Злокачественная гипертермия - симптомы и лечение

Злокачественная гипертермия (Malignant hyperthermia) — это редкое наследственное заболевание, при котором во время или после общей анестезии у пациента сильно сокращается мускулатура, учащается дыхание и сердцебиение, а также увеличивается температура тела. Без специфического лечения болезнь приводит к развитию полиорганной недостаточности с очень высокой летальностью.

Такое состояние развивается у предрасположенных людей при использовании лекарственных препаратов для общей анестезии. К триггерным препаратам, которые могут вызвать злокачественную гипертермию (ЗГ), относятся:

• миорелаксанты (препараты, расслабляющие мышцы организма) — Сукцинилхолин;
• ингаляционные анестетики — Диэтиловый эфир, Метоксифлуран, Галотан, Энфлуран, Изофлуран, Десфлуран, Севофлуран;
• другое — кофеин.

Предполагается, что триггерами начала криза злокачественной гипертермии также может стать травма или выраженный стресс, однако подобные наблюдения единичные ^[1].

Распространённость злокачественной гипертермии

Частота развития ЗГ, по данным разных источников, сильно разнится, но примерно составляет 1 случай на 50–100 тыс. общих анестезий у взрослых и 1 случай на 3–15 тыс. общих анестезий у детей ^[2]. Однако предполагаемая распространённость предрасположенности к злокачественной гипертермии может составлять 1 случай на 2–3 тыс. населения ^[2].

У мужчин ЗГ развивается примерно в 4 раза чаще, чем у женщин ^[2]. Заболевание может встречаться в любом возрасте, случаи её развития описаны даже у детей 6-недельного возраста ^[4].

Считается, что оценить частоту развития злокачественной гипертермии затруднительно, так как:

• не все случаи ЗГ фиксируются;
• диагноз не подтверждается с помощью генетических тестов;
• в подавляющем количестве стран нет национальных регистров случаев кризов ЗГ.

Причины злокачественной гипертермии

Среди причин развития ЗГ принято считать аномалии группы генов, расположенных в 19-й хромосоме и отвечающих за кодирование рианодинового рецептора I типа (RyR1). Этот рецептор участвует в высвобождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума мышечных клеток, за счёт чего происходит сокращение мышечного волокна. Сейчас выявлено более 400 мутаций гена RyR1, как минимум 34 из них могут привести к кризу злокачественной гипертермии ^[5][15].

Злокачественная гипертермия может начаться в любой момент общей анестезии, а также в послеоперационном периоде. Наиболее частым симптомом, хотя и спорным, называют спазм жевательной мускулатуры, который развивается во время индукции анестезии (т. е. на начальном этапе) после введения Сукцинилхолина. Симптом спорный, так как для этого препарата зачастую характерны фасцикуляции (непреднамеренные кратковременные подёргивания) жевательных мышц, поэтому клиницисты и практикующие врачи относятся к ним как к ожидаемому и нормальному явлению. Но часть авторов относят это явление к предвестникам ЗГ.

Сукцинилхолин — это миорелаксант с очень быстрым началом действия и кратковременным эффектом, в связи с чем он применяется для интубации трахеи. Однако при злокачественной гипертермии врач-анестезиолог сталкивается с обратным эффектом — вместо расслабления происходит сильное сокращение жевательных мышц, иногда настолько выраженное, что получило название симптома «стальных челюстей».

Этот симптом может быть предвестником криза злокачественной гипертермии и обязует врача исключить дальнейшее использование триггерных препаратов и вести такого пациента как предрасположенного к ЗГ ^[6]. Предположить подобное состояние заранее помогут неудачные или трудные интубации у пациента в прошлом. Нужно отметить, что спазма жевательных мышц может и не быть при ЗГ.

В ходе основного этапа наркоза при использовании ингаляционных анестетиков начальные симптомы развития болезни неспецифичны и включают в себя:

• увеличение частоты сердечных сокращений;
• рост углекислого газа (CO₂) при выдохе по данным капнометрии;
• развитие генерализованной ригидности мышц (стойкого напряжения всех мышц);
• увеличение частоты дыхания;
• нарушение сердечного ритма ^[6][7].

Несмотря на название этого заболевания, повышение температуры тела является нечастым симптомом и развивается достаточно поздно, чтобы быть ориентиром для определения диагноза ^[1][2]. Главным диагностическим критерием лихорадки является не её максимальная величина, а темп нарастания. При злокачественной гипертермии характерно увеличение температуры тела от 0,5 °C каждые 15 минут до более чем 1,0 °C за 5 минут.

После купирования криза, когда пациент уже находится в отделении реанимации, возможен такой симптом, как моча цвета кока-колы, из-за рабдомиолиза (разрушения мышечной ткани) и миоглобулинурии (наличия в моче пигмента миоглобина).

Учитывая специфику условий возникновения заболевания, самостоятельно обнаружить развитие симптомов человек не сможет, так как будет находиться в медикаментозном сне. Своевременная диагностика криза злокачественной гипертермии — это ответственность врача-анестезиолога, проводящего наркоз.

В здоровом организме при нормальных условиях мышцы сокращаются под действием нейромедиатора ацетилхолина, который выделяется нервными окончаниями. Ацетилхолин открывает натриевые каналы в мембране мышечного волокна, натрий входит в клетку и возникает потенциал действия. При его распространении происходит высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, что запускает сцепление и скольжение актиновых и миозиновых нитей — основу процесса сокращения мышц. В норме этот процесс занимает миллисекунды, после чего кальций возвращается в депо в саркоплазматическом ретикулуме и мышечное сокращение прекращается.

Если рецепторы RyR1 аномальные (из-за мутаций генов) и на них действуют триггерные препараты, каналы саркоплазматического ретикулума остаются открытыми длительное время и не могут задерживать ионы кальция ^[6]. Возрастающая концентрация кальция приводит к развитию стойкого мышечного сокращения, что и проявляется клинически в виде ригидности.

Сокращение мышц в норме и при ЗГ

Длительная работа мышц требует колоссального количества энергии (АТФ) и повышенного потребления кислорода, запускается процесс гликогенолиза (расщепления запасённого гликогена до глюкозы) и клеточного метаболизма, что сопровождается выработкой тепла, лактата и углекислого газа. Непрерывное мышечное сокращение приводит к отёку ткани, который блокирует кровоток и нарушает питание тканей, приводя к их обширному повреждению.

В результате этого в кровоток попадают внутриклеточные структуры и электролиты, которые объясняют развитие почечной недостаточности, нарушений свёртывающей системы крови и работы сердечно-сосудистой системы, а также отёка головного мозга и лёгких.

Последствия неконтролируемого сокращения мышц

В зависимости от клинического течения, можно выделить две формы заболевания:

1. Молниеносная (фульминантная) — характеризуется быстрым развитием жизнеугрожающих осложнений в течение нескольких десятков минут.
2. Абортивная — протекает без выраженных симптомов и может самопроизвольно разрешиться без медикаментозного лечения ^[1].

Установить, к какой именно форме ЗГ у человека есть предрасположенность, невозможно, так как мутации, приводящие к развитию заболевания, обладают вариабельной экспрессивностью. Это значит, что даже в одной семье проявления болезни могут быть разными ^[1][14].

Согласно ряду источников, чаще всего встречается абортивная форма злокачественной гипертермии ^[13][14]. Однако из-за неспецифической, быстро проходящей симптоматики и благоприятного исхода она остаётся без должного внимания и не фиксируется в медицинской документации.

В зависимости от формы заболевания, а также времени начала специфического и синдромального лечения, изменения гомеостаза (постоянства внутренней среды) организма могут быть от минимальных до несовместимых с жизнью ^[6][7]. На поздней стадии заболевания возможно развитие:

• дегенерации скелетных мышц;
• аритмии;
• отёка лёгких;
• почечной недостаточности;
• сердечной недостаточности;
• повреждений головного мозга;
• ДВС-синдрома и внутренних кровотечений;
• остановки сердца;
• смерти ^[6].

Отёк лёгких

Дополнительное предоперационное обследование для выявления злокачественной гипертермии назначает врач-анестезиолог после собеседования и сбора анамнеза. Согласно действующим клиническим рекомендациям, на консультацию врача-генетика для подтверждения ЗГ необходимо направлять пациентов, которые набирают > 20 баллов по шкале Larach ^[1].

Клиническая шкала вероятности диагноза злокачественной гипертермии (M. G. Larach et al., 1994)

Однако эта шкала служит для ретроспективной оценки заболевания, т. е. помогает оценить уже произошедший случай, но не позволяет спрогнозировать вероятность развития этого грозного состояния. Заподозрить предрасположенность к ЗГ возможно при наличии у пациента жалоб на боль или дискомфорт в мышцах после приёма кофеина. Это вовсе не означает, что кофе, чай или энергетические напитки могут спровоцировать начало заболевания или что от них стоит отказываться. Но если подобные симптомы появляются — об этом стоит сообщить врачу перед анестезиологическим пособием. Также врачу-анестезиологу во время консультации необходимо сказать:

• если среди родственников были летальные исходы во время общей анестезии;
• если интенсивная физическая нагрузка или высокая внешняя температура вызывает лихорадку, одеревенение мышц или потемнение мочи;
• о наличии спонтанных «судорог» и повышенной мышечной слабости после физической нагрузки ^[1][8][14];
• если даже незначительные инфекции приводят к лихорадке.

Также считается, что злокачественная гипертермия ассоциирована с болезнью центрального стержня, нервно-мышечными заболеваниями, мышечной дистрофией Дюшена ^[1][14].

Существует несколько видов генетической диагностики предрасположенности к ЗГ, например, MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) или секвенирование причинных доменов. Однако рутинное обследование пациентов не применяется: для этого должны быть строгие показания, определённые врачом-анестезиологом и врачом-генетиком.

Ещё одним способом диагностики предрасположенности к ЗГ является галотан-кофеиновый контрактурный тест (ГККТ). Этот метод имеет высокую чувствительность и специфичность, однако является травматичным, так как требует проведения мышечной биопсии (получения фрагмента мышечной ткани). ГККТ не заменяет, а выгодно дополняет генетические методы исследования, позволяя почти наверняка установить правильный диагноз. Однако возможности для проведения ГККТ в России нет.

Лечение криза злокачественной гипертермии можно разделить на специфическое, симптоматическое и лечение возникших осложнений.

Специфическое лечение

Лекарственное лечение заключается в применение препарата Дантролен, который нужно ввести сразу же после распознавания заболевания. Препарат играет роль миорелаксанта, он блокирует рецепторы RyR1 и высвобождение кальция, тем самым прерывает патологическое сокращение мышечных волокон ^[9].

Если после первого введения Дантролена эффекта нет, необходимо повторить введение препарата в той же дозировке через несколько минут. Таким образом, может потребоваться два, три и даже четыре повторных введения Дантролена, чтобы купировать злокачественную гипертермию ^[10]. При достижении максимальной дозировки и сохранении симптомов необходимо пересмотреть диагноз.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение криза злокачественной гипертермии направлено на скорейшее удаление из организма триггерных препаратов и профилактику развития необратимых осложнений. Оно включает следующий комплекс мероприятий:

• Прекращение введения триггерных препаратов.
• Гипервентиляцию лёгких с высоким потоком 100%-го кислорода (более 10 л/мин).
• Физическое охлаждение пациента. Для этого пациента обкладывают льдом в проекции печени и магистральных вен паховых и шейной областей. Также могут вводить охлаждённые растворы внутривенно и промывать полости тела.

Лечение осложнений

В дополнении к этому перед командой врачей может возникнуть задача лечения развившихся осложнений. Такое лечение может включать:

• введение натрия гидрокарбоната при развитии ацидоза (повышенной кислотности крови);
• коррекцию гиперкалиемии;
• лечение нарушений сердечного ритма;
• поддержание оптимального темпа диуреза (объём мочи);
• коррекцию нарушений в свёртывающей системе крови.

В РФ описаны случаи успешного лечения криза злокачественной гипертермии ^[11]. Но даже после разрешения неотложного состояния врачам необходимо сохранять настороженность и быть готовыми к развитию рецидива ^[10]. В связи с этим после завершения комплекса неотложных мероприятий пациента переводят в отделение реанимации и интенсивной терапии для подтверждения диагноза и динамического наблюдения.

При своевременной диагностике заболевания и безотлагательном начале лечения прогноз для жизни и здоровья благоприятный ^[6]. В противном случае летальность при злокачественной гипертермии и развитии её осложнений может достигать 90 % ^[12].

Профилактика злокачественной гипертермии

Для профилактики развития криза ЗГ у пациентов, предрасположенных к этому заболеванию, нужно исключить введение триггерных агентов и проводить общую анестезию с использованием других лекарственных средств. К препаратам, не провоцирующим развитие ЗГ, относятся: закись азота, Пропофол, Этомидат, Кетамин, бензодиазепины, опиоиды, недеполяризующие миорелаксанты и местные анестетики. Также необходима тщательная подготовка наркозно-дыхательной аппаратуры, чтобы удалить любые остатки ингаляционных анестетиков.

Следует отметить, что в РФ начал работу регистр пациентов с предрасположенностью и уже случившимися кризами злокачественной гипертермии ^[12]. Этот регистр доступен практикующим врачам. Они могут отправлять туда данные пациентов и запрашивать информацию. Цель регистра — отслеживать такие случаи и быстрее подтверждать диагноз у людей, у которых во время общей анестезии появились похожие симптомы.

Эти мероприятия направлены на повышение безопасности и информирования пациентов, а также для создания единой базы данных, которая позволит в будущем разработать новые методы диагностики и лечения этого грозного заболевания.