Микропения - симптомы и лечение

Микропения (Micropenia) — это аномалия развития полового члена, при которой его длина значительно меньше средней в популяции, но строение органа правильное ^[1].

Если же меньший размер полового члена сочетается с гипоспадией (неправильным расположением наружного отверстия мочеиспускательного канала) и аномалиями развития яичек и мошонки, следует использовать термин «микрофаллос». Такое состояние считается одним из вариантов нарушения формирования пола (DSD — disorders of sex development). DSD — это группа заболеваний, при которых не совпадают хромосомный пол (генетический), гонадный (строение половых желёз) и внешний половой облик. Хотя и в этом случае в публикациях иногда используется термин «микропенис» ^[1].

Распространённость микропении в мире составляет 1 случай на 300 родившихся мальчиков ^[2].

Причины и факторы риска микропении

Для роста полового члена плода необходим тестостерон. Микропения чаще всего является результатом дефицита тестостерона после 12-й недели беременности.

Чтобы понять, почему возникает такой дефицит, важно знать, как регулируется выработка тестостерона. Тестостерон — это мужской половой гормон, который вырабатывается яичками. Его образование зависит от гормонов гипофиза — ЛГ и ФСГ (их называют гонадотропинами): ЛГ стимулирует выработку тестостерона в яичках, ФСГ стимулирует сперматогенез (образование сперматозоидов в яичках). Уровень ЛГ и ФСГ, в свою очередь, регулируется гормоном гипоталамуса — гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ).

Слаженно работающий комплекс этих органов — гипоталамуса, гипофиза и яичек — называется гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью. Работа оси регулируется отрицательной обратной связью: чем ниже уровень тестостерона, тем выше уровень ЛГ; чем хуже сперматогенез, тем выше уровень ФСГ.

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

В клетках тканей-мишеней (включая наружные половые органы, простату и волосяные фолликулы) тестостерон под действием фермента 5α-редуктазы превращается в дигидротестостерон (ДГТ).

Также для нормального действия андрогенов (тестостерона и ДГТ) необходимы нормально работающие андрогеновые рецепторы — специальные белки внутри клеток, которые связываются с тестостероном или ДГТ и влияют на работу генов и развитие тканей ^[7].

Нарушение на любом из этих уровней (в гипоталамусе, гипофизе, яичках, при превращении в ДГТ или в работе андрогеновых рецепторов) может привести к недостатку андрогенов или к тому, что ткани к ним нечувствительны.

Недостаточность тестостерона у мужчин называется гипогонадизм ^[3].

Среди причин микропении выделяют:

• Гипогонадотропный гипогонадизм — снижение уровня тестостерона из-за того, что гипофиз вырабатывает мало гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) или гипоталамус плохо стимулирует их выработку. В этом случае микропения чаще всего связана с двумя синдромами:
• Кальмана — форма гипогонадотропного гипогонадизма с нарушением обоняния;
• Прадера — Вилли, при котором гипогонадотропный гипогонадизм сочетается с умственной отсталостью, низким ростом, повышенным аппетитом и сниженным мышечным тонусом.
• Гипергонадотропный гипогонадизм — снижение уровня тестостерона из-за патологии яичек, что сопровождается повышением гонадотропинов. Эта форма наблюдается при нарушениях развития яичек, синдроме Клайнфельтера, некоторых других генетических аномалиях. При синдроме Клайнфельтера у человека чаще всего есть лишняя Х-хромосома (набор хромосом — 47,XXY), при этом фенотип мужской (т. е. внешние и внутренние признаки мужчины), но отмечается гипогонадизм, маленькие яички и гинекомастия (увеличение грудных желёз) ^[3].

Согласно данным исследований, среди пациентов с микропенией гипогонадотропный гипогонадизм встречается чаще, чем гипергонадотропный ^[2][6].

Другие возможные причины микропении:

• нарушение образования андрогенов;
• синдром нечувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону.

Если причину выявить не удаётся, микропения называется идиопатической ^{[3][13][14][15]}.

По данным одного исследования, среди 45 пациентов с подтверждённой микропенией было выделено три группы причин:

• гипогонадизм — у 15 пациентов (33 %): у 14 человек он был гипогонадотропным, у 1 — гипергонадотропным;
• другие причины либо микропенис сочетался с другими аномалиями развития — у 14 пациентов (31 %);
• идиопатическая микропения — у 16 пациентов (36 %) ^[14][15].

Факторы риска развития микропении:

• воздействие во внутриутробном периоде эндокринных дизрапторов (веществ, нарушающих работу эндокринной системы), таких как фталаты, диоксины, фураны, пестициды, некоторая бытовая химия и прочие химические вещества;
• приём матерью противогрибковых препаратов, антиандрогенов (Флутамида, Тестолактона, Энзалутамида, Спиронолактона) и иных препаратов во время беременности;
• близкородственные браки и семейный анамнез нарушений формирования пола ^[2][4].

Диагноз «микропения» обычно выставляется при рождении или в раннем детском возрасте. Основным проявлением микропении является аномально малая длина полового члена в растянутом состоянии.

Важно учитывать, что нормальные значения различаются в зависимости от региона и могут меняться со временем ^[2]. Так, за период с 1994 по 2023 год средняя длина полового члена в мировом масштабе увеличилась на 24 % ^[5]. Если говорить об абсолютных значениях длины в растянутом состоянии в норме, то в литературе приводятся такие цифры ^[2].

Нижние границы нормы длины полового члена в разном возрасте

При этом у полового члена должна быть нормальная форма и строение, в том числе правильное расположение уретры.

Если микропенис связан с гипогонадизмом, то в раннем детском возрасте может наблюдаться крипторхизм (неопущение яичка/яичек).

Крипторхизм

Если диагноз не был установлен в раннем детском возрасте, то у пациентов с гипогонадизмом в период пубертата может наблюдаться меньший размер яичек и задержка полового развития. Во взрослом возрасте — снижение либидо, нарушение эрекции, плохо развитые вторичные половые признаки ^[2][6].

Нормальное развитие полового члена

Рост полового члена у людей напрямую регулируется андрогенами в период внутриутробного развития, мини-пубертата (первые месяцы жизни, когда временно повышается уровень половых гормонов) и в пубертатный период ^[4]. Также предполагается возможное влияние на рост полового члена гормона роста и IGF1 ^[4].

На 5–6-й неделе внутриутробного развития у плода, вне зависимости от пола, на месте гениталий различается только половой бугорок. При наличии Y-хромосомы из него в дальнейшем, после 9-й недели, под действием мужских половых гормонов начинает образовываться пенис ^[4]. Структурно он оформляется к 12-й неделе, далее андрогены способствуют росту сформированного органа ^[7].

В период с 9-й по 18-ю неделю внутриутробного развития длина полового члена увеличивается с 0,5 мм до 8 мм. В оставшийся период (до 40-й недели беременности) длина органа может прибавить ещё 2 см ^[4].

Стоит отметить, что на ранних этапах внутриутробного развития синтез тестостерона стимулируется хорионическим гонадотропином плаценты, а с 14-й недели активизируется собственная гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось плода, и выработка тестостерона начинает зависеть от ЛГ плода ^[7].

Механизм развития микропении

При недостатке тестостерона в период внутриутробного развития возникают нарушения:

• Если тестостерона не хватает на ранних сроках внутриутробного развития (до 12 недель), гениталии развиваются неправильно по строению.
• Если нехватка тестостерона возникает после 12-й недели, у пациента будет микропения (как отмечалось выше, собственная ось плода активизируется с 14-й недели) ^[2].

Как было указано ранее, микропения может быть следствием гипогонадизма — гипогонадотропного или гипергонадотропного.

При гипогонадотропном гипогонадизме яички не вырабатывают достаточно тестостерона для роста полового члена из-за дефицита гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) ^[2].

Врождённый гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) связан с недостаточной продукцией, секрецией или действием гормона гипоталамуса — ГнРГ. Известно более 25 генов, мутации в которых приводят к ВГГ ^[8]. Если ВГГ сочетается с нарушением обоняния (сочетается в 50 % случаев), такое состояние называют синдромом Кальмана. Он развивается, так как в эмбриональном периоде нейроны, которые вырабатывают ГнРГ, не полностью перемещаются из обонятельной плакоды (в области носа) в гипоталамус ^[8].

Синдром Прадера — Вилли развивается из-за потери участка 15q11-q13 в отцовской хромосоме 15 и нарушения развития нейронов гипоталамуса ^[3].

У младенцев с врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом нет фазы мини-пубертата ^[2].

При гипергонадотропном гипогонадизме нарушается выработка тестостерона самими яичками, уровень гонадотропинов при этом повышен по механизму отрицательной обратной связи. К гипергонадотропному гипогонадизму могут привести:

• Хромосомные аномалии. Самая частая из них — синдром Клайнфельтера, который проявляется в том числе недоразвитием яичек.
• Мутации отдельных генов, таких как LHCGR (мутация приводит к гипоплазии клеток Лейдига в яичках, вырабатывающих тестостерон) ^[9], CYP17A1, HSD17B3 (гены, ответственные за нормальную выработку тестостерона) ^[10][11];
• Анорхия — отсутствие яичек. Может возникать из-за внутриутробного перекрута яичек либо генетических нарушений ^[12].

Согласно патогенетической классификации, микропения может быть:

• связанной с гипогонадотропным или гипергонадотропным гипогонадизмом;
• с иными причинами (нарушением образования андрогенов и синдромом нечувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону);
• идиопатической ^[14].

Микропенис в сочетании с гипоспадией либо аномалиями развития яичек и мошонки может быть одним из проявлений широкого спектра нарушений формирования пола (DSD) ^[4].

Микропения во взрослом возрасте может негативно влиять на сексуальную самооценку и приводить к социальной или сексуальной изоляции. Даже если в детстве пациент прошёл лечение, может сохраняться низкая самооценка, социальная тревожность и снижение качества жизни ^[4]. Однако эректильная функция остаётся удовлетворительной, секс, как правило, приносит удовольствие, и пациенты могут становиться отцами ^[22].

Если микропения вызвана гипогонадизмом, у пациентов может быть нарушен сперматогенез (образование сперматозоидов), что может негативно сказываться на репродуктивной функции. Помимо этого, у пациентов с гипогонадизмом без лечения могут наблюдаться снижение либидо и нарушение эрекции ^[6].

Чаще диагноз устанавливается в младенчестве или в детском возрасте при обращении к детскому урологу по поводу малых размеров полового органа.

Сбор анамнеза и физикальное обследование

В ходе сбора анамнеза врач уточняет, есть ли факторы риска микропении, например близкородственные браки, приём матерью лекарств во время беременности и др. ^[2]

Физикальное обследование имеет основное значение в установлении диагноза. Важно правильно измерить длину полового члена. Она измеряется при вытянутом полностью половом члене, крайняя плоть должна быть отведена, линейка должна быть прижата к лобковой кости (необходимо максимально вдавить линейку в подкожно-жировую клетчатку лобковой области), шкала должна начинаться у края линейки ^[2][4].

Измерение длины полового члена в растянутом состоянии [21]

Помимо этого, врач оценивает объём яичек и степень развития вторичных половых признаков. Также он смотрит, где расположено наружное отверстие уретры, есть ли искривление полового члена или признаки генетических синдромов (гинекомастия, неправильные пропорции тела, нарушения слуха или обоняния) ^[2]. 

Чтобы определить причины заболевания и обнаружить сопутствующие состояния, требующие лечения, могут использоваться дополнительные лабораторные и инструментальные методы исследования.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования помогают выявить нарушения в работе органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и определить уровень поражения. Они включают в себя в первую очередь оценку общего тестостерона, ЛГ и ФСГ. В зависимости от уровня этих гормонов врач определяет причину или назначает дополнительные исследования:

• При высоких ЛГ и ФСГ и низком уровне тестостерона устанавливается диагноз «гипергонадотропный гипогонадизм».
• При высоких ЛГ и ФСГ и нормальном тестостероне дополнительно оценивают уровень ДГТ. Если ДГТ высокий — ставят диагноз «синдром нечувствительности андрогеновых рецепторов», если ДГТ низкий — диагноз «дефицит фермента 5α-редуктазы».
• При низких ЛГ и ФСГ проводится диагностика гипопитуитаризма (недостатка одного или более гормонов гипофиза). Для этого назначают анализ на соматотропный гормон роста, гормоны щитовидной железы (ТТГ и Т4), глюкозу и кортизол.
• При исключении гипопитуитаризма, если уровень тестостерона снижен при низких ЛГ и ФСГ, устанавливается диагноз «гипогонадотропный гипогонадизм».
• У подростков при подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм проводят пробу с ГнРГ — исследуют уровни ЛГ и ФСГ в ответ на приём аналога ГнРГ. Если наблюдается повышение до необходимого уровня — ставят диагноз «задержка полового развития» ^{[2][8][16][23]}.

Исследование кариотипа (полного хромосомного набора) позволяет установить некоторые генетические заболевания ^[17][17].

Инструментальная диагностика

У пациентов с выраженным ожирением, избыточной крайней плотью, тяжёлым фимозом (сужением просвета крайней плоти), «парусом» мошонки либо скрытым половым членом (они описаны далее) для измерения длины полового члена может использоваться ультразвуковая диагностика (УЗИ) ^[2].

При гипогонадотропном гипогонадизме нужно убедиться в отсутствии структурной патологии гипофиза (в т. ч. объёмных образований), которая может быть причиной. С этой целью врач может назначить магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза с контрастом ^[16][17]

Дифференциальная диагностика

В ходе обследования врач будет исключать другие состояния, при которых размеры полового члена визуально кажутся малыми:

1. Скрытый половой член. Это состояние, при котором у члена нормальный размер, но он скрыт под кожей лобковой области. Причинами могут быть:

• избыток подкожно-жировой клетчатки в этой зоне;
• неправильное прикрепление фасции dartos либо поддерживающей связки к центральной или дистальной (дальней) части ствола пениса с формированием фиброзных тяжей;
• избыток крайней плоти (мегапрепуций).

В ряде случаев при скрытом половом члене нужно оперативное лечение, которое обычно включает в себя освобождение ствола члена (degloving) и восстановление анатомических углов — пенопубикального (между пенисом и лобковой областью) и пеноскротального (между пенисом и мошонкой).

2. Перепончатый половой член. При таком состоянии нет нормального пеноскротального угла из-за кожной перепонки между половым членом и мошонкой. Причиной считается нарушение развития крайней плоти. Состояние может сочетаться с другими аномалиями развития полового члена, в том числе с микропенией. Лечение изолированных форм оперативное — скротопластика, т. е. устранение «паруса» мошонки и формирование нормального пеноскротального угла.

Варианты перепончатого полового члена [25]

3. Захваченный/запертый половой член (trapped penis). Это приобретённое состояние, возникающее, как правило, после неправильно выполненного обрезания крайней плоти полового члена. Может лечиться как консервативно (местными глюкокортикостероидами), так и с помощью пластических операций ^[17].

Лечение в детстве и в период пубертата направлено на стимуляцию нормального роста полового члена, коррекцию гормонального дефицита, обеспечение правильного полового созревания и снижение психологического дискомфорта ^[2][4].

Гормональная терапия

Основным методом лечения микропении у детей является гормональная терапия. Следует отметить, что данные о её долгосрочной эффективности противоречивы и их всё ещё недостаточно ^[4]. Также не до конца определён оптимальный возраст, в котором следует начинать гормональную терапию: некоторые исследователи предполагают, что её эффективность будет наибольшей при лечении в младенческом возрасте ^[21].

Гормональную терапию можно разделить на терапию андрогенами и хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) ^[4]. В младенческом возрасте могут применяться препараты рекомбинантных ЛГ и ФСГ ^[2].

Терапия андрогенами. Среди препаратов тестостерона используют инъекционные и трансдермальные формы тестостерона (наносятся на кожу) ^[4][20]. Критерием эффективности лечения является увеличение полового члена на 3,5 см либо вдвое от исходной длины до лечения.

Среди возможных побочных эффектов терапии инъекционными андрогенами у детей и подростков можно выделить гинекомастию, временное ускорение созревания костей (однако при правильно подобранной терапии это не влияет на конечный рост тела), преждевременное половое развитие.

Если ответа на терапию тестостероном нет, это может указывать на нечувствительность к андрогенам. При наличии подозрений на дефицит фермента 5α-редуктазы может применяться трансдермальный гель с дигидротестостероном, однако в России этот препарат не представлен ^[2].

У трансдермальных форм системные побочные эффекты менее выражены, но возможно локальное раздражение кожи в месте нанесения, перенос препарата на других людей при контакте. При переносе препарата тестостерон может вызывать нежелательные гормональные эффекты, особенно у детей (аналогичные указанным выше). Если препарат попадает на женщину, это может стать причиной сбоя менструального цикла, проблем с фертильностью, избыточного оволосения, акне. У беременных женщин это может вызвать нарушения формирования пола у плода ^[4][20].

Так как представленные на рынке препараты тестостерона предназначены для лечения гипогонадизма у взрослых мужчин, врачи должны тщательно контролировать уровни гормонов у мальчиков, чтобы избежать доз, превышающих стандартные терапевтические значения ^[2].

Препараты ХГЧ. Они могут применяться у мальчиков с гипогонадотропным гипогонадизмом. Вводятся внутримышечно. ХГЧ является аналогом ЛГ и стимулирует клетки Лейдига вырабатывать тестостерон ^[20]. Сообщения о применении ХГЧ в младенческом периоде ограничены, нужны дальнейшие исследования ^[4]. При его использовании есть риск развития преждевременного полового развития и гинекомастии ^[20].

Хирургическое лечение

После завершения пубертата гормональная терапия неэффективна для значительного увеличения длины полового члена. Заместительная терапия тестостероном у взрослых позволяет лишь убрать сопутствующие симптомы гипогонадизма, поэтому может рассматриваться хирургическое лечение ^[2].

Среди методов оперативного лечения у взрослых пациентов может применяться тотальная фаллопластика — реконструктивная операция по созданию нового полового члена (неофаллоса) ^[18]. Неофаллос формируется из кожно-фасциального лоскута предплечья или бедра. Производится микрохирургическое восстановление кровоснабжения и иннервации трансплантата и реконструкция мочеиспускательного канала. После заживления тканей и возвращения чувствительности (обычно через год) устанавливается пенильный имплант, чтобы обеспечить эректильную функцию ^[18][24].

Фаллопластика может сопровождаться развитием ранних и поздних послеоперационных осложнений, включая нарушения мочеиспускания и некротический процесс (отмирание тканей), что может потребовать проведения повторной операции ^[2][18].

Чтобы наладить сексуальную жизнь, пациенту и его партнёрше рекомендуется проконсультироваться с врачом-сексологом ^[20].

Прогноз при микропении обычно благоприятный, особенно если она диагностирована рано и назначено лечение. У многих детей с микропенисом половой член и без лечения достигает нормальной длины к взрослому возрасту (в период пубертата). Однако оценить, нужно лечение или нет, может только врач после обследования.

Терапия тестостероном у мальчиков препубертатного возраста с микропенией приводит к увеличению длины полового члена более чем на 100 %. В целом лечение микропении в детском возрасте приводит к повышению самооценки и улучшению восприятия собственного тела ^[4]. После фаллопластики и установки пенильного импланта, как сообщается в одном из исследований, 66 % пациентов являются сексуально активными ^[19].

Из-за маленького полового члена мальчики могут подвергаться травле со стороны сверстников, поэтому важно оказывать им психологическую поддержку ^[2].

Профилактика микропении

Чтобы снизить риск развития микропении у ребёнка, будущим родителям рекомендуется избегать факторов риска: не вступать в брак с близкими родственниками, беременной женщине избегать вредных воздействий и не принимать препараты без назначения врачей.