Синдром Марфана - симптомы и лечение

Что такое синдром марфана? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровикова О. И., гинеколога-эндокринолога со стажем в 9 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Марфана (Marfan; СМ) — генетически обусловленное заболевание, при котором происходит системное поражение соединительной ткани.[1]

Этиологией заболевания является мутация в гене FBN1 (фибриллина 1), расположенном в коротком плече пятнадцатой хромосомы в локусе 21.1.[2]

Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу, характеризуется высокой пенетрантностью (частотой появления гена) и различной экспрессивностью.[5]

Соотношение представителей мужского пола и женского одинаковое.

Пример родословной с аутосомно-доминантным заболеванием[5]

Симптомы синдрома Марфана

Наблюдается постоянно прогрессирующее развитие заболевания. У новорожденных детей выявляются удлинённые тонкие пальцы на верхних и нижних конечностях и удлинённые тонкие конечности (долихостеномелия).[1] У таких пациентов, помимо долихостеномелии, отмечается:

  • повышенное физическое развитие;
  • недостаток веса;
  • удлинённый череп;
  • вытянутое лицо;
  • арахнодактилия (аномально удлинённые узкие пальцы);
  • слабость и недоразвитие мышечной системы и жировой клетчатки;
  • неловкие движения.[3]

Кожа имеет повышенную растяжимость, разболтанные суставы. У большинства больных наблюдается высокое аркообразное нёбо, изменения формы грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и искривления позвоночника (сколиоз в 60%, кифоз (изгиб позвоночника с образованием горба), ювенильный остеохондроз), уплощение свода стопы, аускультативные признаки порока сердца (шумы).[4] Длина третьего пальца руки — 10 см и больше (скрининговый тест у детей 7-18 лет): возрастает соотношение размаха верхних конечностей к длине тела.

Офтальмологические симптомы (близорукость, подвывих хрусталика в 75% случаев, его округлость или гипоплазия, отслойка сетчатки) и астенические признаки (усталость, вялость) обращают на себя внимание со второго года жизни, изменения формы грудной клетки появляются в возрасте старше четырёх лет, патология сердца и сосудов выявляется в дошкольном возрасте.[1]

Почти у всех больных выявляются пороки сердца и аорты. Часты бедренные и паховые грыжи, поражение клапанов в венах, их варикозное расширение, геморрагический синдром, рецидивирующие вывихи, поражение лёгочной системы (самопроизвольный пневмоторакс, эмфизематозное расширение лёгких), опущение почек.[2]

В четверти случаев зарегистрировано снижение интеллекта, у половины пациентов выявляются нарушения эмоционально-волевой сферы. Часто появляются депрессивные состояния, нейроциркуляторная дистония.[3]

По данным многих исследований, абсолютное большинство больных с синдромом Марфана отмечают ухудшение эмоционального фона, утрату чувства радости и увлечённости профессиональной деятельностью, частую смену настроения, повышенную возбудимость, чувство тревоги. Результатом этого является снижение социальной активности, ухудшение качества жизни и значительное уменьшение социальной адаптации.[3]

У таких пациентов часто наблюдается трахеобронхиальная дискинезия (нарушение дыхательной системы) за счёт слабости соединительнотканного каркаса бронхов. Это проявляется рецидивирующими воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы, обструктивными нарушениями, бронхиальной астмой, эмфиземой лёгких (повышенное содержание воздуха в лёгочной ткани).[4] Встречаются осложнения, которые проявляются скоплением воздуха в грудной клетке, сопровождающиеся сдавлением лёгких и средостения (срединной области грудной клетки), подкожной эмфиземой. Наблюдается неадекватный ответ на бронхолитики. Обструктивные явления (непроходимость) затрагивают преимущественно верхние отделы респираторного тракта.[3]

Описаны характерные изменения на электрокардиограмме, включающие синдром раннего возбуждения желудочков, преждевременные желудочковые комплексы, нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях.[3]

Патология ритма чаще всего проявляются блокадой правой ножки пучка Гиса или смешанной экстрасистолией.[6]

У больных синдромом Марфана с патологией ритма сердечной деятельности и проводимости синдром вегетативной дисфункции чаще протекает по ваготоническому типу, в виде пресинкопальных, обморочных и астеновегетативных состояний, болезненных ощущений в области сердца, цефалгии напряжения (головной боли) и зачастую сочетается с психопатологическими расстройствами.[4]

Органы пищеварения также задействованы в патологическом процессе, что проявляется дискинезией (нарушением моторики) билиарного тракта со снижением моторики гладкомышечной мускулатуры, недостаточностью кардии, грыжевыми выпячиваниями пищеводного отверстия диафрагмы, аномалиями желчевыводящих протоков, долихосигмой (увеличением сигмовидной кишки), хроническим гастродуоденитом (воспалением слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки), дисбиозом (нарушением нормальной микрофлоры) кишечника, изменениями поджелудочной железы.[3]

У пациентов с синдромом Марфана чаще, чем у здоровых людей, встречаются приобретённые аномалии почек: повышенная подвижность почек, нефроптоз (опущение почки), пиелоэктазии (аномальное расширение лоханок), повышена частота удвоения почек.

Патогенез синдрома Марфана

Более половины веса человека представлено соединительной тканью, из неё состоит наша главная опора — скелет, внешние покровы — кожа. Сосуды, кровь и лимфа тоже состоят из соединительной ткани.

К клеткам соединительной ткани относятся фибробласты и их разновидности (остеобласты, хондроциты, одонтобласты, кератобласты), макрофаги (гистиоциты) и тучные клетки (лаброциты).[7]

Мезенхима — проводник конституциональных, генетических и эпигенетических составляющих жизни человека. Патология соединительной ткани детерминирует определенное патологическое действие на весь организм в целом, на его физиологию и его конституциональные особенности.[3]

При болезни Марфана происходит замена нуклеотидов в гене, содержащем информацию о структуре пептида фибриллина-1. Этот белок относится к гликопротеидам, принимает участие в микрофибриллярном комплексе, он обеспечивает основу эластических фибрилл соединительной ткани.

Межклеточный матрикс позволяет соединительной ткани поддерживать постоянную структуру, в нём находится огромное количество факторов роста, которые обеспечивают постоянное обновление клеток.

В крупных сосудах, связочном аппарате содержится большое количество эластиновых фибрилл, поражение которых и даёт основные клинические проявления синдрома Марфана.

При синдроме Марфана значительно поражается трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), нарушается связывание его неактивной формы, что приводит к повышению биоактивности данного фактора, с чем связано появление многих проявлений болезни.[4]

Патология фибриллина приводит к патологии формирования волокон, что вызывает утерю прочности и эластичности кожи и других соединительнотканных структур.

Изменение структуры коллагеновых волокон приводит к нарушению первичного звена гемостаза у пациентов с синдромом Марфана.[6]

Имеются данные о дефектах мембранных и цитоплазматических механизмов проведения сигнала непосредственно в самом тромбоците, приводящих к нарушениям агрегации (объединения). Показано наличие самостоятельного мембранного дефекта тромбоцитов, протекающего с нарушением реакций высвобождения и транспорта внутриклеточного кальция.[6]

Эластические фибриллы имеют вполне определенные механизмы участия в системе гемостаза. В сосудах с низкой скоростью сдвига происходит адгезия («прилипание») тромбоцитов к эластину через фибронектин.[7] Регистрируется снижение его уровня в крови у людей с синдромом Марфана. Фибронектин, в свою очередь, образуется в клетках эндотелия и участвует в последующих репаративных процессах, создавая основу для производства других компонентов соединительной ткани — фибробластов.[4] Таким образом, совершенно неоспоримо участие сосудистой стенки в реакциях свертываемости крови, и неизбежен вывод о возможных патологиях протекания нормальных гемостатических процессов при изменении состояния её структурных компонентов и процессов сосудистой регуляции.

Отмечена роль гормонального дисбаланса в развитии и усугублении дефектов соединительнотканных структур.[3]

Тромботические проявления детерминированы нарушением реологии (вязкости) крови в патологически извитых сосудах брахиоцефальной зоны.[3]

Поражение желудочно-кишечного тракта детерминировано тем, что эта система богата коллагеном. Наблюдаются дискинезия билиарного тракта по гипомоторному типу, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, аномалии желчных путей, долихосигма, хронический гастродуоденит со стёртой клинической картиной, склонностью к торпидному течению.[3]

Классификация и стадии развития синдрома Марфана

  1. стёртая (поражено не более двух систем, изменения выражены незначительно);
  2. выраженная (незначительные изменения в трёх системах либо значительное поражение одной и более систем).

Выделяют различные типы по степени тяжести:

  • лёгкая
  • средняя
  • тяжёлая

Частота тяжёлых форм — 1 к 25000-50000 (при общей частоте диагностированных случаев 1 к 10000-15000).

По характеру течения:

  • прогрессирующая форма;
  • стабильная форма.

Чаще всего первые признаки синдрома Марфана проявляются еще в детском периоде, с возрастом происходит прогрессирование симптомов, усиление клинических проявлений.

Осложнения синдрома Марфана

К самым частым осложнениям синдрома Марфана относятся:

  • Снижение зрения, вплоть до слепоты, обусловленное слабостью цинновой связки (ресничного пояска) и подвывихом, вывихом хрусталика.[7]
  • Сердечная недостаточность по застойному типу, обусловленная нарушением сократимости сердечной мышцы, недостаточностью митрального клапана.[6]
  • Разрывы крупных сосудов, связанные с дилатацией (расширением), истончением стенки сосудов. Чаще всего происходит поражение аорты (в основном из-за изменения гемодинамики при беременности).[7]
  • Расслаивающая аневризма аорты, приводящая к смерти больных.

Диагностика синдрома Марфана

Диагностика Синдрома Марфана основывается на клинических данных, выявлении изменений в гене FBN1.[5]

Часто при сборе генеалогического анамнеза выявляются родственные случаи со скрытым течением заболевания.[1]

Способы обнаружения арахнодактилии:[3]

  1. Симптом Steinberg (признак первого пальца). Первый палец виден из-под hypothenar при напряжённом кулаке.
  2. Симптом Walker-Murdoch (признак запястья). При обхватывании кистью в области лучезапястного сочленения контралатеральной верхней конечности первый палец заходит за пятый.
  3. Определение пястного индекса. Определяется при помощи рентгенографии. Средняя длина пясти, делённая на усреднённую ширину отрезка от второй до четвертой пястной кости. При нормальном соотношении этот показатель соответствует 5,4-7,9, в то время, как при синдроме Марфана — больше 8,4.

В 2010 году группа специалистов систематизировала международные Гентские критерии для верификации синдрома Марфана. Верификация зависит от данных генеалогического анамнеза.[3]

При отсутствии генеалогического анамнеза:

  1. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + эктопия хрусталика = СМ;
  2. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + выявленные изменения в гене FBN1 = CM;
  3. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + >, = 7 системных признаков = СМ;
  4. эктопия хрусталика + наличие изменений в гене FBN1 + дилатация аорты = СМ;

При наличии генеалогического анамнеза:

  1. Эктопия хрусталика + случай СМ в семье = СМ;
  2. >, = 7 системных проявлений + случай СМ в семье = СМ;
  3. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + случай СМ в семье = СМ.

В пятнадцати процентах появление ребёнка с синдромом Марфана спорадическое (случайное), у родителей могут быть слабые проявления. У родственников пациентов встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, поражения позвоночника, заболевания глаз.[3]

При малейшем подозрении на синдром Марфана необходима консультация офтальмолога. В анализе мочи таких пациентов отмечается повышение уровня оксипролина, гликозаминогликанов, но эти показатели низкоспецифичны, могут быть при различных дисплазиях соединительной ткани. Выделение оксипролина является показателем тяжести заболевания. Наблюдается нарушение свертываемости крови на тромбоцитарном уровне.[3]

Оценка системных признаков вовлечённости соединительной ткани

ПризнакиБаллы
Совместное наблюдение положительных признаков Steinberg и Walker-Murdoch3
Признак Steinberg и Walker-Murdoch отдельно друг от другаПо 1
Килевидное искривление грудной клетки2
Воронкоподобное искривление, либо асимметрия грудной клеткиПо 1
Медиальное смещение медиальной лодыжки, приводящее к уплощению стопы2
Уплощение стопы1
Спонтанный пневмо- и гидроторакс (скопление воздуха и жидкости в плевральной полости)2
Расширение дурального мешка в крестцовом и поясничном отделах2
Подтверждённая на рентгенограммах протрузия вертлужной впадины любой степени2
Уменьшение отношения верхней и нижней частей туловища (< 1 у пациентов до 5 лет; < 0,95 в 6-7 лет; < 0,9 в 8-9 лет; < 0,85 у пациентов старше 10 лет) + отношение ширины размаха верхних конечностей к росту > 1,05 + искривление позвоночника I-II степени.1
Сколиоз или кифосколиоз1
Уменьшение выпрямления в локтевом суставе до 170 градусов и менее1
Присутствие трёх черепно-лицевых дизморфий из пяти (долихоцефалическая форма черепа, впалые глаза, антимонголоидный разрез глазных щелей или смещение глазных щелей вниз, уменьшение размеров скуловых костей, ретрогнатия)1
Растяжки на коже1
Миопическая патология более трёх дптр1
Пролапс (прогибание створок) митрального клапана1


Максимум: 20 баллов. Диагноз вероятен при наличии 7 и более баллов.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися марфаноподобным фенотипом. К таким заболеваниям относятся гомоцистинурия (сбой обменных процессов метионина), арахнодактилия контрактурная врождённая (аномально тонкие и длинные пальцы), артроофтальмопатия наследственная прогрессирующая (изменение лица, патология суставов, поражение глаз потеря слуха) и другие дисплазии соединительной ткани.

Лечение синдрома Марфана

Лечение симптоматическое, основано на предотвращении прогрессирования главных клинических проявлений. Этиологическое лечение не разработано.[1]

Запрещены активные физические нагрузки. С младенческого возраста показано проведение укрепляющего массажа, лечебной физкультуры.

Показан адекватный двигательный режим, ортопедическая коррекция, соответствующая профессиональная ориентация.[6]

Применяются диеты, обеспечивающие повышенное поступление белков, витаминов, микроэлементов, жирных кислот.

Используются адаптогены, седативные и вегетотропные препараты.[6]

Стимулируется коллагенообразование, корригируется нарушение синтеза гликозаминогликанов, стабилизируется обмен витаминов и минералов. К стимуляторам коллагенообразования относятся L-карнитин, витамины группы В (1,2,6), Е, С, фолиевая кислота в лечебных дозах, микроэлементные добавки, состоящие из ионов меди, цинка, и другие.[6] К корректорам синтеза и катаболизма гликозаминогликанов относятся хондроитина сульфат и гликозаминогликаны. Подтверждено их участие в регуляции метаболизма хондроцитов, подавлении синтеза ферментов, которые повреждают суставной хрящ, и повышении резистентности (сопротивляемости) к ним; активации анаболических процессов в матриксе хряща.[3]

Заболевания глаз корректируются хирургическим путём.

Патология сердца и крупных сосудов подлежит хирургической коррекции. Для предупреждения развития значительной аневризмы аорты используют бета-блокаторы.

Кардиохирургические вмешательства следует проводить с особой осторожностью, учитывая сниженную эластичность клапанного аппарата, сосудистой стенки.[3]

Санаторное лечение заключается в релаксирующе-тонизирующем массаже спины, применении бальнеолечения, углекисло-сероводородных ванн, грязей на пораженные мышцы, позвоночник, крайне высокочастотная терапия на болевые зоны, введение спазмолитиков и микроэлементов при помощи электрофореза, локальное лечение ультразвуком, диадинамо-терапевтическая стимуляция ослабленных мышц.[3]

Лечебная физкультура должна быть направлена на укрепление плечевого пояса и мышц спины. Часть упражнений проводится лёжа, чтобы исключить перегрузки позвоночника.[7]

Специалистами Пятигорского детского военного санатория предложены лечебные комплексы при НЦД и неврозах, которые часто сопровождают синдром Марфана.[3]

Верификация патологии свертываемости у пациентов младшего возраста с синдромом Марфана может и должна осуществляться на ранних этапах заболевания. Терапевтические мероприятия, направленные на купирование и профилактику геморрагического состояния, надо рассматривать как обязательную составляющую в комплексном лечении детей с любыми дисплазиями соединительной ткани.[3]

Прогноз. Профилактика

Прогноз почти всегда благоприятный, зависит от степени поражения сердечно-сосудистой системы и легких. Инвалидность, чаще всего, наступает за счёт патологии органа зрения. Наиболее частая причина смерти — последствия поражения сосудов и сердца. При правильном ведении таких пациентов, проведении адекватных лечебных мероприятий, своевременной коррекции состояний осложнения встречаются крайне редко. Риск передачи заболевания потомству составляет 50%.[1]

Беременные с синдромом Марфана относятся к беременным с высоким риском, особенно это касается патологии сердечно-сосудистой системы.[6]

Существуют методы дородовой, преимплантационной диагностики.

Для качественной дородовой и преимплантационной диагностики важным условием является наличие выявленной мутации у родителей. Преимплантационная диагностика проводится при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).

Материал для дородовой диагностики берётся при помощи инвазивных методов (амниоцентез, биопсия ворсин хориона, плацентоцентез, кордоцентез и др.).

Список литературы

  • 1. Кеннет Л.Джонс Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту Изд.«Практика», М., 2011. 1002 с.
  • 2. Козлова C.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.:Практика, 2007, 448 с.
  • 3. Арсентьев В.Г., Баранов В.С., Шабалов Н.П. Наследственные заболевания соединительной ткани как конституциональная причина полиорганных нарушений у детей.- Санкт-Петербург: СпецЛит, 2015.-231 с.
  • 4. Аббакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. - Спб.: СпбГПМА, 2006.-43 с.
  • 5. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп.– М.: ГЭОТАР–Мед, 2002.– C.14–17
  • 6. Le Pare J.-M. // Marfan Syndrome. Orphanet encyclopedia. 2003.
  • 7. Лисиченко О.В.Синдром Марфана. Новосибирск: Наука, 1986, 164 с.

Содержание