Аутоиммунный полигландулярный синдром - симптомы и лечение

Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС; Autoimmune polyglandular syndrome) — это поражение двух и более эндокринных желёз, которое приводит к их недостаточности ^[1].

Эндокринные органы

В результате у пациентов развиваются и по-разному сочетаются между собой такие аутоиммунные заболевания, как:

• надпочечниковая недостаточность — поражение коры надпочечников, приводящее к дефициту кортизола и некоторых других гормонов;
• сахарный диабет 1-го типа (СД 1) — разрушение β-клеток поджелудочной железы, приводящее к дефициту инсулина;
• болезнь Грейвса, или диффузный токсический зоб, — заболевание щитовидной железы, при котором антитела вызывают её чрезмерную активность и избыточную выработку гормонов;
• тиреоидит Хашимото — поражение щитовидной железы, при котором антитела разрушают клетки железы, что приводит к уменьшению продукции гормонов;
• гипопаратиреоз — поражение околощитовидных желёз, приводящее к дефициту паратиреоидного гормона и уменьшению уровня кальция в крови.

Кроме того, АПС часто сочетается с аутоиммунной патологией неэндокринных органов: кандидозом кожи и слизистых оболочек, витилиго, алопецией, пернициозной анемией (В12-дефицитной анемией), миастенией, мальабсорбцией, гепатитом, кератопатией и другими нарушениями ^[17].

Не все перечисленные заболевания встречаются у одного пациента одновременно, проявления зависят от типа АПС.

Классификация АПС включает в себя несколько типов:

• АПС-1. Синонимы — синдром MEDAC (Multiple Endocrine Deficiency, Autoimmune, Candidiasis) синдром Уайтекера, кандидополиэндокринный синдром, ювенильная/юношеская полиэндокринопатия.
• АПС-2. Синоним — синдром Шмидта.
• АПС-3 и АПС-4.

Наиболее распространённым считается АПС-2, он встречается с частотой 1,4–4,5 случаев на 100 тыс. населения. В основном диагностируется в возрасте от 20 до 60 лет. Женщины болеют АПС-2 в 3–4 раза чаще, чем мужчины ^[2]. Однако ряд исследований доказывает, что, если учитывать случаи с бессимптомным течением АПС-2, число пациентов с этим синдромом будет значительно выше ^[3].

АПС-1 встречается с частотой 1 случай на 100 тыс. населения в большинстве стран, наибольшая распространённость фиксируется в Финляндии, Италии и Израиле ^[4]. Статистических данных об остальных формах АПС пока нет.

Причины АПС

АПС является заболеванием с генетической предрасположенностью. Характер наследования зависит от типа синдрома:

• АПС-1 — моногенное заболевание, т. е. его причиной является мутация только в одном гене AIRE.
• АПС-2 — полигенное заболевание, т. е. причиной являются нарушения в нескольких генах. Чаще всего оно связано с генами системы HLA, такими как DR3, DR4, B8, DQA1 и др. HLA (Human Leukocyte Antigen — человеческие лейкоцитарные антигены) — это система генов, которые активно участвуют в работе иммунной системы, в том числе в распознавании «своих» и «чужих» клеток.
• АПС-3 и АПС-4, как и АПС-2, являются полигенными заболеваниями. Ответственными генами могут быть FOXP3, PTPN22, VNTR, CYP27B1 и некоторые другие гены, отвечающие за развитие аутоиммунных заболеваний.

Триггерами, т. е. «запускающими» факторами компонентов АПС могут быть выраженный стресс, некоторые инфекционные заболевания и интоксикации. Важно отметить, что перечисленные факторы не являются причиной аутоиммунных заболеваний, они лишь «переводят» заболевание из латентной (скрытой) фазы в фазу клинических проявлений.

Помимо этого, аутоиммунное поражение желёз может быть следствием лечения препаратами из группы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, которые используются в терапии некоторых онкологических заболеваний ^[5]. Эти препараты нельзя назвать триггером, так как иногда они вызывают поражение желёз, даже если у человека нет генетической предрасположенности ^[22].

Симптомы АПС определяются патологиями, сочетание которых наблюдается у пациента:

• При надпочечниковой недостаточности наиболее типичные симптомы — снижение веса, потемнение кожи (бронзовый оттенок), выраженная слабость, головокружение, особенно после подъёма с постели, тяга к солёному, снижение артериального давления.
• При СД 1 встречаются такие симптомы, как жажда, сухость во рту, частые позывы к мочеиспусканию, в том числе ночью, резкое снижение веса, иногда — запах ацетона, исходящий от пациента.
• Болезнь Грейвса может проявляться сердцебиением или перебоями в работе сердца, наличием дрожи в руках и во всём теле, потливости, перепадов настроения, резким снижением веса и выпадением волос.
• При тиреоидите Хашимото также возможно выпадение волос, однако остальные проявления существенно отличаются от болезни Грейвса: может быть увеличение веса, отёчность, повышение артериального давления и сухость кожи.
• Гипопаратиреоз — проявляется мышечными подёргиваниями в области лица и тела, онемением лица и конечностей, судорогами, болями в груди.

Среди неэндокринных проявлений АПС могут встречаться следующие:

• Хронический кандидоз — грибковая инфекция кожи, органов дыхания, слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта.
• Аутоиммунная алопеция — нарушение работы волосяных фолликулов, приводящее к выпадению волос.
• Витилиго — хроническое кожное заболевание, при котором на отдельных участках кожи могут появляться пятна в результате нарушения работы меланоцитов (клеток, которые ответственны за выработку и хранение пигмента меланина).

Витилиго [20]

• При мальабсорбции в кишечнике нарушается всасывание одного или нескольких нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов или минералов). Это может проявляться диареей, стеатореей (жирным калом) и снижением веса.
• Кератопатия (поражение роговицы) может проявляться ощущением инородного тела в глазу, рези и жжения, покраснением глаз, светобоязнью, слезотечением и снижением зрения.

Чаще всего элементы АПС выявляются последовательно. Например, при АПС-2 в 45 % случаев сначала диагностируют надпочечниковую недостаточность, а затем заболевание щитовидной железы. В 35 % случаев последовательность обратная и лишь в 20 % случаев патологии выявляются одновременно ^[6]. Сложность диагностики АПС заключается в том, что у некоторых заболеваний может быть стёртая симптоматика.

При АПС-1 неэндокринные проявления предшествуют эндокринным примерно в 75 % случаев. Кандидоз кожи и слизистых оболочек проявляется в качестве первого симптома примерно у 60 % пациентов, мальабсорбция — у 10 %, а витилиго, алопеция, гепатит и кератопатия — примерно у 5 % ^[7].

В основе АПС — нарушение иммунной функции. В норме в поддержании клеточного иммунитета участвуют клетки под названием Т-лимфоциты. Выделяют несколько типов этих клеток:

• Т-киллеры — участвуют в «уничтожении» чужеродных или повреждённых клеток;
• Т-хелперы — активируют иммунные процессы;
• Т-супрессоры, или регуляторные Т-клетки, — контролируют силу иммунного ответа.

У людей с генетической предрасположенностью (т. е. с мутациями в одном или нескольких генах, отвечающих за АПС) нарушается регуляция T-клеточного иммунитета: происходит избыточная активация Т-киллеров и Т-хелперов и подавление Т-супрессоров ^[8][9]. В результате количество Т-лимфоцитов увеличивается, это приводит к тому, что они накапливаются в железах и разрушают их клетки.

Механизм развития АПС [21]

Основной классификацией АПС является разделение на 4 типа. Наиболее распространёнными типами являются АПС-1 и АПС-2, позднее к классификации были добавлены более редкие АПС-3 и АПС-4.

АПС-1 чаще диагностируется в детском или подростковом возрасте. Классическими проявлениями этого синдрома являются:

• первичная надпочечниковая недостаточность;
• первичный гипопаратиреоз;
• первичный хронический кандидоз.

Для диагностики АПС-1 достаточно двух из вышеперечисленных признаков. Если у пациента есть родственники с диагностированным заболеванием, то достаточно и одного из проявлений, чтобы поставить этот диагноз. Позднее могут присоединиться и остальные компоненты синдрома (СД 1, болезнь Грейвса или тиреоидит Хашимото, витилиго, васкулит и т. д.) ^[9].

АПС-2 более типичен для диагностики во взрослом возрасте (после 20 лет). В рамках АПС-2 сочетаются:

• первичная надпочечниковая недостаточность;
• аутоиммунное поражение щитовидной железы.

Также могут присоединяться СД 1, алопеция, миастения, В12-дефицитная анемия и другие аутоиммунные заболевания.

АПС-3 подразумевает сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с другими аутоиммунными патологиями за исключением надпочечниковой недостаточности и гипопаратиреоза ^[10]. Этот тип АПС представлен подтипами:

• АПС 3А — сочетание аутоиммунного заболевания щитовидной железы и СД 1;
• АПС 3В — сочетание аутоиммунного заболевания щитовидной железы и В12-дефицитной анемии;
• АПС 3С — сочетание аутоиммунного заболевания щитовидной железы и других аутоиммунных болезней: алопеция, витилиго и т. д.;
• AПС-3D — сочетание аутоиммунного заболевания щитовидной железы с аутоиммунным гастритом и/или коллагеновыми болезнями (системной красной волчанкой, смешанным заболеванием соединительной ткани, ревматоидным артритом, системным склерозом, синдромом Шёгрена или васкулитом) ^[19].

В АПС-4 входят различные сочетания аутоиммунных патологий, которые не упоминаются в рамках АПС-1, АПС-2 и АПС-3 (первичная надпочечниковая недостаточность и другие аутоиммунные заболевания за исключением СД 1, болезней щитовидной железы, кандидоза и гипопаратиреоза) ^[1].

Спектр возможных осложнений зависит от того, какие из элементов АПС проявляются у пациента. Без должного лечения возможно развитие следующих осложнений:

При СД 1 возможно развитие как острых, так и поздних осложнений. К острым осложнениям относят:

• диабетический кетоацидоз — состояние, при котором из-за выраженного недостатка инсулина повышается уровень глюкозы и кетоновых тел в крови и возникает метаболический ацидоз (закисление внутренней среды организма);
• гипогликемию — сниженный уровень глюкозы в крови;
• лактатацидоз — повышение уровня молочной кислоты и метаболический ацидоз;
• гиперосмолярное гипергликемическое состояние — резкое повышение уровня глюкозы в крови, высокая осмолярность плазмы (повышенная концентрация растворённых веществ в крови) и сильное обезвоживание.

Поздние осложнения сахарного диабета затрагивают глаза, почки, сосуды и нервы ^[11].

Острое осложнение надпочечниковой недостаточности — аддисонический криз (критическое снижение или полное прекращение выработки гормонов коры надпочечников). Это состояние требует экстренной госпитализации и лечения в условиях стационара ^[12].

Острым осложнением болезни Грейвса является тиреотоксический криз, который проявляется резким повышением уровня гормонов щитовидной железы в крови. Такой криз также требует экстренной госпитализации. К другим осложнениям диффузного токсического зоба относят остеопороз, нарушения ритма сердца и повышение артериального давления ^[13].

Наиболее частыми осложнениями гипотиреоза при тиреоидите Хашимото являются ожирение, гидроперикард (скопление жидкости вокруг сердца), повышение артериального давления, депрессия, анемия и нарушение моторики кишечника ^[14].

Острое осложнение гипопаратиреоза — острая гипокальциемия (низкий уровень кальция в крови), проявляющаяся нарушением сердечного ритма, судорогами, спазмом мышц ^[15].

Диагностировать АПС может врач-эндокринолог, врач-дерматовенеролог и другие специалисты, наблюдающие пациента.

Сбор анамнеза и осмотр

При сборе анамнеза (истории жизни и болезни пациента) врач обязательно уточняет, какие аутоиммунные заболевания уже есть у пациента, есть ли аутоиммунные болезни у родственников первой линии родства (родителей или детей). Также врач спросит о наличии симптомов аутоиммунных заболеваний, входящих в АПС, чтобы оценить риск поражения желёз.

В рамках стандартного осмотра врач внимательно осмотрит кожу пациента и обратит внимание на её цвет, наличие пятен, гиперпигментации, грибкового поражения, сухости или, напротив, избыточной потливости. При осмотре слизистых особое внимание также уделяется их цвету и наличию признаков кандидоза.

Помимо этого, врач оценит состояние сердечно-сосудистой системы (для этого измерит артериальное давление и пульс), прощупает щитовидную железу, проверит наличие отёков, оценит состояние волос и ногтей. При подозрении на нехватку кальция проверит, есть ли симптомы, характерные для острой гипокальциемии:

• симптом Труссо — характерное сгибание руки при наложении манжеты во время измерения давления;
• симптом Хвостека — сокращение мышц лица при постукивании в области скуловой кости.

Симптомы Труссо и Хвостека [23]

Лабораторное обследование

Пациентам с установленным АПС может быть рекомендована оценка антител. Это позволяет определить вероятность присоединения того или иного аутоиммунного заболевания. Выполняет анализ:

• антител к 21-гидроксилазе и ткани коры надпочечников — чтобы понять риск развития надпочечниковой недостаточности;
• антител к тиреопероксидазе, тиреоглобулину и рецептору ТТГ — чтобы оценить вероятность заболеваний щитовидной железы;
• антител к глутаматдекарбоксилазе, β-клеткам поджелудочной железы, инсулину, тирозинфосфатазе, транспортёру цинка 8 — все они встречаются при СД 1;
• антител к париетальным клеткам желудка — маркера аутоиммунного гастрита и/или В12-дефицитной анемии ^[16].

Если у пациента есть симптомы аутоиммунных заболеваний или нужно исключить эндокринные патологии, врач может назначить следующие анализы:

• на гликированный гемоглобин и глюкозу в крови натощак — для оценки углеводного обмена и вероятности развития СД 1;
• на кортизол в крови в утренние часы, калий, натрий, ренин, а в некоторых ситуациях — тест с инсулиновой гипогликемией для диагностики надпочечниковой недостаточности;
• на ТТГ, свободные Т3 и Т4 — чтобы оценить работу щитовидной железы;
• на общий кальций, альбумин, 25-ОН-витамин D, магний, паратиреоидный гормон, креатинин — при подозрении на гипопаратиреоз;
• общий анализ крови, анализ на витамин B12 — при подозрении на В12-дефицитную анемию.

Инструментальное обследование

В него войдёт:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы — при подозрении на её поражение;
• гастроскопия — при подозрении на аутоиммунный гастрит;
• инструментальное обследование для пациентов с СД 1: оценка чувствительности ног, УЗИ, ЭКГ и другие скрининговые мероприятия для выявления осложнений диабета.

Гастроскопия

Также возможно применение других методов диагностики в зависимости от риска присоединения других компонентов АПС.

Генетическое тестирование

Некоторые источники рекомендуют генетическое тестирование для выявления АПС-1 пациентам с хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью неустановленной этиологии ^[17].

Каждый из элементов АПС требует внимательного подхода к лечению и контролю его успешности.

Для лечения надпочечниковой недостаточности назначаются препараты глюко- и минералокортикоидных гормонов. Глюкокортикоиды (например, Гидрокортизон) принимают по специальной схеме, чтобы имитировать работу здоровых надпочечников: большая часть суточной дозы — утром, меньшая — днём и вечером.

Пациентам с надпочечниковой недостаточностью нужно исключить из рациона лакрицу и грейпфрутовый сок, так как они усиливают эффект Гидрокортизона, что может привести к задержке жидкости, повышению артериального давления и другим нежелательным эффектам. В случае острых заболеваний, стрессовых ситуаций, операций и инвазивных процедур дозировки нужно корректировать, об этом подробно расскажет врач.

Важно отметить, что на метаболизм глюкокортикоидных гормонов влияют гормоны щитовидной железы. Они ускоряют распад гормонов надпочечников, что может привести к обострению хронической надпочечниковой недостаточности. Это особенно актуально, учитывая, что у пациентов с АПС высока вероятность сочетания недостаточности надпочечников и заболеваний щитовидной железы.

Также врач будет учитывать, что дефицит кортизола при первичной хронической надпочечниковой недостаточности влияет на метаболизм кальция:

• Кортизол в норме снижает всасывание кальция в кишечнике, а, например, витамин D его усиливает. Поэтому при нехватке кортизола приём витамина D может привести к повышению кальция в крови.
• При начале лечения глюкокортикоидами у пациентов с гипопаратиреозом (недостатком паратиреоидного гормона) есть риск резкого снижения кальция. В норме падение кальция компенсируется повышением уровня паратиреоидного гормона, но при гипопаратиреозе этот механизм не работает ^[18].

При болезни Грейвса могут применяться тиреостатики в форме таблеток. Эти препараты прекращают избыточную выработку гормонов щитовидной железой. Помимо таблетированных препаратов, пациенту может быть рекомендовано хирургическое лечение (тиреоидэктомия — удаление щитовидной железы) или радиойодтерапия (неинвазивное разрушение ткани щитовидной железы радиоактивным изотопом йода) ^[13].

Для аутоиммунного тиреоидита, или тиреоидита Хашимото характерно снижение уровня гормонов щитовидной железы, поэтому для его лечения назначается заместительная гормональная терапия Левотироксином (препаратом, содержащим левовращающий изомер гормона щитовидной железы тироксина) ^[14].

Лечением СД 1 является инсулинотерапия. Пациент может вводить себе инсулин с помощью:

• шприц-ручек — специальных устройств для инъекций, по форме напоминающих ручку для письма;
• или инсулиновой помпы — небольшого устройства с резервуаром для инсулина, которое обеспечивает введение инсулина в непрерывном режиме, имитируя работу здоровой поджелудочной железы ^[11].

Инсулиновая помпа

Гипопаратиреоз лечат препаратами кальция и витамина D ^[15].

Лечение неэндокринных проявлений АПС (кандидоза, витилиго, В12-дефицитной анемии, васкулита и др.) проводится командой специалистов различных профилей: врачом-дерматологом, трихологом, гематологом и др.

Прогноз при АПС зависит от аутоиммунных заболеваний, проявившихся у пациента, времени их выявления, приверженности пациента лечению и некоторых других факторов.

Профилактика АПС

Поскольку АПС является генетически обусловленным аутоиммунным заболеванием, предотвратить его невозможно. Однако, учитывая предрасположенность пациента к развитию аутоиммунных болезней, можно усилить скрининг для раннего выявления других элементов АПС, которые могут присоединиться позднее, что позволит своевременно начать лечение, избежав острых состояний.

На сегодняшний день чётких рекомендаций о необходимости профилактически оценивать лабораторные маркеры аутоиммунных патологий нет, однако ряд авторов предлагает делать анализ на антитела, специфичные для элементов АПС ^[16][18].