Синдром леопарда (LEOPARD-синдром) - симптомы и лечение

LEOPARD-синдром (LEOPARD syndrome) — это редкое наследственное заболевание, при котором сочетаются разные проявления:

• кожные изменения (множественные тёмные пятна ‒ лентигины);
• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы;
• особенности строения лица (например, увеличенное расстояние между глазами) и половых органов у части мальчиков;
• низкий рост и снижение слуха ^[4].

Ребёнок с LEOPARD-синдромом [17]

LEOPARD-синдром относится к RAS-патиям — группе наследственных заболеваний, при которых нарушается работа сигнального пути RAS-MAPK. Этот путь регулирует рост, деление, созревание и взаимодействие клеток по всему телу, поэтому болезнь может затрагивать разные органы и ткани.

В современной медицинской литературе всё чаще используется название Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML) — «синдром Нунан с множественными лентиго». Старое название LEOPARD-синдром сохраняется, потому что удобно описывает основные признаки заболевания, но термин NSML точнее показывает связь этого состояния с синдромом Нунан.

Причины LEOPARD-синдрома

Причина болезни — патогенные варианты (мутации) генов, которые участвуют в работе сигнального пути RAS-MAPK ^[6]. Чаще всего заболевание связано с патогенными вариантами гена PTPN11. Также развитие LEOPARD-синдрома может быть обусловлено другими генами, в том числе RAF1 и BRAF ^[4]. Из-за изменений в генах работа сигнального пути RAS-MAPK нарушается, поэтому особенности развития могут затрагивать сразу несколько органов и тканей ^[6].

LEOPARD-синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу: если один из родителей является носителем патогенного варианта, вероятность передать его ребёнку составляет около 50 % ^[1]. При этом выраженность проявлений может заметно различаться даже внутри одной семьи.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Однако заболевание не всегда наследуется от родителя. У части пациентов патогенный вариант возникает впервые — de novo, т. е. спонтанно, на ранних этапах развития эмбриона. В такой ситуации у родителей может не быть признаков синдрома, но у ребёнка болезнь всё равно развивается ^[1].

Хотя патогенный вариант присутствует в ДНК ребёнка с ранних этапов эмбрионального развития, клиническая картина часто формируется постепенно. Некоторые признаки, например особенности строения лица или врождённые изменения сердца, могут быть заметны уже в раннем детстве. Лентигины нередко становятся более выраженными позже, по мере роста ребёнка.

Течение LEOPARD-синдрома не зависит от образа жизни ребёнка, в том числе от особенностей питания и ухода. Своевременное наблюдение помогает раньше выявлять значимые проявления болезни и снижать риск осложнений ^[1].

Распространённость LEOPARD-синдрома

Заболевание относится к редким. Точная распространённость NSML неизвестна. По данным Orphanet, в литературе описано около 300 случаев ^[3]. Из-за редкости и постепенного появления признаков диагноз может устанавливаться не сразу.

Проявления LEOPARD-синдрома (NSML) разнообразны: у пациентов могут различаться выраженность признаков, возраст их появления и сочетание вовлечённых органов. Даже один из ключевых признаков — множественные лентигины — есть не у всех пациентов с NSML, поэтому один и тот же диагноз не означает одинаковые симптомы у всех пациентов ^[1].

Главная особенность заболевания — симптомы часто появляются не одновременно. Поэтому в раннем возрасте ребёнок может наблюдаться у кардиолога по поводу порока сердца, позже — попасть к эндокринологу из-за низкого роста, а ещё позже родители или врач замечают множественные пятна на коже. Только сочетание признаков заставляет подумать о едином генетическом заболевании.

Классические признаки болезни отражены в акрониме LEOPARD:

• L (Lentigines) — множественные лентигины.
• E (ECG abnormalities) — нарушения проводимости сердца, которые выявляются по данным электрокардиографии (ЭКГ).
• O (Ocular hypertelorism) — гипертелоризм, т. е. увеличенное расстояние между глазами.
• P (Pulmonic stenosis) — стеноз лёгочной артерии, т. е. сужение участка, через который кровь выходит из правого желудочка в лёгочную артерию.
• A (Abnormal genitalia) — особенности строения половых органов, чаще описываются у мальчиков.
• R (Retardation of growth) — замедление роста.
• D (Deafness) — нарушение слуха.

Кожные проявления — один из самых узнаваемых признаков LEOPARD-синдрома. Лентигины выглядят как множественные мелкие тёмно-коричневые или почти чёрные пятна. Чаще они располагаются на лице, шее и верхней части туловища. Обычно они не заметны с рождения: появляются примерно к 4–5 годам и могут становиться многочисленными к пубертату ^[1].

Поэтому в раннем возрасте диагноз может быть неочевиден. На первый план могут выходить не кожные, а другие признаки: гипертелоризм, широкая переносица, низко расположенные ушные раковины, особенности формы глазных щелей, врождённые изменения сердца или задержка роста. По отдельности такие проявления не позволяют поставить диагноз, но их сочетание помогает врачу заподозрить RAS-патию и направить ребёнка на дальнейшее обследование ^[10].

Множественные лентигины [17]

Патологии сердца могут выявляться уже в детстве. При LEOPARD-синдроме возможны стеноз лёгочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение стенок миокарда) и нарушения проводимости. В самочувствии это может проявляться быстрой утомляемостью, одышкой при нагрузке, сердцебиением, ощущением перебоев в работе сердца, головокружением или обмороками. Но иногда изменения со стороны сердца долго не дают заметных жалоб и выявляются только при обследовании, например на ЭКГ или эхокардиографии (ЭхоКГ) ^[10].

Нарушения роста — ещё одна причина для наблюдения у врача. При RAS-патиях (в том числе NSML) может наблюдаться низкорослость и изменение темпов роста ^[8]. Родители могут заметить, что ребёнок ниже сверстников, медленнее прибавляет в росте или позже входит в пубертат.

Нарушения слуха при LEOPARD-синдроме — это сенсоневральная тугоухость, т. е. снижение слуха из-за проблем во внутреннем ухе или слуховом нерве, которые воспринимают звук ^[2]. Это не серная пробка и не болезнь наружного уха, нарушение находится глубже ^[2].

Расположение внутреннего уха и слухового нерва

У ребёнка плохой слух может проявляться косвенно: он переспрашивает, хуже реагирует на обращённую речь, громче включает звук или испытывает трудности в обучении. Проблемы со слухом встречаются примерно у 25 % пациентов, могут быть односторонними или двусторонними и обычно отмечаются с рождения или раннего детства ^[16].

Диагностика LEOPARD-синдрома может быть затруднена, если разные специалисты рассматривают проявления заболевания изолированно и не связывают их в единую клиническую картину. Лентигины можно ошибочно принять за изолированное нарушение пигментации, низкий рост — за семейную особенность, сердечные изменения — за отдельную кардиологическую проблему. Поэтому при подозрении на NSML важно оценивать не один симптом, а их сочетание.

Чтобы понять патогенез LEOPARD-синдрома, важно представить, что клетки организма постоянно получают и передают сигналы, которые регулируют их рост, деление и созревание. Один из ключевых механизмов такой передачи информации — сигнальный путь RAS-MAPK. Именно его нарушение лежит в основе синдрома Нунан и родственных RAS-патий ^[6].

В норме RAS-MAPK помогает клетке понять, когда нужно делиться, расти, созревать или выполнять определённую функцию. Этот путь особенно важен во время внутриутробного развития, когда формируются органы и ткани. Если сигнал передаётся не так, как нужно, ткани могут развиваться иначе. Из-за этого повышается вероятность нарушений на этапе закладки органов и дифференцировки (созревания) тканей.

При LEOPARD-синдроме патогенные варианты генов, чаще всего PTPN11, нарушают работу белков, участвующих в сигнальном пути RAS-MAPK. В результате сбивается тонкая регуляция клеточного роста и дифференцировки. Это не похоже на воспаление или разрушение органа: проблема возникает на уровне программы развития тканей.

Именно поэтому заболевание затрагивает разные системы организма. Кожа, сердце, слуховой аппарат, скелет, половая система и ростовые процессы зависят от правильной работы сигнальных путей. Если механизм нарушен, возникают разнообразные проявления со стороны разных систем, а их выраженность может варьироваться даже у пациентов из одной семьи.

Лентигины появляются из-за того, что нарушается регуляция работы меланоцитов — клеток кожи, которые вырабатывают пигмент меланин. Это происходит из-за особенностей сигнальных путей внутри клеток, а не из-за внешних факторов. Т. е. ни кремы, ни питание или уход за кожей не являются причиной появления пятен и не могут предотвратить их появление.

Сердечные проявления при NSML формируются потому, что сигнальные пути RAS-MAPK участвуют в развитии сердечной мышцы и структур сердца. Поэтому у пациентов возможны как структурные изменения, например стеноз лёгочной артерии, так и нарушения проводимости, которые выявляются на ЭКГ.

Стеноз лёгочной артерии

Нарушения роста при RAS-патиях связаны не с одной-единственной причиной. На рост влияют особенности скелетного развития, общее состояние ребёнка, работа сердечно-сосудистой системы и эндокринные факторы. При NSML, связанном с патогенными вариантами гена PTPN11, изменяется работа белка SHP2 — одного из регуляторов сигнального пути RAS-MAPK. Из-за этого внутриклеточные сигналы, участвующие в росте и развитии тканей, могут передаваться неправильно или слишком долго, что объясняет замедление роста у части пациентов ^[14].

Обобщённо патогенез LEOPARD-синдрома можно описать как нарушение развития и работы тканей из-за патогенных вариантов генов сигнального пути RAS-MAPK.

Как уже упоминалось, LEOPARD-синдром, или NSML, относится к группе RAS-патий ^[7]. В эту же группу входят:

• синдром Нунан;
• синдром Костелло;
• кардио-фацио-кожный синдром и другие состояния.

У них есть общая биологическая основа, но проявления и прогноз могут различаться.

Классического деления на стадии у LEOPARD-синдрома нет. Это не то заболевание, которое проходит последовательные этапы вроде «лёгкой», «средней» и «тяжёлой» стадии по единой шкале. Его проявления формируются постепенно, а выраженность зависит от генетического варианта и индивидуальных особенностей пациента.

В практической работе удобнее говорить не о стадиях, а о вариантах проявления болезни. У одних пациентов преобладают кожные признаки и нарушения роста, у других — изменения со стороны сердца, у третьих — сочетание нескольких системных проявлений. Поэтому оценка тяжести строится не по названию диагноза, а по тому, какие органы вовлечены и насколько выражены изменения.

С генетической точки зрения LEOPARD-синдрома чаще связан с патогенными вариантами PTPN11, реже — с RAF1 и BRAF. Указание конкретного гена важно для подтверждения диагноза, генетического консультирования семьи и понимания клинического прогноза, в том числе возможных рисков. Это связано с тем, что в зависимости от конкретного гена проявления могут немного отличаться, например:

• при вариантах гена RAF1 чаще возникают сердечные проявления, особенно гипертрофическая кардиомиопатия;
• варианты BRAF встречаются реже и могут быть связаны с фенотипом, который частично пересекается с кардио-фацио-кожным синдромом.

Однако само по себе уточнение гена и конкретного патогенного варианта не заменяет клиническую оценку: ребёнку всё равно нужны осмотр, кардиологическое обследование, оценка слуха и роста. Т. е. для пациента важнее не сам ген в названии, а индивидуальная клиническая оценка ^[15].

Синдром Нунан и Нунан-подобные состояния рассматриваются как мультисистемные заболевания. Мультисистемность LEOPARD-синдрома связана с тем, что патогенные варианты генов сигнального пути RAS-MAPK могут влиять на развитие разных органов и тканей. Поэтому заболевание не сводится только к кожным пятнам или изменениям сердца: у одного пациента могут сочетаться кожные, сердечные, ростовые, слуховые и другие проявления ^[13].

Осложнения LEOPARD-синдрома связаны с вовлечением разных органов и систем. Наиболее значимыми считаются сердечно-сосудистые изменения, нарушения слуха, особенности роста и развития. Их выраженность индивидуальна, поэтому двум пациентам с одним диагнозом может требоваться разный объём наблюдения.

Сердечно-сосудистые осложнения имеют особое значение ^[5]. При выраженном стенозе (сужении) лёгочной артерии правым отделам сердца приходится работать с большей нагрузкой. Без наблюдения и лечения, если оно необходимо, это может приводить к перегрузке правых отделов сердца и развитию сердечной недостаточности.

Гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение сердечной мышцы) может долго не давать заметных симптомов, но при прогрессировании способна нарушать нормальную работу сердца, ухудшать его наполнение кровью и повышать риск нарушений ритма. Поэтому важны не только жалобы, но и регулярные обследования: ЭКГ и ЭхоКГ.

Нарушения проводимости означают, что электрические импульсы в сердце распространяются не так, как должны. Иногда такие изменения выявляются только на ЭКГ, но при клинически значимых нарушениях они могут повышать риск нарушений ритма и требовать дополнительного наблюдения у кардиолога.

Нарушения слуха при NSML обычно бывают сенсоневральными ^[2]. Степень снижения слуха может различаться — от лёгкой до выраженной. У детей своевременная диагностика нарушений слуха особенно важна, так как слух напрямую влияет на развитие речи, обучение, поведение и социальную адаптацию. Если снижение слуха долго остаётся незамеченным, это может приводить к задержке речевого развития, трудностям в обучении и проблемам социальной адаптации.

Низкий рост сам по себе не является опасным осложнением NSML, но может влиять на качество жизни ребёнка. У части детей выраженная низкорослость становится причиной психологического дискомфорта, переживаний из-за отличия от сверстников, трудностей в общении и адаптации. Поэтому при наблюдении важно учитывать не только ростовые показатели, но и эмоциональное состояние ребёнка ^[8].

Кожные проявления обычно тоже не опасны сами по себе, но могут влиять на качество жизни и самоощущение пациента. При RAS-патиях важно учитывать не только медицинские риски, но и психологические и социальные аспекты жизни с редким заболеванием ^[9]. На практике подросток может стесняться множественных пятен, избегать открытой одежды или переживать из-за внешности, и этот аспект не стоит обесценивать.

В целом при поздней диагностике можно упустить время для системного наблюдения: оценки сердца, слуха, роста и семейных рисков.

Диагностика LEOPARD-синдрома строится на сочетании характерных клинических признаков и подтверждается молекулярно-генетическим исследованием ^[1]. На практике подозрение на диагноз часто возникает после внимательного анализа симптомов, которые на первый взгляд могут казаться несвязанными.

Первым врачом, к которому попадают пациенты, часто становится педиатр. Он оценивает рост, развитие, внешний вид ребёнка, данные осмотров узких специалистов и семейный анамнез. Заподозрить RAS-патию помогает сочетание нескольких признаков:

• множественные лентигины;
• особенности лица;
• порок сердца;
• низкий рост;
• нарушения слуха;
• особенности полового развития;
• похожие проявления у родственников.

На осмотре врач обращает внимание на кожу: количество, расположение и характер пигментных пятен. Важно отличать множественные лентигины от веснушек, родинок и других вариантов пигментации. Самостоятельно по фото или описанию диагноз поставить нельзя: кожные признаки оцениваются только вместе с остальными проявлениями.

Оценка роста включает измерение роста и веса, анализ ростовых графиков и скорости роста. Для детского эндокринолога важны не только рост «здесь и сейчас», но и динамика: всегда ли ребёнок был невысоким или начал отставать позже, соответствует ли рост семейному прогнозу, есть ли признаки задержки пубертата, как менялась скорость роста за последние годы.

Кардиологическое обследование включает ЭКГ и ЭхоКГ. ЭКГ помогает выявить электрокардиографические нарушения, в том числе изменения ритма или проводимости. ЭхоКГ, или УЗИ сердца, позволяет оценить строение сердца, состояние клапанов, выявить признаки стеноза лёгочной артерии, гипертрофической кардиомиопатии и другие сердечно-сосудистые изменения ^[11].

Иногда именно кардиологическое наблюдение становится первым этапом диагностического маршрута, а подозрение на LEOPARD-синдром возникает позже, когда появляются или становятся заметнее другие признаки заболевания ^[10].

Оценка слуха проводится с помощью аудиометрии и других исследований по назначению сурдолога или ЛОР-врача. Это важно не только при явных жалобах. У ребёнка снижение слуха может проявляться косвенно: задержкой речи, трудностями с обучением, невнимательностью, изменением поведения.

Аудиометрия

Молекулярно-генетическое исследование подтверждает диагноз и позволяет выявить конкретный патогенный вариант. Обычно исследуют гены, связанные с RAS-патиями, включая PTPN11, RAF1, BRAF и др. Выбор панели (генов, которые нужно исследовать) зависит от клинической картины и возможностей лаборатории.

Генетический тест помогает уточнить риск повторения болезни в семье, определить необходимость обследования родственников и объяснить родителям, почему у членов одной семьи проявления могут отличаться.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с синдромом Нунан: оба состояния относятся к спектру RAS-патий и могут сопровождаться особенностями лица, низким ростом и врождёнными пороками сердца ^[12]. Однако для NSML более характерны множественные лентиго, нарушения проводимости сердца и некоторые другие признаки.

В раннем возрасте NSML может быть сложно распознать, потому что множественных лентигинов ещё нет или они выражены слабо ^[10]. Поэтому отличие NSML от синдрома Нунан оценивают не по одному признаку, а по совокупности проявлений, семейному анамнезу и результатам генетического исследования.

Специфического лечения, которое устранило бы генетическую причину LEOPARD-синдрома, не существует. Ведение пациента включает лечение выявленных проявлений, регулярное наблюдение за сердцем, слухом, ростом и развитием, а также генетическое консультирование семьи ^[1]. Такой подход помогает снизить риски осложнений и поддерживать качество жизни пациента.

Лечение и наблюдение всегда индивидуальны. Нельзя составить один универсальный план для всех пациентов с NSML, потому что у одного ребёнка ведущей проблемой может быть сердце, у другого — слух, у третьего — рост и пубертат. Поэтому основа ведения — мультидисциплинарный подход (участие нескольких специалистов).

Кардиологическое наблюдение включает регулярные осмотры, ЭКГ и ЭхоКГ. Частота обследований зависит от того, есть ли изменения сердца и насколько они выражены. При значимых нарушениях проводимости, стенозе лёгочной артерии или гипертрофической кардиомиопатии тактика определяется кардиологом. В некоторых случаях требуется медикаментозное лечение, в отдельных ситуациях — хирургическая или интервенционная коррекция сердечного порока.

При нарушении слуха ребёнку требуется наблюдение сурдолога. Коррекция может предполагать применение слухового аппарата, а при тяжёлой двусторонней сенсоневральной тугоухости по показаниям — кохлеарную имплантацию. Чем раньше выявлено снижение слуха и подобрана помощь, тем меньше риск задержки речи, трудностей обучения и социальной изоляции.

Кохлеарная имплантация

Наблюдение у эндокринолога важно при низкорослости, замедлении роста, задержке или особенностях полового развития. Сам по себе диагноз NSML не означает автоматического назначения терапии гормоном роста: решение принимают индивидуально, с обязательной предварительной оценкой кардиологического статуса, особенно у пациентов с ранее выявленной гипертрофической кардиомиопатией.

Лентигины обычно не требуют специального лечения, но пациенту может понадобиться консультация дерматолога, чтобы уточнить характер пигментных элементов и исключить другие причины пятен.

Генетическое консультирование — обязательная часть ведения семьи. Специалист расскажет, какой у болезни тип наследования, есть ли вероятность передать заболевание детям, нужно ли обследоваться родственникам и какие есть варианты репродуктивного планирования. В целом генетическое консультирование помогает семье понять риски и возможные варианты действий.

При заметных кожных проявлениях, низком росте или нарушениях слуха может потребоваться психологическая поддержка.

Прогноз при LEOPARD-синдроме зависит от выраженности сердечно-сосудистых нарушений, состояния слуха, роста, общего развития и своевременности наблюдения ^[1].

Наиболее важный фактор прогноза — состояние сердца. Если есть гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный стеноз лёгочной артерии или значимые нарушения проводимости, пациент нуждается в более тщательном кардиологическом контроле.

Слух также влияет на прогноз, особенно у детей. Невыявленная тугоухость может мешать развитию речи, обучению и социальной адаптации. Поэтому регулярная оценка слуха помогает предупредить последствия, которые могут проявиться не сразу.

Профилактика LEOPARD-синдрома

У болезни генетическая природа, поэтому невозможно предотвратить её развитие с помощью питания, витаминов, режима, физической активности или ухода за кожей. Однако своевременное наблюдение помогает снизить риск последствий поздней диагностики: важно контролировать состояние сердца, слух, рост и при необходимости пройти генетическое консультирование ^[1].

Если диагноз установлен у ребёнка, врач может рекомендовать обследование родственников, особенно при похожих признаках: лентигинах, низком росте, пороках сердца или нарушениях слуха.

Ранняя диагностика не устраняет генетическую причину заболевания, но меняет маршрут пациента, помогает своевременно выстроить наблюдение. Оно становится системным: кардиолог контролирует сердце, сурдолог — слух, эндокринолог — рост и пубертат, генетик — наследственные риски.