Мезотелиома - симптомы и лечение

Мезотелиома (Mesothelioma) — это злокачественная опухоль с агрессивным ростом, возникающая при мутации мезотелиальных клеток, которые выстилают брюшную и грудную полость, а также перикард (околосердечную сумку) и оболочки яичка.

Чаще всего поражается плевра, т. е. внутренняя оболочка грудной полости и лёгких (около 79–89 % от общего числа заболевших), реже — брюшина, покрывающая органы брюшной полости (15–20 % случаев), перикард и оболочки яичка затрагиваются редко (около 1–2 % случаев) ^[1].

Возможное расположение мезотелиомы [16]

Симптомы болезни проявляются при значительном распространении патологического процесса и зависят от расположения опухоли:

• при мезотелиоме плевры может возникать боль в грудной клетке, учащённое дыхание и кашель;
• при мезотелиоме брюшины — увеличение живота.

Кроме того, могут беспокоить и общие симптомы: слабость, необъяснимая потеря веса и повышение температуры.

Распространённость мезотелиомы

В нашей стране проблема распространённости мезотелиомы недостаточно освещается, поэтому достоверной информации по заболеваемости и смертности нет.

Согласно мировым данным, заболеваемость мезотелиомой плевры значительно разнится: от 8 случаев на 100 тыс. жителей в Великобритании до 3,1 случаев — в Австралии и 1 случая — в Соединённых Штатах Америки и некоторых европейских странах ^[1]. Такая разница может быть связана с образом жизни людей, экологией (с особенностями почвы, питьевой воды, естественным радиационным фоном), со строительными материалами, которые преимущественно используются, и генетическими особенностями жителей конкретных регионов. В последние годы (по данным 2022 года) в России, странах Западной Европы и Азии мезотелиома плевры стала встречаться чаще, и предполагается, что заболеваемость ещё будет расти ^[1].

При этом заболеваемость мезотелиомой брюшины не увеличивается.

Мезотелиома плевры чаще встречается у мужчин (соотношение 6:1), а мезотелиома брюшины — у женщин (соотношение 2:1) ^[1].

Причины и факторы риска мезотелиомы

В происхождении мезотелиомы плевры доминирующее значение (80 % случаев) отводится контакту с асбестом, который используется в строительной отрасли ^[1]. Однако, по мнению ряда экспертов, роль асбеста в развитии заболевания отмечена не более чем в 50 % случаев мезотелиомы плевры ^[1]. Проследить связь между возникновением заболевания и воздействием асбеста порой нелегко, так как скрытый период до возникновения симптомов болезни может составлять 40 лет.

Другие агрессивные факторы, вызывающие возникновение мезотелиомы плевры:

• различные химические вещества: соли кремниевых кислот, отдельные химические элементы, жидкий парафин, неасбестовые минеральные волокна (эрионит, фторэдинит, углеродные нанотрубочки);
• радиоактивное излучение (известны случаи возникновения заболевания спустя 2–3 десятилетия после воздействия ионизирующей радиации при лечении злокачественных новообразований лимфоидной ткани).

Кроме того, подтверждена роль ДНК (повреждения гена BAP-1) и полиомавируса обезьян 40 (SV-40), гены которого проявляются более чем у половины больных грудной формой заболевания ^[1].

Есть данные, что для мезотелиом плевры специфична гомозиготная делеция (отсутствие обеих копий) гена CDKN2A, который должен предотвращать неконтролируемое деление клеток ^[2].

Для мезотелиом с другим расположением связь с перечисленными факторами не обнаружена ^[1].

Симптомы заболевания можно разделить на две группы:

• общие — они не зависят от расположения опухоли, а определяются общей опухолевой нагрузкой и состоянием пациента;
• местные — связаны непосредственно с местом роста опухоли.

К общим симптомам относятся:

• отсутствие аппетита;
• общая слабость;
• немотивированное уменьшение веса;
• бессонница;
• дистресс.

Местные симптомы заболевания в зависимости от расположения опухолевой ткани:

• при мезотелиоме плевры наблюдается учащённое дыхание, кашель, боли в грудной клетке ^[1];
• при поражении брюшины пациенты отмечают склонность к запорам, боли в животе, увеличение живота в размерах;
• при поражении оболочек яичка отмечается увеличение его размера, болезненные ощущения и наличие плотного образования при ощупывании ^[12];
• при мезотелиоме перикарда может возникать боль в груди, одышка, отёки и нарушения сердечного ритма.

Симптомы мезотелиомы похожи на проявления других заболеваний, из-за этого ранняя диагностика крайне затруднена. Поэтому при появлении подобных симптомов, особенно у людей, которые ранее контактировали с асбестом или подвергались воздействию ионизирующего излучения, важно как можно скорее обратиться к врачу для обследования. Без медицинской помощи дальнейший рост опухолевой ткани и патологическое накопление жидкости в естественных полостях организма приводит к поражению органов и систем, нарушению их работы, вплоть до отказа, что грозит гибелью пациента.

В нормальных условиях мезотелиальные клетки выстилают поверхность грудной, брюшной и перикардиальной полости, а также оболочки яичка и обеспечивают выделение серозной жидкости. Эта жидкость позволяет органам скользить друг относительно друга без повреждений и образования спаек между ними ^[3]. Поверхность мезотелиальных клеток покрыта длинными тонкими ворсинками, которые фиксируют молекулы гликозаминогликанов и делают поверхность гладкой и скользкой. Часть клеток мезотелия всасывают излишки жидкости из полостей, другая часть жидкости попадает в лимфатические сосуды и эвакуируется.

Развитие злокачественной мезотелиомы происходит из-за трансформации слоя мезотелиальных клеток под воздействием разных факторов. Например, длительное воздействие асбеста и хроническое воспаление сопровождаются выделением активных форм кислорода (в том числе клетками иммунной системы). Из-за этого повреждается генетический материал клетки и нарушаются процессы его репарации (восстановления), что и вызывает злокачественное перерождение.

При мезотелиоме встречаются разные варианты повреждения генетического материала:

• Делеции (потери участков хромосом). Могут быть утрачены такие участки, как 9р21 (в 34 % случаев), 22q (32 %), 4q31–32 (29 %), 4p12–13 (25 %), 3p21 (16 %) ^[4].
• Инсерции (вставки), такие как 8q22-23 (18 %), 1q23/1q32 (16 %) и др. ^[4]
• Мутации в регуляторных генах SETD2, SETDB1 и SETD55 (встречаются при некоторых типах злокачественной мезотелиомы).

Из-за этих и других повреждений молекул ДНК мезотелиальные клетки становятся злокачественными ^[4]. В результате мутаций нарушаются функции мезотелиальных клеток: они перестают фиксировать молекулы гликозаминогликанов и всасывать жидкость. Как следствие, поражаются серозные оболочки, что приводит к патологическому скоплению жидкости, разрастанию опухолевой ткани, сдавлению органов с последующим нарушением их работы, развитием декомпенсации и летальным исходом.

Опухоли мезотелия делят на преинвазивные, или доброкачественные, и мезотелиомы:

• Преинвазивная группа (доброкачественная) включает в себя: аденоматоидные опухоли, G1 папиллярные опухоли мезотелия и мезотелиому in situ (на месте). Эти опухоли отличаются минимальной распространённостью процесса и менее агрессивным течением.
• Злокачественные опухоли (мезотелиомы) протекают более агрессивно, имеют меньший уровень выживаемости без прогрессирования после проведённого лечения. Они могут быть диффузными (распространёнными, разлитыми) или локализованными (ограниченными).

По гистологическому строению мезотелиомы делят на три основных подтипа: эпителиоидные, саркоматоидные и двухфазные. От подтипа опухоли зависит как прогноз заболевания, так и подбор наиболее эффективной стратегии терапии ^[5]. Более благоприятный прогноз у пациентов с мезотелиомой эпителиоидного подтипа.

Стадии выделяются только у мезотелиомы плевры. Для её стадирования используется классификация, разработанная Межгосударственной коалицией по исследованию мезотелиомы (IMIG) в 2017 году. Гидроторакс (жидкость в плевральной полости) при этом заболевании встречается у 40–70 % пациентов, но несмотря на это при стадировании его наличие не учитывается. Классификация TNM, которая сейчас применяется, включает такие рубрики:

• Т (Tumor — опухоль) — обозначает размер или распространённость опухоли;
• N (Nodus — лимфоузлы) — обозначает поражение лимфоузлов;
• М (metastasis — метастазы) — характеризует выявление либо отсутствие отдалённых метастазов (в других местах) ^[1].

В зависимости от размеров опухоли, количества поражённых региональных лимфатических узлов, а также наличия метастазов выделяют 4 стадии заболевания.

Ранжирование болезни по стадиям

Чтобы уточнить распространённость опухолевого процесса по брюшине при мезотелиоме брюшины и определить необходимость хирургического лечения, применяется шкала расчёта индекса карциноматоза (PCI — Peritoneal Cancer Index). Впервые её применил американский хирург П. Х. Шугарбейкер (P. H. Sugarbaker) в 1999 году ^[13].

Для определения этого индекса брюшная полость условно разбивается на 9 частей, также выделяется 4 части тонкой кишки (суммарно 13 зон).

Зоны брюшной полости и тонкой кишки [15]

Каждой области присваивается балл (от 0 до 3) в зависимости от размера метастазов:

• 0 — элементов опухоли нет;
• 1 — образования до 5 мм в наибольшем измерении;
• 2 — опухолевые узлы до 25 мм;
• 3 — опухоли более 25 мм или сливающиеся между собой.

Затем эти баллы суммируются.

Эта шкала носит условный характер и не применяется для определения стадии мезотелиомы брюшины, но её можно использовать, чтобы оценить прогноз: чем выше значение PCI, тем он хуже.

Для мезотелиомы наиболее характерны следующие осложнения:

• Плевральный выпот — наличие в плевральной полости жидкости, которая сдавливает лёгкое и затрудняет дыхание. Это осложнение требует установки дренажа в плевральную полость или других процедур для облегчения состояния.
• Болевой синдром. Возникает, когда клетки опухоли прорастают и сдавливают нервные окончания или кости. Особенно сильные боли бывают при метастазах в костях ^[1].
• Дыхательная недостаточность. Может развиваться, если опухоль сдавливает или прорастает в ткань лёгкого, затрудняя дыхание.
• Компрессия сосудов. Опухоль может сдавливать верхнюю полую вену и другие сосуды. При этом у пациентов развивается так называемый синдром верхней полой вены, который проявляется в виде отёка лица, рук и шеи, затруднённого дыхания, кашля, охриплости, расширения подкожных вен, головных болей и ощущения распирания в груди.

Cиндром верхней полой вены

• Сдавление других органов. Мезотелиома может прорастать в трахею или пищевод, при этом возникает дисфагия (становится трудно глотать) или осиплость голоса. Прорастание в средостение может нарушать работу сердца ^[14].
• Сердечная недостаточность. Может развиваться, если в полости перикарда скапливается жидкость и сдавливает сердце. Это может выражаться такими признаками, как одышка, кашель, чувство стеснения в груди, учащённое сердцебиение, набухание шейных вен и боль в груди, которая усиливается на вдохе и при кашле и уменьшается в сидячем положении с наклоном вперёд. Иногда может развиться тампонада сердца (его блокировка жидкостью), что проявляется резким ухудшением общего состояния, сильной одышкой, низким артериальным давлением и похолоданием рук и ног.

Тампонада сердца

• Синдром Горнера. Нарушение работы симпатического отдела нервной системы из-за давления опухоли на нервные узлы. При этом синдроме возникают следующие симптомы:
• кажущееся западение глазного яблока;
• отсутствие потоотделения на соответствующей половине лица;
• сужение зрачка;
• опущение верхнего века.
• Метастазирование. Мезотелиома может распространяться (метастазировать) в отдалённые органы, такие как печень, кости или центральную нервную систему, вызывая соответствующие симптомы и осложнения. Например, при метастазах в печень может возникнуть механическая желтуха, холангит (воспаление желчных протоков), множественные абсцессы печени и сепсис, из-за которых пациент может погибнуть.

Сепсис

До начала терапии важно не только обнаружить мезотелиому, но и уточнить обширность поражения, определить стадию и уточнить тактику лечения, поэтому диагностика может включать много разных исследований, таких как:

• Сбор анамнеза (истории жизни и болезни) и осмотр по органам и системам. На мезотелиому может указывать контакт с асбестом, наличие мезотелиомы у родственников, контакт с эрионитом, никелем или медью, а также курение.
• Клинический анализ крови. Обращают внимание на общее количество лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, количество тромбоцитов и уровень гемоглобина. На поздних стадиях заболевания может быть снижен уровень гемоглобина.
• Биохимический анализ крови. Смотрят на АЛТ, АСТ, креатинин, мочевину и общий белок. На поздних стадиях болезни возможно повышение уровня креатинина, мочевины, АСТ, АЛТ и снижение уровня общего белка.
• Исследование системы гемостаза. Оно необходимо, чтобы решить, возможна ли операция, так как некоторые нарушения системы гемостаза могут быть противопоказанием для хирургического лечения. Изменения неспецифичны для мезотелиомы, т. е. нет таких изменений в гемостазе, которые однозначно указывали бы на мезотелиому.
• Анализ на альфа-фетопротеин (АФП), β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) и лактатдегидрогеназу. Выполняется при поражении оболочек яичка. При мезотелиоме АФП и β-ХГЧ остаются в норме, что помогает исключить другие новообразования яичек, при которых АФП и β-ХГЧ могут быть повышены.
• Спиральная рентгеновская компьютерная томография (СРКТ) органов грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием. Проводится, чтобы выявить новообразования.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) лимфоузлов. Выполняется для выявления метастазов. При мезотелиоме оболочек яичка, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза исследуются паховые лимфатические узлы. При мезотелиоме плевры — шейно-надключичные и подключичные.
• Рентгенография органов грудной клетки. Может выполняться только для определения уровня жидкости в грудной клетке. Диагностика самой мезотелиомы плевры на основании обычной рентгенограммы не проводится.
• Радиоизотопное сканирование скелета с применением технеция (99mТс) — остеосцинтиграфия. Может проводиться при подозрении на метастазы в кости.
• СРКТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием. Проводятся при наличии неврологической симптоматики или когда нужно исключить метастазы на ранних стадиях болезни. МРТ считается уточняющим методом диагностики при оценке местного распространения опухоли. Вместе СРКТ и МРТ позволяют точнее оценить распространённость опухоли по структурам грудной полости, так как при начальных формах это может быть сложно.
• УЗИ сосудов ног и шеи. Возможно при ускоренной свёртываемости. Проводится для раннего выявления косвенных признаков сдавления сосудов.

УЗИ шеи

• Электрокардиография (ЭКГ) и УЗИ сердца. Может потребоваться при распространении процесса на перикард. Выполняются, чтобы оценить работу сердца.
• Биопсия (взятие образца тканей) брюшины, плевры, перикарда или паховых лимфозулов. Биопсию брюшины выполняют в ходе лапароскопии (осмотра брюшной полости через небольшие проколы), плевры и перикарда — в ходе торакоскопии (осмотра грудной полости через проколы). Торакоскопию и лапароскопию проводят с помощью эндовидеохирургического оборудования. Оно позволяет в реальном времени осмотреть эти полости с помощью видеокамеры, выводя изображение на монитор. Также такое оборудование позволяет записать изображение полученное во время операции. Торакоскопия и лапароскопия — стандарт в диагностическом алгоритме, так как они позволяют визуально оценить распространённость процесса, возможность хирургического лечения и взять материал для иммуногистохимического исследования, чтобы точно определить гистотип опухоли ^[8]. Мезотелиальные клетки возможно отличить от фибробластов и эпителиальных клеток лишь при электронной микроскопии и иммунофенотипировании.
• Иммуногистохимическое и/или иммуноцитохимическое исследование. Проводится для точного определения гистотипа опухоли. Иммуногистохимия выполняется в негативной и позитивной окраске. Для мезотелиомы характерны такие маркеры, как кальретинин, виментин, мезотелин и антиген WT-1. Не рекомендуется подтверждать диагноз, используя только цитологическое исследование, так как при этом методе точный диагноз устанавливается только в 26 % случаев ^[1].
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием фтордезоксиглюкозы (ФДГ). Может применяться как дополнительный метод в диагностике поражения плевры. Также с её помощью возможно контролировать эффективность проведённого лечения. Иногда используется перед планированием лучевой терапии. Для первичного стадирования ПЭТ не рекомендуется.

Позитронно-эмиссионная томография

• Иммуногистохимическое или молекулярное исследование dMMR и MSI при мезотелиоме брюшины. Это исследование образца опухоли, взятого при биопсии, которое показывает, есть ли в раковых клетках дефект репарации ДНК — dMMR и MSI. Такие дефекты выявляют в 1–2 % случаев, если их находят, значит пациенту может помочь иммунотерапия.
• Иммуногистохимическое исследование PD-L1 в опухоли. Его выполняют, если планируется назначение иммуноонкологических препаратов ^[1][9]. Тест проводится, чтобы определить подтип опухоли, чувствительный к терапии такими препаратами.

Дифференциальная диагностика

Диагностика мезотелиомы плевры затруднительна, так как её очень сложно отличить от поражений плевры при других злокачественных опухолях (например, раке груди, лёгкого, почки, толстой кишки и придатков матки) и синовиальной саркоме плевры.

Мезотелиому брюшины в ходе обследования важно отличить от карциноматоза (вторичного поражения) брюшины при раке придатков матки или органов желудочно-кишечного тракта. Мезотелиому оболочек яичка — от гидроцеле доброкачественного происхождения или герминогенных опухолей ^[1]. Мезотелиому оболочек сердца — от хронической сердечной недостаточности.

Лечение при мезотелиоме I–IIIА стадии

При I–IIIА стадии предпочтительно хирургическое лечение.

Виды операций при мезотелиоме плевры:

• экстраплевральная пневмонэктомия — удаление лёгкого вместе с поражённой плеврой, частью диафрагмы и перикарда;
• декортикация (удаление фиброзных оболочек и спаек, ограничивающих движение лёгкого и затрудняющих дыхание) или плеврэктомия (частичное или полное удаление плевры);
• плевродез (сращение листков плевры) как вариант лечения рецидивирующего плеврита ^[1].

Хирургическое лечение рекомендуется проводить в многопрофильных учреждениях здравоохранения у хирурга с достаточным опытом и квалификацией ^[10].

Операцию возможно провести только пациентам, у которых:

• удовлетворительное общее состояние;
• не нарушена работа сердечно-сосудистой и дыхательной систем;
• эпителиоидный тип опухоли;
• N0–1 по TNM (т. е. лимфоузлы либо совсем не поражены, либо поражены минимально и только на той же стороне).

При саркоматоидном гистотипе опухоли и поражении дальних лимфатических узлов (N2 по TNM) радикальная операция не всегда целесообразна. Согласно исследованиям, при декортикации или плеврэктомии послеоперационная летальность ниже, чем при более радикальной экстраплевральной пневмонэктомии (0–4 % против 5–7 %) ^[1].Однако не каждому пациенту с мезотелиомой плевры возможно выполнить декортикацию. Например, её не проводят при распространении мезотелиомы в ткань лёгкого или буллёзной эмфиземе, так как декортикация может привести к массивному пневмотораксу (скоплению воздуха в плевральной полости, что сопровождается сдавлением лёгкого).

Есть данные об эффективности послеоперационных и интраоперационных (во время операции) методов лечения, таких как гипертермическая интраоперационная химиотерапия (HIPEC), экспозиция (выдерживание) подогретого до 40–41 °С раствора Бетадина (Повидон-йода) в течение 15 минут и фотодинамическая терапия (ФДТ). Эти методы направлены на микрометастазы и обеспечивают улучшение местного контроля ^[1][8]. Плеврэктомия или плевродез целесообразны для предотвращения рецидивирующего плеврита.

Для терапии мезотелиомы брюшины предпочтителен комбинированный подход: операция с целью циторедукции (удаления опухолевых тканей) + химиотерапия.

При мезотелиоме брюшины проводятся следующие операции или их сочетание:

• перитонэктомия — удаление поражённой брюшины (тотальная, субтотальная или локальная);
• удаление большого сальника;
• резекция (удаление) поражённых органов: желудка, матки и яичников (у женщин), мочевого пузыря, сегментов тонкой или толстой кишки и других органов.

В лечении мезотелиомы брюшины применяется три основных типа химиотерапевтического внутрибрюшинного воздействия:

• HIPEC (Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) — гипертермическая химиотерапия, которая проводится во время операции.
• EPIC (Early postoperative intraperitoneal) — послеоперационная ранняя внутрибрюшинная химиотерапия. Может проводиться сразу или в 1–5‑е сутки после циторедуктивной операции.
• NIPEC (Normothermic intraperitoneal chemotherapy) — внутрибрюшинная нормотермическая химиотерапия, проводится через 28–42 дня после операции.

Цель этих методов — усилить послеоперационное лечение и улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости.

При терапии мезотелиомы брюшины в первую очередь операцию сочетают с HIPEC. Препараты для неё: Карбоплатин или Цисплатин, Митомицин, Доксорубицин, Оксалиплатин, Фторурацил, Паклитаксел, Доцетаксел, Иринотекан ^[1]. Концентрацию, дозу и температуру химиопрепарата определяет врач.

При мезотелиоме перикарда чаще всего назначается комбинированное лечение, которое может включать: хирургическое удаление опухоли (перикардиэктомию), противоопухолевую лекарственную терапию (химиотерапию, иммунотерапию) и/или лучевую терапию. Чтобы снять симптомы, вызванные скоплением жидкости в полости перикарда, могут применяться паллиативные операции, например пункция перикарда — перикардиоцентез.

Лечение мезотелиомы оболочки яичка также включает в себя хирургическое удаление опухоли и лимфоузлов, противоопухолевую лекарственную терапию (химио-, иммуно-, таргетную) и лучевую терапию. Выбор методов лечения зависит от стадии заболевания, возраста и общего состояния больного.

Лечение мезотелиомы при IIIВ и IV стадиях

При этих стадиях проводится лекарственная противоопухолевая терапия. Как самостоятельный вид лечения лучевая терапия не применяется. Кроме того, возможно проведение метрономной противоопухолевой терапии ^[6].

На прогноз мезотелиомы влияет много разных факторов. В среднем пятилетняя выживаемость составляла 10–20 %, однако сочетание хирургического метода лечения с локальными методами химиотерапии значительно улучшают этот показатель ^[11].

Профилактика мезотелиомы

Чтобы снизить риск развития мезотелиомы плевры, связанной с воздействием асбеста, рекомендуется применять современные средства индивидуальной защиты верхних дыхательных путей, которые предотвращают контакт с асбестом ^[14].