональность по этим признакам невозможно.

Также может проводиться комплекс исследований для диагностики адреногенитального синдрома (генетическое исследование на АГС), а именно на мутации в гене CYP21A2.

Ещё один очень важный метод — это гистологическое исследование, позволяющее определить несинхронное развитие эндометрия относительно фазы менструального цикла. Одним из основных методов для диагностики НЛФ будет биопсия эндометрия с анализом его рецептивности (ERA-тест) ^[30]. Но, как упоминалось выше, эндометрий может по-разному созревать в различных частях, поэтому по одной биопсии нельзя оценить его развитие — нужна совокупность методов.

Биопсия эндометрия

Кроме того, на способность к имплантации плодного яйца влияет ряд других причин: факторы роста, стероидные рецепторы, цитокины, пиноподы и др. Эти факторы можно также определить с помощью биопсии эндометрия, но такое обследование достаточно дорогостоящее и не везде проводится.

По итогу об НЛФ говорят на основании:

• бесплодия или невынашивания, если исключены все другие причины;
• характерной клинической картины;
• данных лабораторных исследований;
• результатов биопсии эндометрия.

В основе лечения лежит коррекция нарушений, приводящих к неправильной выработке гонадотропинов и развитию фолликула, что влияет на работу жёлтого тела и формирование эндометрия.

Учитывая современные данные о нарушениях в развитии доминантного фолликула как главной причины недостаточности жёлтого тела, хорошие результаты показала стимуляция овуляции ^[8][26]. Для этого используются препараты прямого действия (рекомбинантный ФСГ) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Дозировка подбирается индивидуально с учётом возраста, веса и фолликулярного резерва. Лечение проводится под строгим контролем гормонов и мониторингом роста фолликулов на УЗИ.

Кроме стимуляции овуляции, НЛФ можно корректировать с помощью гормональной поддержки прогестероном. Рандомизированных клинических исследований по его приёму женщинами с лютеиновой недостаточностью не проводилось, но есть исследования о применении при привычном невынашивании, что теоретически может быть вызвано недостаточностью лютеиновой фазы ^[34]. Систематический обзор и метаанализ показали, что на фоне приёма прогестерона у таких пациенток снижалась частота выкидышей ^[35].

Так, при проведении стимуляции овуляции и приёме прогестерона у пациенток с бесплодием и привычным выкидышем беременность наступила в 76 % случаев, из них у 59 % женщин на фоне гормональной поддержки второй фазы менструального цикла и у 40,9 % — при стимуляции овуляции в естественном цикле ^[1]. Пациенткам с привычным невынашиванием может потребоваться прогестерон как при планировании беременности, так и после её наступления ^[5][25][34]. Сроки и дозировки прогестерона определяет лечащий врач.

Что касается формы прогестерона, то известно, что при вагинальном введении он хорошо всасывается именно в эндометрии, в отличие от перорального приёма (в таблетках), при котором преобладающая доля активного вещества распределяется в системном кровотоке.

Также выявлено, что в клетках яичников накапливается аскорбиновая кислота, а в процессе роста фолликула в нём увеличивается количество витамина С. Ближе к овуляции концентрация витамина С в фолликуле превышает уровень в сыворотке крови. Из этих данных учёные сделали вывод, что приём витамина С при подготовке к беременности также может уменьшить лютеиновую недостаточность ^[32].

При своевременном выявлении и правильном лечении прогноз благоприятный.

Для профилактики можно рекомендовать меры, улучшающие общее состояние организма:

• сбалансированно питаться и потреблять достаточно калорий;
• нормализовать психоэмоциональное состояние — по возможности убрать факторы, вызывающее постоянное напряжение, и освоить техники по управлению стрессом;
• умеренно заниматься спортом;
• принимать кальций, витамин D и другие витамины по назначению врача при их дефиците;
• укреплять иммунитет путём закаливания.

Гиповитаминоз, а именно нехватка витаминов А, В, С, Е, а также недостаток микроэлементов (селена, йода, магния, кальция) могут влиять на репродуктивную функцию ^[28][29]. Так, витамины группы В и Е (в том числе B9 — фолиевая кислота), а также глутаминовая кислота участвуют в обмене эстрогенов. Они способствуют формированию рецепторов эстрогена и прогестерона и отвечают за работу женской репродуктивной системы. При дефиците витаминов следует обратиться к врачу, чтобы получить рекомендации по их приёму.

Чтобы улучшить состояние эндометрия и работу яичников, может назначаться физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение. Грязелечение (с торфяно-иловой грязью) способствует повышению уровня прогестерона в I и II фазах цикла ^[24][31].