Синдром Дауна (трисомия 21) - симптомы и лечение

Синдром Дауна (Down syndrome) — это хромосомная патология, связанная с наличием дополнительной 21-й хромосомы. Чаще всего синдром Дауна проявляется разной степенью отставания в умственном и физическом развитии и характерными внешними признаками (например, укороченной широкой шеей, деформацией ушей, особым разрезом глаз).

В норме в каждой клетке человека 23 пары хромосом, а при синдроме Дауна 21-я пара представлена не двумя копиями хромосом, а тремя. Из-за этого образуется избыток генетического материала. Так как каждый ген отвечает за образование определённого белка, то возникает избыток белков и аминокислотных последовательностей. Именно дополнительный белковый и генетический материал определяет основные проявления этой патологии.

Дополнительная 21-я хромосома при синдроме Дауна

Синдром назван по фамилии английского врача Джона Дауна, который в 1866 году описал схожие внешние черты у определённой группы своих пациентов. Из-за характерного разреза глаз он назвал болезнь монголизмом, так как на тот момент ещё не было известно, что в основе лежит хромосомная аномалия. Только в 1959 году французский врач Жером Жан Луи Лежён совместно с Мартом Готье объяснил синдром Дауна именно как хромосомную аномалию.

Распространённость

Это самая частая хромосомная патология. Число детей, родившихся с синдромом Дауна, во всём мире из года в год остаётся стабильным и колеблется в пределах 100 случаев на 100 000 живых новорождённых ^[1].

Причины развития синдрома Дауна

Чаще всего в основе формирования синдрома Дауна лежит нерасхождение 21-й хромосомы при мейозе (делении яйцеклеток и сперматозоидов) у будущих родителей. Это происходит ещё до зачатия ребёнка.

В норме при делении клетки хромосомы расходятся ровно пополам, так каждая дочерняя клетка получает одинаковое количество генетической информации. Так происходит и при делении половых клеток, но в некоторых случаях расхождение хромосом происходит неравномерно, и одна клетка получает меньше генетической информации, а вторая больше. Если половая клетка получит две копии 21-й хромосомы вместо одной и затем оплодотворится, то у ребёнка будет синдром Дауна.

Нерасхождение хромосом в мейозе

Исход беременности при наличии аномального количества хромосом у эмбриона зависит от массы (количества) дополнительной генетической информации, которую несёт лишняя хромосома. Если дополнительного генетического материала слишком много, то плод погибает внутриутробно из-за тяжести нарушений. Дети могут родиться жизнеспособными только при трисомии по 13, 18 и 21-й соматическим хромосомам, так как в них меньше всего генов. При этом люди с синдромом Дауна могут доживать до взрослого возраста, в то время как люди с синдромами Эдвардса (трисомией по 18-й хромосоме) и Патау (трисомией по 13-й хромосоме) живут от нескольких недель до года. Это связано с тем, что в 13-й и 18-й хромосомах закодировано больше генетической информации, их утроение приводит к более тяжёлым нарушениям ^[2].

Факторы риска

• Полиморфизм генов. Долгое время считалось, что появление на свет детей с синдромом Дауна — случайность, но сейчас есть достаточное количество исследований, чтобы предположить, что на неправильное расхождение хромосом может влиять наличие определённых полиморфизмов у матери или отца. Полиморфизмы — это различные варианты написания генов, именно их наличие делает нас непохожими друг на друга. Риск рождения детей с трисомией по 21-й хромосоме может увеличиться при полиморфизме таких генов, как MTHFR ^[4], MTRR ^[5], DHFR ^[6], MCM9 ^[7], DNMT3B ^[8] и RFC1 ^[8]. Например, полиморфизмы генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR и др.) приводят к тому, что в организме нарушается метаболизм витаминов группы В, которые необходимы для метилирования — важнейшего процесса, регулирующего работу генов. Нарушение метилирования предположительно может влиять на ошибки в мейозе, в том числе приводить к нерасхождению хромосом. Однако наличие таких полиморфизмов у родителей не значит, что у ребёнка обязательно будет синдром Дауна.
• Возраст матери на момент зачатия ≥35 лет. Помимо генетических рисков это один из главных факторов риска ^[9].
• Экологические и социальные факторы, дефицит макро- и микронутриентов и прочее. Они относятся к менее значимым факторам риска ^[25].

Внешние признаки

Чаще всего для пациентов с синдромом Дауна характерны специфические внешние черты. Степень их выраженности в каждом случае может быть разной, но в целом проявления достаточно узнаваемы. Основными внешними признаками могут быть:

• брахицефалия — уменьшение черепа в передне-заднем направлении;
• уплощённая форма лица со сглаженной переносицей;
• эпикантус — кожная складка, прикрывающая внутренний угол глазной щели;
• монголоидный разрез глаз;
• укорочение конечностей и пальцев;
• поперечная ладонная («обезьянья») складка ^[23].

Внешние признаки при синдроме Дауна

Также часто отмечается гипермобильность суставов и снижение мышечного тонуса. Из-за этого у детей могут быть снижены темпы моторного развития, т. е. они позже начинают ползать, сидеть и ходить.

Врождённые пороки развития и другие заболевания

Помимо внешних отличий у людей с синдромом Дауна часто наблюдаются врождённые пороки развития и заболевания со стороны различных органов и систем:

• со стороны сердечно-сосудистой системы чаще всего встречаются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок;
• со стороны желудочно-кишечного тракта — болезнь Гиршпрунга, атрезия (отсутствие просвета) или стеноз (сужение) двенадцатиперстной кишки;
• со стороны эндокринной системы — гипотиреоз;
• со стороны органов чувств — астигматизм, косоглазие, нейросенсорная тугоухость;
• со стороны кровеносной системы — лейкоз;
• со стороны нервной системы — эпилепсия, раннее развитие болезни Альцгеймера ^[23].

Умственная отсталость

Главным симптомом, влияющим на жизнь, является задержка психического и речевого развития. Степень выраженности этого нарушения может быть разной: от незначительной задержки речевого развития до лёгкой, средней и в некоторых случаях даже тяжёлой степени умственной отсталости. Диагноз «умственная отсталость», как правило, устанавливается в возрасте 6–8 лет детским врачом-психиатром на основании тестов интеллектуального развития: теста Векслера (детский вариант) и теста Равена. Большинство людей с синдромом Дауна имеют лёгкую (IQ: 50–69) или среднюю (IQ: 35–50) степень умственной отсталости, реже тяжёлую форму (IQ: 20–35).

В основе развития нарушений при синдроме Дауна лежит избыток генетической информации. При этом каждый ген может вносить свой вклад, так как каждый из них отвечает за образование определённых белков, имеющих уникальную функцию в организме. Но также и общая геномная нагрузка может влиять на работу других генов ^[10].

Одним из важных факторов, который определяет развитие нарушений, связанных с синдромом Дауна, можно выделить митохондриальную дисфункцию. Митохондрии — это энергетические станции клетки. От их правильной работы зависит весь энергообмен и правильная работа органа и ткани. При синдроме Дауна количество и качество митохондрий снижено ^[11][12]. Это приводит к таким симптомам, как снижение мышечного тонуса, снижение умственной активности, запоры и др.

Также немаловажную роль играет окислительный стресс — повреждение клеток активными формами кислорода (их ещё называют окислителями и свободнорадикальными молекулами). В норме у здорового человека сохраняется баланс между количеством окислителей и антиоксидантов (они нейтрализуют окислители). У людей с синдромом Дауна из-за чрезмерной экспрессии ряда генов, таких как SOD, CBS, DYRK1A, S100B, SUMO3, этот баланс нарушен: окислителей больше, чем антиоксидантов, поэтому развивается окислительный стресс. Он лежит в основе большинства нарушений, характерных для синдрома Дауна, таких как гипотиреоз, болезнь Альцгеймера и даже иммунные нарушения ^[12][13].

Выделяют следующие типы синдрома Дауна:

• Регулярная форма, или полная трисомия. Встречается в 95,3 % случаев, развивается из-за нерасхождения хромосом в процессе мейоза (деления половой клетки) ^[24]. В 90 % случаев нерасхождение хромосом происходит во время формирования яйцеклетки (т. е. в материнском мейозе), и только в 10 % — при формировании сперматозоидов (в отцовском мейозе) ^[3][26].
• Транслокационный вариант. Встречается в 2,4 % случаев ^[24]. В основе этой формы лежит перенос сегмента 21-й хромосомы на другую хромосому. Это единственная форма синдрома Дауна, которая может быть наследственной, если один из родителей — носитель робертсоновской мутации. При такой мутации две хромосомы с короткими плечами сливаются в одну с длинными плечами. При этом никаких симптомов у родителя не наблюдается, а у детей может быть синдром Дауна. Но транслокационная форма может быть также и впервые возникшей мутацией. По проявлениям эта форма чаще всего не отличается от регулярной.

Робертсоновская мутация

• Мозаичный вариант синдрома Дауна. Встречается в 1,2 % случаев. При этой форме дополнительная хромосома есть не во всех клетках, так как нерасхождение хромосом произошло уже после оплодотворения ^[24]. Мозаичный вариант считается наиболее благоприятным, так как в зависимости от процента трисомных клеток он может иметь более сглаженные внешние проявления и более благоприятный прогноз на интеллектуальное развитие.
• Частичная дупликация критической области 21-й хромосомы. В литературе описаны лишь единичные случаи такой формы, так как она представляет собой удвоение только ограниченного участка 21-й хромосомы. При этом клинические проявления могут быть настолько сглажены, что диагноз синдрома Дауна не устанавливается ^[27].

Как таковых осложнений синдрома Дауна не существует. Но есть ряд заболеваний, которые часто сопровождают синдром. На этапе внутриутробного развития трисомию часто сопровождают пороки развития сердечно-сосудистой, пищеварительной и реже мочеполовой систем. Многие из них требуют оперативного лечения в первые дни жизни малыша, поэтому крайне важна качественная пренатальная диагностика. Своевременное выявление пороков развития позволяет направить беременную женщину в медицинские учреждения соответствующего профиля, где новорождённому будет оказана качественная медицинская помощь. Благодаря внутриутробной диагностике большинства пороков развития и правильной маршрутизации смертность в раннем возрасте при синдроме Дауна существенно снизилась.

Одним из заболеваний, характерных для взрослых людей с синдромом Дауна, является болезнь Альцгеймера ^[14]. Это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание (связанное с гибелью нейронов), которое приводит к снижению памяти, интеллекта и изменению личности. Обычно Болезнь развивается после 50 лет. Но люди с синдромом Дауна подвержены её ранней форме, при этом признаки заболевания могут появиться уже ближе к 30 годам.

Основная причина — наличие белка бета-амилоида, который с раннего возраста обнаруживается в головном мозге детей с синдромом Дауна. Это связано с тем, что ген APP, регулирующий синтез белка, который является предшественником бета-амилоида, расположен на 21-й хромосоме. Из-за излишней экспрессии этого гена белок быстрее откладывается в головном мозге, что может спровоцировать раннюю форму болезни Альцгеймера.

Диагностика синдрома Дауна, как и любого хромосомного нарушения, основывается на кариотипировании. Это метод диагностики, который позволяет изучить хромосомный набор, следовательно, обнаружить отклонение в структуре и количестве хромосом.

Диагностика синдрома Дауна у ребёнка не вызывает затруднений, особенно если у него есть характерные внешние признаки. Уже в первые часы после рождения неонатолог может заподозрить наличие трисомии и назначить кариотипирование. Но не менее актуальна пренатальная (дородовая) диагностика, особенно на ранних сроках беременности.

Дородовая диагностика

В РФ законодательно закреплено, что беременные женщины могут бесплатно пройти скрининги первого и второго триместров.

Скрининг первого триместра как раз позволяет выделить группу риска по рождению детей с хромосомными нарушениями, такими как синдромы Дауна, Эдвардса, Патау и др. Он проводится в сроках 11–13,6 недель беременности и состоит из биохимического и ультразвукового скрининга:

• Биохимический скрининг основан на определении количества свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека и уровня ассоциированного с беременностью белка А (РАРР-А) в крови беременной. По снижению уровня РАРР-А можно предположить наличие хромосомных заболеваний.
• При ультразвуковой диагностике также могут быть выявлены маркеры хромосомных нарушений, такие как увеличение толщины воротникового пространства, отсутствие костей основания носа и прочее. Помимо выявления маркеров хромосомных нарушений по УЗИ в первом триместре диагностируется большинство тяжёлых пороков развития сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной и мочеполовой систем, таких как аномалии развития нервной трубки, неправильное положение сердца и крупных магистральных сосудов, гастрошизис, недоразвитие мочевого пузыря, почек и прочее. Эти аномалии также могут наблюдаться при синдроме Дауна.

Помимо выделения группы риска по хромосомным аномалиям, комбинированный скрининг первого триместра позволяет определить группу риска по преждевременным родам и развитию преэклампсии (осложнения беременности, которое может проявляться повышением артериального давления, отёками или появлением белка в моче и приводить к тяжёлым последствиям для матери и ребёнка, вплоть до внутриутробной гибели плода).

Кариотипирование

Женщин, которых по результату первого скрининга отнесли к группе высокого риска рождения ребёнка с хромосомной аномалией, направляют на следующий этап диагностики, который проводит врач-генетик. На этом этапе врач может предложить кариотипирование.

Материалом для исследования может быть амниотическая жидкость и ворсины хориона. Амниотическую жидкость получают с помощью пункции (амниоцентеза), пробы ворсин хориона — с помощью биопсии. Это инвазивные методы — они предполагают проникновение в организм, в этом случае в полость матки.

Амниоцентез

Неинвазивно (без проникновения в матку) выявить хромосомные аномалии малыша можно путём проведения неинвазивного пренатального теста (НИПТ). Для этого исследования берут венозную кровь матери и из неё выделяются фрагменты ДНК ребёнка. Это исследование доступно с 10 недель беременности, оно также позволяет диагностировать пол будущего малыша.

Своевременная внутриутробная диагностика хромосомных аномалий позволяет предоставить родителям выбор, сохранить беременность или нет, а врачам даёт возможность вовремя направить беременную женщину в медицинские центры соответствующего профиля для родов.

Несмотря на высокие охваты и хорошее качество пренатального тестирования синдром Дауна не всегда обнаруживается во время скринингов, т. е. бывают случаи ложноотрицательных результатов ^[15]. В таких случаях рождение малыша с трисомией становится неожиданностью для родителей, поэтому врач постарается грамотно и тактично обо всём рассказать, объяснить. В большинстве регионов РФ даже принят специальный протокол уведомления о подобных нарушениях.

Если проведено кариотипирование, то ошибка в диагнозе маловероятна.

Как такового лечения синдрома Дауна не существует. Ведётся много исследований, в ходе которых изучается возможность «выключения» лишней хромосомы, но в ближайшие годы, вероятнее всего, такая хромосомная терапия останется на уровне научных исследований ^[16].

Сейчас лечение в основном сводится к коррекции сопутствующих заболеваний — гипотиреоза, апноэ во сне, эпилепсии и др.

Коррекция психоречевого развития и умственной отсталости

Главной особенностью синдрома Дауна, которая ограничивает возможности человека, является задержка психоречевого развития и умственная отсталость, поэтому большую роль играют немедицинские методы коррекции. Это может быть двигательная терапия, сенсорная интеграция, нейрокоррекция, педагогическая коррекция и прочее. При грамотной работе группы специалистов совместно с родителями дети с синдромом Дауна добиваются хороших успехов в обучении и социализации. Многие из них посещают детские сады, общеобразовательные школы, средние специальные учебные заведения, успешно занимаются спортом, танцами, музыкой, реализуют себя в профессии. Среди людей с синдромом Дауна есть актёры, фотомодели и политики.

Коррекция биохимических нарушений

В последние десятилетия становится актуальной коррекция биохимических нарушений, окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, присущих синдрому Дауна. С этой целью используют витаминотерапию, дополнительный приём антиоксидантов, таких как Ресвератрол, Q10, витамин С, витамин Е, EGCG и куркумин ^[17]. Такая терапия позволяет снизить уровень перекисного окисления липидов, уровень ацидоза (кислотности организма) и нейровоспаления. Дополнительный приём дефицитных аминокислот при синдроме Дауна позволяет добиться достаточной прибавки в росте у детей, снизить уровень аммиака, который при этой болезни повышен.

Метаболическая коррекция позволяет избежать развития заболеваний, связанных с трисомией, например ожирения, гипотиреоза, или отсрочить возникновение таких патологий, как болезнь Альцгеймера ^[18][19][20].

Прогноз для детей с синдромом Дауна в плане развития и социализации может быть различным. Он зависит от наличия сопутствующих заболеваний, от интеллектуальных способностей детей и от усилий, прилагаемых родителями и педагогами. В большинстве случаев дети с синдромом Дауна успешно осваивают бытовые и коммуникационные навыки, необходимые в повседневной жизни. Известны случаи, когда люди с этим синдромом успешно реализуют себя искусстве, спорте и актёрском мастерстве, а также получают среднее профессиональное и высшее образование.

Профилактика синдрома Дауна

Общепринятой системы профилактики развития синдрома Дауна не существует. Но некоторые меры предположительно могут снизить риск рождения ребёнка с этой болезнью. К таким мерам можно отнести:

• Беременность и роды в возрасте до 35 лет, так как согласно статистике, после этого возраста увеличивается риск рождения детей с синдромом Дауна.
• Приём добавок, которые назначит врач (активных форм витаминов группы В, бетаина и др.). Можно предположить, что при полиморфизмах в генах фолатного цикла у будущих родителей это поможет нормализовать у них процессы метилирования и снизить риск ошибок в мейозе.

Профилактика и ранняя диагностика заболеваний, которые часто развиваются у детей с синдромом Дауна, могут существенно улучшить качество жизни пациентов. Есть ряд исследований, которые утверждают, что коррекция биохимических нарушений, а следовательно и профилактика сопутствующих заболеваний возможна ещё во время внутриутробного развития ^[21][22]. Это возможно благодаря приёму витаминных препаратов, обогащённых активными формами фолатов (метилтетрагидрофолат), холина и антиоксидантов. Это в очередной раз подтверждает важность ранней диагностики синдрома Дауна.