Синдром Лайелла - симптомы и лечение

Синдром Лайелла (Lyell's syndrome), или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) — это тяжёлое, жизнеугрожающее поражение кожи и слизистых, которое чаще всего бывает проявлением лекарственной гиперчувствительности. ТЭН рассматривается вместе с синдромом Стивенса — Джонсона (ССД), так как они имеют единый механизм развития и представляют собой разные степени тяжести (или фенотипы) одного и того же патологического процесса ^[15].

Диффузно-красное поражение кожи при синдроме Лайелла [22] (нажмите на изображение, чтобы увидеть его)

При ТЭН и ССД происходит массивное отслоение эпидермиса и мукозит — поражение слизистых оболочек (чаще всего ротоглотки, глаз и гениталий). Болезнь сопровождается тяжёлыми системными осложнениями (например, респираторным дистресс-синдромом, сепсисом, т. е. заражением крови, и др.). Основное различие между синдромами заключается в обширности десквамации (отслоения) кожи.

Впервые ТЭН описал выдающийся шотландский дерматолог А. Лайелл в 1956 году, назвав его «сыпью, напоминающей ожог кожи» ^[1]. Синдром Лайелла встречается редко: 1,9 случаев на миллион взрослых в год ^[5].

Причины синдрома Лайелла

Чаще всего ТЭН развивается из-за предшествующего приёма антибиотиков (Сульфаниламида, Хлорамфеникола, Пенициллина и хинолонов), противоэпилептических средств ( Карбамазепина, Фенитоина, Вальпроата, Ламотриджина и барбитуратов, например Фенобарбитала), нестероидных противовоспалительных препаратов (оксикамов, например Пироксикама), противовирусных препаратов (Осельтамивира, Абакавира, Невирапина), Аллопуринола и Сульфасалазина ^[3][20].

В ряде случаев ТЭН связан с некоторыми заболеваниями, например микоплазменной пневмонией, гепатитом А, ВИЧ, вирусом герпеса человека 7-го типа, злокачественными новообразованиями и COVID-19 ^[4][20].

Однако точно определить, что привело к развитию ТЭН (бактерия, вирус, воспаление или сопутствующий приём лекарств), затруднительно.

ТЭН начинается после двух-трёхдневного продромального периода (перед развитием основных признаков болезни), для которого характерны следующие симптомы в различных сочетаниях:

• лихорадка;
• головная боль;
• ринит;
• миалгия (боль в мышцах);
• артралгия (боль в суставах);
• поражения слизистых оболочек: эритема (покраснение), эрозия (повреждение) и боль;
• тошнота и рвота;
• диарея;
• болезненное глотание;
• чувство песка/жжения в глазах.

Первыми проявлениями на коже обычно становятся характерные мишeнeвидныe (кольцевые) элементы и пурпурные пятна. Сначала эти высыпания появляются в верхней части туловища, плечах и лице, а также бёдрах. По мере развития заболевания кожные изменения распространяются на остальные участки тела, включая дистальные (нижние) отделы рук и ног, особенно ладони и подошвы ^[15].

Мишеневидные элементы на руках, выраженные поражения слизистых (нажмите на изображение, чтобы увидеть его)

Ранними характерными признаками ТЭН являются гиперестезия (повышенная чувствительность) и болезненность кожи. Эти симптомы служат важным клиническим сигналом, поскольку могут говорить о развитии некролиза (отмирания) эпидермиса (верхнего слоя кожи). Кожа в поражённых зонах крайне чувствительна — малейшее давление или касание провоцирует её отслаивание (симптом Никольского) ^[7][8][15]. У большинства пациентов развивается диффузно-красное (сплошным пятном) поражение кожи с пузырями, возникающими из-за отмирания эпидермиса. По мере прогрессирования некролиза обнажаются обширные участки дермы (среднего слоя кожи). Они интенсивно экссудируют (пропотевают) плазму, подвержены вторичному инфицированию и повышенной кровоточивости. После отторжения некротических масс остаются болезненные эрозивные очаги с характерной ярко-красной блестящей поверхностью ^[15].

Поражение слизистых оболочек протекает особенно тяжело. Во рту могут возникнуть болезненные эрозии, покрытые геморрагическими (кровянистыми) корками. В 80 % случаев наблюдается поражение конъюнктивы глаза с риском развития язв роговицы и переднего увеита (воспаления внутри глаза).

Поражение кожи, глаз и рта при синдроме Лайелла [14]

Системные проявления включают поражение респираторного тракта (у 25 % пациентов), что говорит о возможном неблагоприятном прогнозе. Оно может привести к развитию бронхообструктивного синдрома с мучительным кашлем и нарастающей одышкой, пневмонии, отёка лёгких и тяжёлой гипоксии.

У пациента может быть поражён урогенитальный тракт, что проявляется уретритом (воспалением мочеиспускательного канала) и фимозом (сужением крайней плоти) у мужчин или образованием синехий половых губ, т. е. их сращением, у женщин. Иногда в патологический процесс вовлекаются почки и печень, из-за чего развиваются гломерулонефрит и токсический гепатит, что существенно ухудшает прогноз заболевания. Реже отмечается патология желудочно-кишечной системы ^[7][8].

Точный механизм возникновения болезни до конца не ясен ^[16].

Согласно одной из гипотез, ключевую роль может играть нарушение метаболизма лекарственных средств (например, накопление реактивных метаболитов из-за их недостаточного выведения). У предрасположенных к этому людей происходит цитотоксическая реакция кератиноцитов (клеток кожи) на лекарственные антигены, т. е. лекарство воспринимается как чужеродный агент.

Цитотоксические Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры (NK-клетки), которые реагируют на препарат, атакуют кератиноциты, что приводит к их к гибели (апоптозу) ^[14]. Ключевыми посредниками в этом процессе выступают медиаторы воспаления: молекулы Fas-лиганды, перфорин-гранзимовая система, а также гранулизин. Одновременно выбрасывается много воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α и интерферон-γ, что ещё больше усиливает разрушение. Т-клетки могут уничтожать кератиноциты как напрямую, так и опосредованно, путём хемотаксиса (активного движения клеток) в очаг поражения других клеток ^[7].

Этот механизм объясняет стремительное развитие и крайне тяжёлое течение ТЭН. В результате эпидермис отслаивается большими пластами, образуются пузыри, формируются обширные эрозии, теряется барьерная функция кожи и увеличивается риск развития сепсиса и водно-электролитных нарушений ^[19].

Отслаивание кожи при синдроме Лайелла (нажмите на изображение, чтобы увидеть его)

В зависимости от размера отслойки эпидермиса выделяют ТЭН или ССД. ТЭH обычно охватывает более 30 % общей площади поверхности тела (ППТ), тогда как CCД поражает менее 10 % ^[2]. Если поражено от 10 до 30 % ППТ, говорят о перекрёстном синдроме CCД/ТЭH ^[7].

Глазные повреждения при CCД/ТЭH проявляются различной степенью тяжести, прогрессируя от лёгких до тяжёлых форм ^[17]:

1. Лёгкие: изолированный отёк век и кожи вокруг глаз, инъекции сосудов конъюнктивы (покраснение глаз), возможно возникновение хемоза (выраженного отёка конъюнктивы).
2. Средней тяжести: мембранозный конъюнктивит с образованием фибринозных плёнок на слизистой оболочке, эпителиальные дефекты (эрозии) роговицы, единичные язвы и инфильтраты (скопление воспалительных клеток) роговицы без признаков перфорации (сквозного повреждения).
3. Тяжёлые: формирование симблефарона (патологического сращения между конъюнктивой века и глазным яблоком), при котором развиваются стойкие, плохо заживающие дефекты роговичного эпителия и рубцовое укорочение конъюнктивальных сводов. Это значительно ограничивает подвижность глаза.

Стадии синдрома Лайелла

Большинство случаев ССД/ТЭН развиваются спустя 4 недели после начала применения причинно-значимого лекарственного препарата ^[6][20]. Острая фаза длится 8–12 дней, в течение которой поражения кожи и слизистых быстро распространяются. У 30 % пациентов процесс развивается за 1–3 дня, начиная с поражения слизистых оболочек и доходя до отслойки эпидермиса ^[7]. При благоприятном течении ТЭН повреждения кожи обычно заживают в течение 2 недель, слизистые оболочки восстанавливаются дольше ^[8].

Благоприятный исход синдрома Лайелла. Остаточная пигментация [23]

Основной причиной смерти у пациентов с ТЭН являются инфекционные осложнения: сепсис, бактериемия (бактерии в кровотоке), пневмония, катетеро-ассоциированная инфекция. Открытая поверхность кожи позволяет размножаться бактериям, что увеличивает риск инфицирования и нарушения реэпителизации (заживления) ^[18]. Инфекции регистрируются у 85 % пациентов с ССД/ТЭН, а сепсис является наиболее частой причиной смерти ^[15].

Другими потенциальными смертельными осложнениями являются респираторный дистресс-синдром у взрослых, тромбоэмболия лёгочной артерии, почечная и сердечная недостаточность, а также желудочно-кишечное кровотечение ^[9].

У 70 % пациентов с ТЭН отмечаются поражения слизистых мочеполовой системы, что приводит к эрозиям наружных половых органов, дизурии (расстройству мочеиспускания), гематурии (крови в моче), задержке мочи, стенозу (сужению) отделов мочеполовой системы, рубцам, фимозу, кровотечениям и бесплодию ^[18].

Болевой синдром при ТЭH усугубляется физическим воздействием (т. е. любым прикосновением), медицинскими процедурами и перевязками.

Развитие любых проявлений, характерных для ССД/ТЭН, требует немедленного обращения за врачебной помощью к профильным специалистам: дерматологам или аллергологам. Напомним, что к таким признакам относятся красно-фиолетовые пятна, похожие на ожоги, пузыри с последующим отслоением кожи, «мишеневидные» высыпания, поражения слизистых и болезненность кожи (даже при лёгком прикосновении).

Сочетание высыпаний с лихорадкой и другими общими симптомами, особенно после приёма лекарств (антибиотиков, нестероидных противовоспалительных или противосудорожных препаратов), требует немедленного вызова скорой помощи или обращения в приёмное отделение стационара.

Диагноз ТЭН выставляется на основании характерной клинической картины, т. е. во время осмотра, и может подтверждаться гистологическим анализом (изучением под микроскопом) поражённых участков кожи.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Для проведения гистологического исследования сначала выполняют биопсию кожи, т. е. берут образец поражённого участка. Под микроскопом будут видны выраженные изменения эпидермиса: внутри клеток базального слоя (самого глубокого слоя эпидермиса) появляются пузыри и клетки гибнут, из-за чего верхний слой отслаивается и под ним образуются субэпидермальные пузыри. Патологический процесс может распространяться на потовые протоки и волосяные фолликулы. В дерме при этом обычно воспаление слабое: вокруг кровеносных сосудов скапливаются лимфоциты и гистиоциты, тогда как эозинофилы встречаются крайне редко и в малом количестве.

Биопсия кожи

Специфических анализов крови для диагностики ТЭН нет. Тем не менее, как правило проводится базовый набор лабораторных исследований, включающий общий анализ крови с определением СОЭ (скорости оседания эритроцитов), исследования свёртывающей системы, основные биохимические показатели и исследование электролитов крови. Эти анализы необходимы для планирования поддерживающей терапии, выявления органной недостаточности и оценки общего прогноза.

Из наиболее распространённых изменений в крови при ТЭН являются нарушения, типичные для анемии (снижение количества эритроцитов и уровня гемоглобина) и лимфопении (снижение количества лимфоцитов). Однако наличие нейтропении (снижение количества нейтрофилов) говорит о неблагоприятном прогнозе ^[20]. При необходимости проводят бактериологическое исследование крови и поражённой кожи для исключения инфекционных осложнений или коррекции антимикробной терапии ^[7].

Чтобы выявить осложнения, рекомендуется использовать лучевые методы исследования, например рентгенограмму органов грудной клетки в случаях поражения лёгких или подозрения на него.

Особая трудность в диагностике ТЭН — понять, у пациента возникло первичное системное поражение (т. е. когда болезнь поражает и кожу, и весь организм) или уже вторичные осложнения наложились на поражение кожи.

Например, для сепсиса характерны: лихорадка, полиорганная недостаточность, электролитные нарушения, изменение нормального объёма циркулирующей крови, а также неспецифические сдвиги в показателях в крови, связанные с системной воспалительной реакцией.

При истинном системном поражении отмечаются массивные субэпидермальные кровоизлияния, отложения гемосидерина (железосодержащего пигмента), а также тотальный некроз эпидермиса с его отслоением, что сопровождается удивительно скудной воспалительной реакцией. Эта особенность подчёркивает уникальный механизм развития заболевания, при котором преобладают некротические процессы над классическими воспалительными изменениями ^[15].

Дифференциальный диагноз

ТЭН необходимо отличать от схожих заболеваний: лекарственных экзантем, ССД, других буллёзных дерматозов (пузырчатки обыкновенной, мукозного мембранозного пемфигоида, буллёзного пемфигоида, паранеопластического пемфигоида, буллёзной системной красной волчанки, линейного IgA буллёзного дерматоза), синдрома «ошпаренной кожи» у детей (развивается при стафилококковом поражении кожи) ^[15].

При подозрении на ТЭH следует как можно быстрее отменить лекарство, которое могло стать причиной развития синдрома ^[15].

Пациенты с большой площадью поражения кожи (> 10 % ППТ) должны госпитализироваться в отделения интенсивной терапии для оказания неотложной помощи и специализированного ухода ^[15]. Чем быстрее начато лечение, тем лучше исход заболевания.

При госпитализации к первоочередным мероприятиям относят:

• внутривенное введение лечебных растворов;
• установка назожелудочного зонда (через нос) при невозможности питания через рот;
• установка мочевого катетера при поражении слизистых мочеполовой системы.

Питание через назожелудочный зонд

Оптимальными условиями для лечебных мероприятий при ТЭH являются барьерный уход, например помещение пациентов в асептическую палату или блок, и использование специальной противоожоговой кровати ^[15].

К основным группам мероприятий, необходимым при лечении, относят:

1. Уход за кожей, предотвращение потери жидкости, поддержание терморегуляции пациента, профилактика инфицирования и минимизация риска образования рубцов.
2. Ежедневное обследование на наличие признаков присоединившейся инфекции, таких как лихорадка, усиление боли, ухудшение общего самочувствия, а также повышенное количество нейтрофилов или высокий уровень С-реактивного белка в анализах. При подозрении на инфекцию необходимо проводить соответствующие бактериологические исследования. Антимикробную терапию назначают с учётом результатов анализов и особенностей антибиотикограммы. Наиболее значимыми бактериями-возбудителями инфекций у пациентов с ТЭH являются Staphylococcus aureus, представители рода Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa.
3. Купирование болевого синдрома.
4. Проведение антикоагулянтной терапии, чтобы избежать закупорки сосудов тромбами, так как пациенты с ТЭН имеют повышенный риск венозной тромбоэмболии. Рекомендованы инъекции низкомолекулярного гепарина 5000 МЕ внутривенно.
5. Обследование офтальмолога и лечение поражений органов зрения.
6. Лечение и профилактика поражений слизистых полости рта.
7. Выявление и терапия поражений урогенитального тракта.
8. Коррекция водно-солевого баланса.
9. Питание и профилактика стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки ^[15]. Как правило, пациенту назначают ингибиторы протонной помпы (Омепразол, Пантопразол и т. д.).

Применение некоторых лекарств и методов лечения при ТЭН остаётся предметом спора. Однако существуют исследования, показавшие эффективность комбинированной терапии парентеральными (внутривенными и внутримышечными) формами глюкокортикоидов и внутривенных иммуноглобулинов. Допускается дополнительное назначение одного из иммуносупрессантов (Циклоспорина или ингибитора ФНО-альфа), а также проведение плазмафереза (очищения крови) ^[15]. Применение Циклоспорина может сократить длительность активной фазы заболевания (в некоторых случаях на 2–3 дня) и потенциально снизить летальность ^[14].

Для ТЭН характерен высокий уровень смертности — 15–50 %, в то время как для ССД — 1–5 % ^[12][24].

Факторы риска смерти при CCД/ТЭH:

• увеличение поражения кожи;
• задержка перевода в специализированное отделение (ожоговое или реанимационное-анестезиологическое);
• пожилой возраст пациента;
• развитие септицемии (тяжёлой формы сепсиса), стойкой нейтропении (более 5 дней), а также гипоальбуминемии (уровень альбумина ниже 20 г/л) ^[15].

Разработана специальная шкала SCORTEN для прогнозирования уровня смертности при ТЭН. SCORTEN содержит 7 независимых характеристик, оцениваемых в первые 24 часа с момента поступления в больницу ^[11].

Профилактика синдрома Лайелла

Точного способа предсказать развитие ТЭН у конкретного человека из-за определённого препарата не существует.

Пациентам, перенёсших ТЭН, необходимо избегать использования лекарства, вызвавшего развитие подобной реакции, а также любого препарата, сходного по химическому составу или механизму действия ^[13].  Также необходимо ограничить нахождение на солнце или использовать солнцезащитные крема, чтобы предовтратить пигментацию.

Установлены генетические маркеры, при которых ТЭН на отдельные лекарства возникает чаще. В частности, выявление аллеля HLA-B*15:02 резко (в 17–1357 раз) повышает риск реакции на ароматические противосудорожные препараты (Карбамазепин, Окскарбазепин) у людей европейского и азиатского происхождения. Таким образом, генотипирование HLA-B может быть рекомендовано перед назначением Фосфенитоина, Фенитоина, Окскарбазепина и Карбамазепина. Выявление аллеля HLA-B*57:01 предсказывает кожную гиперчувствительность к Абакавиру (реакцию, сходную с ССД/ТЭН) ^[21].

Чтобы снизить риск развития ССД/ТЭН, также следует:

• не принимать лекарства без назначения врача;
• сообщать специалистам о реакциях на какие-либо препараты;
• как можно раньше обратиться к врачу, если после начала приёма нового лекарства появляются сыпь, покраснение кожи, волдыри, боль во рту или глазах.