Снижение овариального резерва - симптомы и лечение

Снижение овариального резерва (СОР) — это уменьшение либо отсутствие реакции яичников на стимулирующую терапию. Заболевание "Снижение овариального резерва" в МКБ-10 (Международной Классификации Болезней 10-й редакции) отсутствует ^[1]. Наиболее близкие термины:

• E28.3 — Первичная яичниковая недостаточность;
• E28.8 — Другие виды дисфункции яичников.

Термин "Снижение овариального резерва" появился благодаря успехам в области репродуктивной медицины, где основной задачей стимулирующей терапии является получение не одной, а нескольких яйцеклеток. Большинство отечественных авторов рассматривают овариальный резерв как функциональную возможность яичника формировать фолликулы со зрелым (полноценным) ооцитом ^[4][5][6].

Распространение вспомогательных репродуктивных технологий привело к тому, что овариальный резерв и его снижение рассматриваются с позиций ответа яичника на воздействие гонадотропных препаратов. Гонадотропины — группа препаратов, оказывающих влияние на половые железы, в том числе способствующие созреванию фолликулов в яичниках. Нормальный овариальный резерв — адекватному ответ яичников на стимуляцию. Под адекватным ответом понимается требуемый рост фолликулов и получение достаточного количества ооцитов. Достаточное количество определяется не столько числом получаемых ооцитов, сколько количеством полученных после оплодотворения эмбрионов с правильным хромосомным набором.

В зависимости от возраста женщины для получения одного нормального эмбриона требуется разное количество ооцитов:

• до 39 лет — от 3 до 5 ооцитов;
• в 40 лет – не менее 7;
• в 41 год — 9 и более;
• в 42 года — более 12;
• в 45 лет — не менее 44 ^[50].

Сниженный овариальный резерв при стимуляции для женщины до 39 лет — это менее 5 ооцитов ^[37].

Предложенная терминология описывает только функциональный резерв, но не учитывает пула покоящихся (примордиальных) фолликулов. Примордиальные фолликулы — это мелкие фолликулы, которые формируются к моменту рождения и располагаются в виде скоплений под белочной оболочкой яичника. Именно поэтому исследователи предлагают использовать термин "овуляторный потенциал", то есть способность фолликула к овуляции при адекватной стимуляции гонадотропинами ^[7]. Также предлагаются альтернативные определения, такие как "потенциал рождаемости", "репродуктивный резерв", но с обязательным включением в определение пула покоящихся фолликулов. С практической точки зрения, такие определения спорны, так как объективно измерить пул покоящихся фолликулов без гистологического исследования невозможно.

Развитие фолликула в яичнике

Причины развития СОР можно условно разделить на две группы:

1. Физиологические. Возраст — ключевой физиологический фактор, определяющий постепенное снижение овариального резерва ^[8]. С увеличением репродуктивного возраста снижается количество и качество ооцитов. Кроме того, в отличие от других клеток организма, половые клетки не регенерируют ^[8][9]. У 95 % женщин в возрасте 30 лет присутствует только 12 % ооцитов от их количества до рождения, а к 40 годам — только 3 % ^[10].
2. Патологические. К ним относятся заболевания, ятрогенные причины (осложнения после лечения), влияние факторов внешней среды. Сюда входят и генетически обусловленные нарушения:
3. анеуплоидия (присутствие дополнительной или отсутствие одной хромосомы) и структурные перестройки Х-хромосомы;
4. cиндром Шерешевского — Тернера и другие заболевания, связанных с нарушениями эмбрионального развития половых желёз;
5. cиндром ломкой Х-хромосомы — мутация в гене FMR1 в Х-хромосоме;
6. наличие аутосомных генетических мутаций (галактоземия);
7. аутоиммунные болезни — наличие антител к клеткам, которые синтезируют половые гормоны (болезнь Аддисона) и аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Снижение овариального резерва — процесс, растянутый во времени, которые чаще всего протекает без симптомов. Причиной, заставляющей женщину обратиться к врачу, является отсутствие беременности (бесплодие).

Наиболее яркие симптомы, которые характеризуют угасание функции яичников, — признаки эстрогенной недостаточности (приливы, потливость, тахикардия) и со временем аменорея в возрасте до 40 лет ^[17][18].

Снижение общего количества ооцитов происходит в течение всей жизни женщины. Пиковое количество ооцитов, присутствующих в яичнике, определяется ещё до рождения: на 20-й неделе внутриутробного развития в яичниках плода женского пола закладывается порядка 7 млн оогониев (предшественников ооцитов) ^[12][13], но уже с 24-26 недели внутриутробного развития их количество снижается. Это происходит в результате процесса, известного как атрезия ^[11]. Атретический фолликул — фолликул, подвергающийся обратному развитию, в нём имеются признаки гибели ооцита (сморщенная блестящая оболочка, уменьшенный объём цитоплазмы и сморщивание клеточного ядра).

Фолликулогенез

К началу полового созревания количество ооцитов не превышает 300 тысяч ^[12][13]. В течение всей жизни овуляции достигают не более 400-500 фолликулов ^[14][15].

Наиболее быстрыми темпами снижение овариального резерва происходит при достижении женщиной 37-38 лет. В этот период скорость потери фолликулов увеличивается практически вдвое ^[16].

Механизмы потери фолликулов с возрастом недостаточно изучены, но проведённые исследования показали, что при сокращении примордиального пула фолликулов до 25000 скорость потерь удваивается. Обычно такое сокращение происходит к 37,5 годам ^[51].

К другим причинам, оказывающим негативное влияние на уровень овариального резерва, относятся:

• Воспалительные заболевания органов малого таза. Результатом воспаления яичников является выраженный склероз стромы (соединительной ткани, покрывающей яичник) с сопровождающим его нарушением питания фолликулярного аппарата и снижением пула примордиальных фолликулов ^[20][21].
• Ятрогенные причины. На сегодняшний день известно, что любое оперативное вмешательство на яичниках приводит к значительному снижению овариального резерва и как следствие к уменьшению эффективности методов вспомогательной репродукции ^[24]. Одним из наиболее частых вмешательств при лечении синдрома поликистозных яичников до недавнего времени была операция по иссечению не менее 2/3 ткани яичника. Ещё более травматичной и необоснованной хирургической тактикой является оперативное лечение ретенционных кист яичников — доброкачественного образования, возникшего вследствие закрытия протока наботовой железы. Последствием подобной оперативной тактики становится потеря значительной части функциональной ткани яичника ^[22]. Сегодня подобные вмешательства встречаются достаточно редко, но это не единственный пример "хирургического экстремизма". В анамнезе многих женщин, обращающихся за помощью по поводу бесплодия, есть указания на перенесённые операции на органах малого таза ^[22][23]. Проведённые вмешательства (аппендэктомия, удаление ретенционных кист яичников, восстановление проходимости маточных труб, коагуляция очагов эндометриоза) часто приводят к возникновению спаечного процесса в малом тазу ^[22][23]. Спаечный процесс вызывает выраженные сосудистые изменения, нарушение трофики яичника и негативно воздействует на уровень овариального резерва ^[25][26].
• Алкогольная и никотиновая интоксикации^[19]. Существенную негативную роль на уровень овариального резерва оказывает табакокурение. Показано, что токсическое действие никотина на яичники проявляется в ускорении процессов апоптоза (гибели) фолликулов, что проявляется снижением концентрации уровня АМГ (антимюллерового гормона) ^[27][28]. Аналогичным действием обладает и употребление алкоголя ^[29].
• Лучевая и химиотерапия. Крайне негативно на овариальный резерв и репродуктивную функцию влияет радиационное облучение и химиотерапия при лечении онкологических заболеваний. Следствием этих воздействий часто становиться почти полная потеря овариального запаса яичников, преждевременное угасание их функции и ранняя менопауза ^[31]. Решающими факторами при проведении химио- или лучевой терапии является доза радиации, а также репродуктивный возраст женщины ^[32][33]. Например, терапия лимфогранулематоза вызывает стойкую менопаузу у 38-57 % пациентов, а в группе женщин старше 35 лет химиотерапия приводит к стойким необратимым изменениям менструальной функции ^[33].
• Влияние химических веществ, используемых в промышленности и сельском хозяйстве. В качестве исторической справки следует упомянуть токсическое влияние на репродуктивную функцию дихлордифенилтрихлорэтана и диэтилстильбэстрола, которые по своей химической структуре являются аналогами эстрогенов. Эти компоненты оказывают влияние на плод женского пола ещё внутриутробно ^[30].
• Эпидемический паротит (свинка). Есть предположение, что девочки, переболевшие свинкой, параллельно бессимптомно перенесли воспаление яичников, что способствовало ускоренной гибели фолликулов.

Общепринятой классификации не существует. На данный момент в большей степени исследуются практические аспекты решения проблемы — получения достаточного количества ооцитов при проведении стимулирующей терапии. Именно в этом ракурсе последние десятилетия предпринимались попытки ввести диагностические критерии. Одной из основных проблем при сравнении этих исследований было отсутствие единого определения, так называемого "плохого ответа". Значительные различия в определении критериев сделали практически невозможным разработку или оценку какого-либо протокола или метода лечения ^[34][35].

С этой целью рабочая группа Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) попыталась стандартизировать определение "плохого ответа" для стимуляции женщин со сниженным овариальным резервом (Болонский консенсус) ^[36]. Для прогнозирования "плохого ответа" Болонский консенсус рекомендует учитывать наличие как минимум двух из нижеперечисленных условий:

• старший репродуктивный возраст женщины (35 лет и выше);
• наличие слабого ответа (три и менее) в предшествующих обычных протоколах стимуляции;
• снижение любого из диагностических критериев — количество антральных фолликулов (КАФ) менее 5-7 или уровень антимюллерового гормона (АМГ) ниже 0,5-1,1 нг/мл (3,57-7,85 пмоль/л).

Два любых эпизода "плохого ответа" после максимальной стимуляции считаются достаточными для определения пациента как "слабого ответчика". Консенсус позволил внести ясность не только в формулировку сниженного овариального резерва, но и определил прогностические критерии для планирования стимулирующей терапии ^[36].

С накоплением данных стало понятно, что в группу пациентов со сниженным овариальным резервом, а как следствие с неадекватным ответом на стимулирующую терапию, включены женщины с разными причинами возникновения и механизмами развития патологии. Это затрудняло планирование адекватной терапии. В связи с этим в 2016 году была сформирована рабочая группа POSEIDON ( Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualize Oocyte Number)^[37] по разработке новых критериев и классификации пациентов со сниженным овариальным резервом и бедным ответом яичников на стимуляцию.

Стимуляция овуляции

Чтобы представить более детальную картину, были предложены клинически значимые критерии, которые могут помочь врачу в ведении пациентов. Для определения групп с низким прогнозом на стимуляцию предложены две новые категории ^[37]:

Первая группа включает количество получаемых при стимуляции ооцитов:

• "субоптимальный ответ" — получение от четырёх до девяти ооцитов в любом возрасте связано со значительно более низкой частотой живорождений по сравнению с пациентами, у которых получено 10-15 ооцитов ^[38];
• "гипореагирование" — для получения адекватного количества ооцитов (более трёх) требуется более высокая доза гонадотропинов и более продолжительная стимуляция ^[39].

Вторая группа объединяет "качественные" и "количественные" параметры, а именно:

• возраст пациента и ожидаемая частота анеуплоидии;
• биомаркеры и функциональные маркеры — АМГ и количество антральных фолликулов (их размер достигает 2-10 мм, можно увидеть на УЗИ).

В результате введения этих категорий выделяют четыре группы пациентов со сниженным овариальным резервом и низким ответом на стимулирующую терапию:

1. Первая группа:
2. возраст до 35 лет;
3. количество антральных фолликулов (КАФ) более 5;
4. АМГ более или равно 1,2 нг/мл.
5. Вторая группа:
6. возраст более 35 лет;
7. КАФ более 5;
8. АМГ более или равно 1,2 нг/мл;
9. неожиданно бедный ответ при стандартной стимуляции в ЭКО.
10. Третья группа:
11. возраст до 35 лет;
12. КАФ менее 5;
13. АМГ менее 1,2 нг/мл.
14. Четвёртая группа:
15. возраст более 35 лет;
16. КАФ менее 5;
17. АМГ менее 1,2 нг/мл.
18. ожидаемо бедный ответ.

Выделение отдельных групп решает практическую задачу — планирование терапии с учётом детальных критериев для пациентов разных этиопатогенетических групп.

Основное осложнение — бесплодие ^[52]. В результате резкого снижения количества фолликулов часть циклов проходит без овуляции. Бесплодие при СОР неизлечимо, возможны лишь варианты преодоления проблемы. Чаще всего при отсутствии результатов в программах ЭКО с использованием собственных ооцитов, альтернативным решением является применение донорских яйцеклеток, что вряд ли можно назвать лечением в привычном понимании.

Вторым по значимости осложнением является преждевременное истощение яичников и, как следствие, нарушение менструальной функции вплоть до её полного угасания. Снижение овариального резерва приводит к критическому снижению количества ооцитов и нарушение менструального цикла по типу:

• пройоменореи — сокращение цикла до менее 24 дней;
• гипоменореи — скудные месячные;
• спаниоменореей — сокращение количества менструальных циклов;
• аменореи — отсутствие менструальных выделений.

По мере снижения уровня эстрогенов появляются вегетативные симптомы: приливы, потливость, тахикардия. Пациенты жалуются на нарушения сна, эмоциональную неустойчивость, частую смену настроения и другие признаки приближения менопаузы ^[54].

Угасание овариальной функции влияет и на состояние других органов и систем организма. Начинает страдать опорно-двигательный аппарат — за счёт снижения уровня эстрогенов в крови нарушается электролитный баланс организма и начинается "вымывание" электролитов, что проявляется повышенной хрупкостью костей. Также может страдать сердечно-сосудистая система ^[53].

Диагностика строится на совокупности анамнестических и клинико-лабораторных данных. Наиболее важным является возраст. Клинические проявления снижения овариального резерва зачастую начинают проявляться после 35 лет.

Очень часто в анамнезе есть упоминания о раннем наступлении климакса у ближайших родственников по женской линии (мать, старшие сестры).

Основными жалобами являются нарушение (чаще сокращение продолжительности и интенсивности) менструального цикла и бесплодие.

Из объективных критериев:

• достоверное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) до 40 МЕ/л ^[14][18][40];
• снижение уровня антимюллерового гормона (АМГ) менее 1,2 нг/мл ^[37];
• при ультразвуковом исследовании — снижение количества антральных фолликулов (КАФ) ^[37].

Из вышеперечисленных критериев на сегодняшний день наиболее информативным критерием для постановки диагноза СОР является определение АМГ ^[41][42]. Концентрация АМГ более связана с количеством антральных фолликулов, определяемом при проведении ультразвукового исследования, чем с ранее используемыми критериями концентрации ФСГ или Ингибина B (гликопротеина, который синтезируется в фолликулах яичников) ^[43][44]. Ценность определения антимюллерового гормона заключается в его низкой вариабельности от цикла к циклу ^[45].

Патогенетического лечения не существует. Терапия направлена прежде всего на устранение последствий снижения овариального резерва, а именно преодоления бесплодия.

В программах вспомогательной репродукции в зависимости от принадлежности пациентки к той или иной группе по критериям POSEIDON рассматриваются различные стратегии стимулирующей терапии для получения большего количества ооцитов.

Для первой и второй групп применяется пять основных стратегий отдельно или в комбинациях:

• приоритет в использования рекомбинантного ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) по сравнению с гонадотропинами, получаемыми из мочи;
• увеличение разовой и суммарной дозы ФСГ для проведения стимуляции;
• использование рекомбинантного ЛГ (лютеинизирующего гормона);
• добавление стероидного гормона дегидроэпиандростерона (DHEA) перед овариальной стимуляцией;
• применение протокола двойной стимуляции (DuoStim) ^[46].

Наиболее сложными с позиции получения достаточного количества ооцитов по критериям POSEIDON являются пациентки, относящиеся к третьей и четвёртой группам .

Стратегии, предложенные для стимуляции пациенток третьей и четвёртой групп:

• применение индивидуальных протоколов стимуляции — минимальная, низкодозная стимуляция, натуральный цикл (получение яйцеклеток без проведения стимуляции яичников) ^[47][48];
• индивидуальная стратегия триггера овуляции (им может быть, например хорионический гонадотропин человека или агонист гонадотропин-рилизинг гормона);
• применение адъювантной (дополнительной) предварительной терапии ^[46].

Несмотря на активное применение низкодозовых протоколов, исследования последних лет поддерживают идеи стимуляции высокими дозами рекомбинантного ФСГ с добавлением рекомбинантного ЛГ ^[46].

При невозможности получения достаточного количества ооцитов рекомендовано использование донорских ооцитов.

Использование донорских ооцитов

Прогноз для жизни благоприятный. При критическом снижении овариального резерва и наступлении климактерических изменений необходимо применять заместительную гормональную терапию. Её проводят для предотвращения осложнений опорно-двигательной системы (остеопороза), нарушений электролитного баланса организма и "вымывания" электролитов, развития болезней сердечно-сосудистой системы ^[53].

Для профилактики бесплодия рекомендовано:

• планировать и реализовать репродуктивную функцию до 35 лет, особенно женщинам, находящимся в группе риска (ранняя менопауза у матери, эндометриоз, оперативные вмешательства на яичниках);
• исключить вредные привычки (курение, употребление алкоголя);
• банкинг ооцитов или эмбрионов в случае, если беременность и роды не планируются до 35 лет, или перед предстоящей химио- и/или лучевой терапией при лечении онкологических заболеваний.

Профилактика ятрогенных осложнений:

• сократить оперативные вмешательства в случаях, когда возможно применить консервативную терапию;
• при необходимости операции на яичниках максимально бережно относиться к овариальной ткани ^[55].