IgA-нефропатия (болезнь Берже) - симптомы и лечение

IgA-нефропатия (IgA nephropathy) — это хроническое аутоиммунное заболевание почек, которое развивается из-за отложения иммуноглобулина A (IgA) в почечных клубочках, что приводит к их воспалению.

IgA-нефропатия

Заболевание также могут называть болезнью Берже (устаревшее название), очаговым пролиферативным гломерулонефритом и идиопатической возвратной макрогематурией (когда периодически появляется видимая кровь в моче). Во всех случаях в клубочках почек откладываются иммунные комплексы ^[1].

IgA-нефропатия — это самая распространённая форма первичного поражения почечных клубочков, но сама по себе она может быть вторичной, т. е. возникать на фоне других заболеваний, например на фоне псориаза, болезней печени, кишечника и других состояний ^[12].

Впервые IgA-нефропатию описали в 1968 году французские учёные Жан Берже и Николь Хингле. В своих работах они отмечали относительно доброкачественное течение болезни и характерное отложение иммуноглобулинов А и G (IgA и IgG) на базальной мембране капилляров почек.

Базальная мембрана капилляров почек

Распространённость IgA-нефропатии

Частота выявления заболевания сильно различается в зависимости от региона: на её долю может приходиться от 5 до 52 % всех случаев заболеваний почечных клубочков. В среднем ежегодно регистрируется около 5 новых случаев на 100 тыс. населения ^[1].

Примерная распространённость по регионам:

• Азия — 68 %;
• Европа и США — 40–60 %;
• Австралия — до 47 %;
• Северная Индия — 10 %;
• Центральная и Южная Африка — 2–4 %;
• Южная Америка — менее 1 % ^[1].

Таким образом, IgA-нефропатия чаще встречается у жителей Азии и Европы, причём преимущественно у мужчин. Болезнь обычно начинается в молодом возрасте, после 18 лет. Однако в последние 20 лет доля пациентов, у которых заболевание впервые проявилось в пожилом возрасте, повысилась: например, в Испании этот показатель вырос более чем в 10 раз ^[1].

В России нет отдельной официальной статистики распространённости IgA-нефропатии. Однако общая частота гломерулонефритов и заболеваний, поражающих канальцы почек, составляет около 1500 случаев на 100 тыс. населения. Предполагается, что на долю IgA-нефропатии приходится 20–30 % от всех гломерулярных и интерстициальных болезней почек (т. е. от всех поражений клубочков и почечной ткани). Это соответствует примерно 300–450 случаям на 100 тыс. населения ^[2].

Причины развития IgA-нефропатии

Это заболевание возникает из-за нарушения иммунных реакций и повышения проницаемости тканей почек. Точные причины, почему так происходит, до конца не установлены, но известны основные факторы риска:

• генетическая предрасположенность — менее чем в 10 % случаев болезнь связана с дефектами генов, кодирующих ферменты C1GALT1 и C1GALT1C1, но, к счастью, носительство мутации не гарантирует развитие болезни;
• инфекции — сама по себе IgA-нефропатия не является инфекционным заболеванием, но инфекция, например перенесённая ОРВИ, активирует иммунный ответ, который запускает патологический процесс в почках ^[4].

Как уже было сказано выше, в некоторых случаях IgA-нефропатия развивается как осложнение других заболеваний. К ним относятся:

• аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, синдром Шёгрена, болезнь Бехчета);
• заболевания печени (гемохроматоз, болезнь Вильсона, цирроз);
• болезни желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона, язвенный колит);
• псориаз, а также дистрофический буллёзный эпидермолиз и ювенильный дерматомиозит ^[5];
• болезнь Шёнлейна — Геноха (аллергическая реакция 3-го типа, которая также сопровождается отложением IgA, в том числе в сосудах почки) ^[4].

В редких случаях IgA-нефропатию могут провоцировать саркоидоз, рак желудка и лёгких, почечно-клеточный рак, миелолейкоз и лёгочное кровотечение ^[4].

Заболевание может протекать по-разному: у одних людей оно долгое время никак себя не проявляет, у других появляются заметные признаки поражения почек. Выделяют 3 основных варианта клинического течения:

• бессимптомное;
• гематурия;
• нефротический синдром.

Гематурия — это появление крови в моче. Она встречается наиболее часто и наблюдается у 70–80 % детей и молодых людей на ранних стадиях болезни ^[1]. Различают 2 вида гематурии:

• макрогематурия — эритроцитов в моче так много, что она меняет цвет: становится светло-розовой, бурой или ярко-красной;
• микрогематурия — кровь в моче не видна невооружённым глазом, но повышенное количество эритроцитов обнаруживается при лабораторном анализе.

Гематурия

Примерно у половины пациентов приступы макрогематурии возникают через 1–2 дня после перенесённой ОРВИ, вакцинации или интенсивной физической нагрузки ^[1].

Также у пациентов может развиться протеинурия — появление белка в моче. Лёгкая протеинурия (потеря до 1 г белка в сутки) чаще встречается у детей, и обычно не сопровождается заметными симптомами ^[4]. Однако при тяжёлой степени, когда потеря белка с мочой превышает 3 г в сутки, развивается нефротический синдром. Это более серьёзное проявление болезни, которое может сопровождаться отёками, слабостью, нарушением аппетита, сонливостью и быстрой утомляемостью.

Нефротический синдром

Как уже было сказано выше, в основе болезни лежат аномальные иммунные реакции.

При IgA-нефропатии в организме появляются молекулы IgA с нарушенной структурой: в определённых местах у них отсутствуют остатки галактозы. Недостаточно галактозилированный IgA воспринимается иммунной системой как чужеродный, поэтому она начинает вырабатывать против них антитела — IgG или другие IgA ^[6].

Эти антитела соединяются с дефектными молекулами IgA, образуя крупные иммунные комплексы. Из-за большого размера они не могут нормально выводиться из организма и накапливаются в почечных клубочках, а именно в их центральной части (мезангии). Такие комплексы раздражают местные клетки, поэтому запускается воспаление, в ходе которого организм интенсивно вырабатывает цитокины (сигнальные молекулы).

Патогенез IgA-нефропатии

Всё это приводит к усиленному образованию внеклеточного матрикса — основы соединительной ткани. В результате ткань почек постепенно уплотняется, т. е. развивается фиброз:

• гломерулосклероз — фиброз самих клубочков;
• тубулоинтерстициальный фиброз — поражение почечных канальцев и окружающей их ткани.

Гломерулосклероз

Когда болезнь достигает тяжёлой стадии фиброза, почки больше не могут нормально выполнять свою работу, что приводит к хронической почечной недостаточности.

Чтобы оценить, насколько сильно поражена почечная ткань при IgA-нефропатии, врачи во всём мире используют специальную систему — Оксфордскую классификацию (шкалу MEST-C). Она включает несколько критериев:

1. Мезангиальную гиперклеточность (количество клеток в мезангии):

• M0 — изменения есть менее чем в 50 % клубочков;
• M1 — изменения есть в 50 % клубочков и больше.

2. Эндокапиллярную гиперклеточность (размножение клеток внутри капилляров клубочков):

• E0 — размножение отсутствует;
• E1 — размножение присутствует.

3. Сегментарный гломерулосклероз (наличие рубцевания в отдельных сегментах клубочков):

• S0 — сегментарного склероза нет;
• S1 — сегментарный склероз есть.

4. Тубулоинтерстициальный фиброз и атрофию канальцев (площадь замещения нормальной почечной ткани фиброзной):

• T0 — рубцовая ткань занимает менее 25 % коркового вещества почки;
• T1 — от 26 до 50 %;
• T2 — более 50 %.

5. Полулуния (наличие особых структур, которые говорят об активном и агрессивном воспалении):

• C0 — полулуний нет;
• C1 — полулуния есть менее чем в 25 % клубочков;
• C2 — полулуния есть в 25 % клубочков и более ^[2].

Если долго не лечить болезнь, у пациента развиваются серьёзные осложнения. Они связаны с постепенным ухудшением работы почек и влиянием заболевания на весь организм. К ним относятся:

• Хроническая болезнь почек (ХБП) — это состояние, при котором работа почек медленно и постепенно ухудшается, что сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая показывает, насколько хорошо почки очищают кровь. ХБП развивается как вторичное осложнение при длительном течении IgA-нефропатии. По статистике, это осложнение выявляют у 15–30 % пациентов через 10–15 лет после начала болезни ^[1]. Однако риск и скорость развития ХБП сильно зависят от возраста пациента ^[7].
• Острое повреждение почек — это внезапное ухудшение работы почек. В отличие от хронической формы, оно может возникнуть на любой стадии IgA-нефропатии ^[1]. Такое повреждение является обратимым, если вовремя начать лечение. Риск повышается при тяжёлом иммунном ответе, образовании большого количества полулуний в клубочках, а также при закупорке почечных канальцев эритроцитами ^[4].
• Тромбоз — это образование сгустков крови (тромбов), которые перекрывают просвет почечных сосудов. При IgA-нефропатии могут поражаться вены почек и вены ног, но случается это редко, примерно в 1 % случаев ^[13]. Тромбоз усиливает появление крови в моче и выраженность протеинурии. Основные факторы риска: тяжёлый нефротический синдром, сильное снижение уровня альбумина в крови, выраженное системное воспаление и генетическая предрасположенность к повышенной свёртываемости крови.

Тромбоз почечной вены

• Гиповолемический шок — опасное осложнение тяжёлого нефротического синдрома, которое требует немедленной медицинской помощи. Оно возникает при резком уменьшении объёма циркулирующей крови из-за массивной потери жидкости и белка с мочой. В результате сильно падает артериальное давление. Факторами риска являются длительный приём больших доз мочегонных препаратов (диуретиков), приём препаратов, снижающих давление, а также острые инфекции желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — это поражение сердечной мышцы из-за недостаточного поступления кислорода. Оно развивается при сужении просвета коронарных артерий. Как показало исследование, проведённое в Швеции, у пациентов с IgA-нефропатией риск развития ИБС повышен на 86 % ^[9]. К основным факторам риска относятся артериальная гипертензия, нарушения жирового обмена (дислипидемия), длительный приём глюкокортикостероидов, хроническое системное воспаление и нарушение фосфорно-кальциевого обмена.

При подозрении на IgA-нефропатию необходимо обратиться к нефрологу или урологу. Диагностика начинается со сбора жалоб и анамнеза (истории болезни и жизни) пациента. При расспросе врач особое внимание уделяет следующим моментам:

• меняла ли моча цвет, особенно после перенесённой респираторной инфекции;
• изменился ли объём выделяемой мочи;
• случались ли эпизоды повышения артериального давления;
• есть ли хронические заболевания, например болезнь Вильсона, системная красная волчанка, болезнь Бехчета, заболевания печени, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит);
• принимает ли какие-то лекарства, особенно глюкокортикостероиды, НПВС, ингибиторы АПФ или антибиотики.

Также врач уточняет семейный анамнез: есть ли у близких родственников IgA-нефропатия или почечная недостаточность.

Лабораторная диагностика

Далее специалист направляет пациента на лабораторные исследования. К ним относятся:

• общий анализ мочи с микроскопией осадка — при заболевании в моче появляется белок (более 0,1 г/л), а при макрогематурии она становится тёмной, цвета чая или мясных помоев;
• суточная экскреция белка — в течение 24 часов пациент собирает всю мочу в специальный контейнер, при IgA-нефропатии уровень белка обычно превышает 0,1 г;
• альбумин-креатининовое соотношение — более удобный метод для определения уровня белка, так как для него достаточно первой утренней порции мочи (нормой считается менее 30 мг/г);
• анализ на уровень креатинина и мочевины в крови — повышение этих показателей говорит о снижении СКФ (если она падает ниже 60 мл/мин/1,73 м², это может указывать на острое повреждение или хроническую болезнь почек);
• иммуноферментный анализ — показывает количество галактозно-дефицитного IgA1 в крови ^[10].

Инструментальные исследования

В ходе диагностического поиска врачи также используют следующие методы:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) почек — безопасное исследование, которое помогает исключить другие причины появления крови в моче: камни, кисты или аномалии строения почек;
• магнитно-резонансную или компьютерную томографию (МРТ или КТ) почек — их используют в сложных случаях, когда на УЗИ не удаётся получить чёткую картину или остаются сомнения в диагнозе;
• цистоскопию — осмотр внутренней стенки мочевого пузыря с помощью специального инструмента, что позволяет исключить заболевания мочевого пузыря как причину гематурии.

Цистоскопия

Однако основным и самым точным методом подтверждения диагноза IgA-нефропатии остаётся биопсия почки — забор небольшого кусочка почечной ткани с помощью тонкой иглы ^[1]. Её назначают, когда в анализах мочи одновременно повышен уровень эритроцитов и белка, снижена СКФ и/или повышено артериальное давление. Процедуру проводят под местной анестезией и ультразвуковым контролем.

Диагноз подтверждают, когда микроскопическое исследование биоптата выявляет мезангиальную гиперклеточность, расширение матрикса, размножение клеток внутри капилляров, фиброз канальцев и интерстициальной ткани. В 20 % случаев также выявляют гломерулярные полулуния ^[8].

Специфического лечения, которое может полностью излечить заболевание, не существует ^[2]. Однако есть терапия, которая помогает снизить его прогрессирование и предотвратить появление осложнений.

Препаратами первой линии считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецептора ангиотензина (БРА), которые снижают артериальное давление и уровень протеинурии ^[4].

При отсутствии эффекта от такой терапии в течение 3 месяцев подключают глюкокортикостероиды. Обычно применяют препарат Преднизолон в течение 2 месяцев, постепенно уменьшая его дозировку в течение 4 месяцев ^[4]. Для снижения риска развития осложнений таким пациентам также рекомендуют выполнить вакцинацию против пневмококка ^[2]. Обычно в группу риска входят люди с протеинурией более 1 г в сутки и хронической почечной недостаточностью 3–5-й степени.

Если пациенту противопоказан приём гормональных препаратов, ему назначают неиммуносупрессивную нефропротективную терапию — препарат Гидроксихлорохин, который принимают в течение 6 месяцев, постепенно снижая дозировку к концу лечения ^[2].

При определённых показаниях врач также может назначить таргетную терапию, которая воздействует на ключевые механизмы развития IgA-нефропатии. Например:

• таргетные стероиды (Будесонид) — воздействуют на первопричину болезни, в отличие от классических системных стероидов;
• блокаторы В-клеток (Атацицепт, Телитацицепт) — подавляют созревание и активность В-лимфоцитов, что помогает остановить повреждение почек;
• антагонисты рецепторов эндотелина (Спарсентан) — они блокируют рецепторы эндотелина на гладкомышечных клетках и не дают сосудам сильно сужаться, что снижает давление и защищает почечные фильтры;
• ингибиторы глифлозины (Эмпаглифлозин) — эти препараты блокируют преобразование натрия в проксимальных канальцах, что снижает давление внутри почечного фильтра и помогает значительно замедлить уменьшение СКФ.

Заместительная терапия

Если болезнь достигает терминальной стадии, когда консервативное лечение уже не помогает, а почки перестают справляться со своей работой, используют методы заместительной терапии:

• гемодиализ — обычно его назначают, когда у пациента появляются симптомы интоксикации, а СКФ достигает 15 мл/мин/1,73 м² и ниже;
• трансплантация почки — проводится при терминальной почечной недостаточности, однако эта процедура связана с высоким риском рецидива: в 20–60 % случаев заболевание развивается в уже пересаженной почке, а у 1–16 % таких пациентов рецидив приводит к ухудшению работы или потере трансплантата ^[7].

Гемодиализ

Важно понимать, что эти методы не лечат саму IgA-нефропатию, но помогают заменить утраченные функции почек, позволяя человеку жить нормальной жизнью.

Чтобы более точно оценивать прогноз, был разработан Международный инструмент прогнозирования исходов IgA-нефропатии. Он помогает рассчитать индивидуальный риск прогрессирования заболевания и развития почечной недостаточности в ближайшие 5–7 лет.

Инструмент определяет вероятность 2 основных событий: снижения СКФ на 50 % и более, а также наступления терминальной почечной недостаточности. При расчёте учитывают возраст и расу пациента, уровень артериального давления, исходную СКФ, уровень белка в моче, а также результаты биопсии почки по MEST-C.

Таким образом, прогноз при IgA-нефропатии сильно зависит от многих факторов. У значительной части пациентов заболевание прогрессирует очень медленно, и терминальная почечная недостаточность в итоге не развивается. Особенно благоприятный прогноз у людей с низким уровнем протеинурии.

В то же время при высоких показателях белка в моче и повышенном уровне креатинина риск серьёзный: терминальная почечная недостаточность развивается в течение 10 лет у 15–25 % пациентов, а в течение 20 лет — у 20–30 % ^[7].

Профилактика IgA-нефропатии

К сожалению, методов первичной профилактики, которые могли бы предотвратить развитие болезни, пока не существует. Однако есть эффективные меры, позволяющие замедлить прогрессирование уже возникшего заболевания. Для этого нужно устранять очаги хронической инфекции (особенно перед планируемой терапией глюкокортикостероидами) и проходить ежегодное обследование, чтобы вовремя обнаружить признаки ухудшения состояния.

Вторичная профилактика направлена на снижение нагрузки на почки и контроль факторов риска. Она включает:

• ограничение потребления поваренной соли — до 5 г в сутки, особенно при наличии протеинурии и артериальной гипертензии;
• снижение количества аллергенов в рационе — глютена, мясных и молочных продуктов у пациентов с целиакией или синдромом раздражённого кишечника;
• контроль артериального давления.

Третичная профилактика применяется при уже развившейся хронической почечной недостаточности. Она предусматривает:

• ограничение потребления белка с пищей — до 0,6 г на кг веса в сутки, чтобы снизить нагрузку на почки;
• контролировать уровень фосфора, кальция и паратгормона в крови.