Мастоцитоз у детей - симптомы и лечение

Мастоцитоз у детей (Mastocytosis in children) — это редкое заболевание, при котором в различных тканях организма накапливаются тучные клетки (мастоциты).

У детей встречается две формы мастоцитоза: кожный (поражает только кожу) и системный (также затрагивает внутренние органы).

В большинстве случаев у детей возникает кожный мастоцитоз. При этом на коже туловища, рук и ног появляются специфические изменения: пятна, бляшки, узелки или однородная пигментация и утолщение всей кожи ^[10][16]. Так как тучные клетки выделяют гистамин и другие медиаторы воспаления, могут возникать симптомы, похожие на аллергию: зуд и покраснение кожи, расстройства пищеварения, головокружение, обморок, тошнота и в редких случаях — анафилактические реакции (шок).

Кожный мастоцитоз [20]

При системном мастоцитозе помимо кожи поражаются также внутренние органы и системы. Тучные клетки могут накапливаться в печени, селезёнке, костном мозге, лимфатических узлах или кишечнике. Реже могут быть поражены жизненно важные органы, такие как мозг, сердце или лёгкие. Такая форма мастоцитоза с поражением внутренних органов и склонностью к хроническому течению у детей встречается редко ^[2][10].

Распространённость мастоцитоза

Мастоцитоз встречается достаточно редко — примерно в одном случае на 10 тыс. человек. По данным обзора современной литературы, не исключается гиподиагностика этой болезни (т. е. недостаточно точная диагностика), из-за этого распространённость может быть значительно выше указанных цифр.

До 65 % случаев мастоцитоза диагностируется в детском возрасте, как правило, это кожная форма мастоцитоза с доброкачественным течением без осложнений ^[2].

У мальчиков в раннем возрасте мастоцитоз встречается чаще, чем у девочек. Тогда как в зрелом возрасте заболеваемость среди женщин становится выше ^[12].

Причины мастоцитоза

Наиболее частая причина мастоцитоза — мутация в гене KIT (протоонкогене KIT), которая возникает случайно (т. е. не передаётся по наследству). Этот ген отвечает за образование рецептора CD117, который нужен для роста тучных и стволовых клеток. Например, соматическая точечная мутация D816V гена KIT в экзоне (участке) 17 встречается у 80 % взрослых пациентов с мастоцитозом. У детей такая мутация бывает реже ^[13].

В редких случаях встречается семейный (наследственный) мастоцитоз с аутосомно-доминантным типом наследования — когда для развития болезни достаточно одной копии мутировавшего гена от одного родителя. Семейный мастоцитоз обычно связан с мутациями зародышевой линии гена KIT, которые лежат за пределами экзона 17 ^[6][10][17].

Факторы риска обострений

Обострение и ухудшение состояния вызываются такими триггерами, как физические раздражители (например, трение о кожу), изменения температуры, беспокойство, лекарства, укусы насекомых и физические упражнения. 

Симптомы кожного мастоцитоза

Поражения кожи у детей более разнообразны, чем при мастоцитозе у взрослых ^[10]. Выделяют три формы кожного мастоцитоза:

• Макулопапулёзный кожный мастоцитоз (раньше использовался термин «пигментная крапивница»). Проявляется небольшими красно-коричневыми пятнами и папулами (узелками) размерами от 5 до 15 мм. Они могут сливаться, при надавливании превращаются в ярко-красные бугорки. Расположены обычно на туловище, руках и ногах, волосистой части головы или на шее. Могут быть с рождения или возникать в первые полгода жизни. Такие поражения встречаются как у детей, так и у взрослых, иногда рассасываются спонтанно.

Макулопапулёзный кожный мастоцитоз [18]

• Мастоцитома. Это одиночный жёлтый или оранжевый узел или бляшка. Внешне такой узел похож на элемент макулопапулёзного кожного мастоцитоза, но обычно он крупнее (до нескольких сантиметров), может увеличиваться и менять окраску. Мастоцитомы тоже бывают уже с рождения или появляются в первые месяцы жизни. Если бляшки находятся на участках, которые часто травмируются (например, на шее или в подмышечных складках), на них могут возникать буллы (волдыри). Также может беспокоить зуд. Три и менее элемента на коже считаются мастоцитомами, более трёх — классифицируются как макулопапулёзный кожный мастоцитоз. Мастоцитомы в большинстве случаев самостоятельно исчезают ближе к половому созреванию.

Мастоцитома [10]

• Диффузный кожный мастоцитоз. Это наиболее тяжёлая форма кожного мастоцитоза, при которой поражается почти вся кожа — она утолщается. Может быть при рождении или появиться в раннем младенчестве. Первыми симптомами диффузного кожного мастоцитоза могут быть распространённые волдыри с геморрагическим содержимым (т. е. с примесью крови). Согласно обзору литературы, системный мастоцитоз может чаще возникать у пациентов с диффузным кожным мастоцитозом ^[6].

Диффузный кожный мастоцитоз [19]

Наиболее распространён у детей макулопапулёзный кожный мастоцитоз. Мастоцитома и диффузный кожный мастоцитоз — менее частые формы ^[6][10].

Проявления кожного мастоцитоза также могут быть связаны с высвобождением медиаторов из тучных клеток (таких как гистамин и триптаза). Это приводит к развитию зуда, покраснения кожи, образованию везикул (пузырьков), абдоминальным и костным болям, головной боли. В исследовании, проведённом Национальным институтом здравоохранения, 83 % детей жаловались на зуд, 65 % — на покраснение кожи, 53 % — на везикулы, 41 % — на боли в животе, 18 % — на боли в костях и 12 % — на головную боль ^[15]. Чаще такие симптомы возникают при диффузном кожном мастоцитозе, так как в коже скапливается очень много тучных клеток.

Симптомы системного мастоцитоза

При всех формах системного мастоцитоза могут также возникать симптомы, связанные с активацией медиаторов тучных клеток:

• покраснение кожи, зуд или крапивница;
• боль в животе, диарея, тошнота или рвота;
• боль в костях и мышцах;
• головокружения и т. д.

Также признаками течения системного мастоцитоза могут быть:

• анемия или нарушения свёртываемости крови;
• увеличение печени, селезёнки или лимфатических узлов;
• депрессия, перемены настроения или проблемы с концентрацией внимания.

Тучные клетки (мастоциты) образуются в костном мозге. В норме оттуда они перемещаются в различные ткани организма и выполняют важную защитную функцию: они выделяют медиаторы воспаления (гистамин, триптазу, простагландины и др.) в ответ на инфекционные агенты или аллергены ^[1]. В основе мастоцитоза лежит нарушение регуляции роста и выживания этих клеток.

Для нормального развития мастоцитов нужен фактор роста тучных клеток. Он должен связываться с рецептором CD117, который находится на поверхности мастоцитов. Повреждение рецептора из-за мутации в гене KIT или избыточная выработка фактора роста тучных клеток приводят к неконтролируемому росту и накоплению тучных клеток в органах и тканях ^[3].

Дегрануляция тучной клетки (высвобождение гистамина и других медиаторов)

Накапливаясь в коже и, реже, во внутренних органах (печени, селезёнке, кишечнике, лимфоузлах и костях), тучные клетки начинают избыточно выделять медиаторы, основные из них:

1. Гистамин — основной медиатор, который высвобождается из тучных клеток и вызывает зуд, отёк и покраснение кожи. Уровни гистамина в плазме в норме колеблются в пределах 0,3–1 нг/мл. Согласно исследованиям, при диффузном кожном мастоцитозе уровень гистамина значительно повышен, при макулопапулёзном кожном мастоцитозе гистамина не так много. Но прямой взаимосвязи между количеством тучных клеток в поражённых очагах и концентрацией гистамина в плазме не обнаружено. Уровень гистамина в плазме может быть повышен на фоне общей нагрузки тучными клетками.
2. Триптаза — основной фермент, который высвобождается из тучных клеток. Нормальный уровень триптазы в сыворотке крови составляет менее 11,5 мкг/л. Уровни триптазы также можно использовать для отражения нагрузки тучными клетками в организме: было обнаружено, что уровни триптазы у пациентов при диффузном кожном мастоцитозе были выше, чем при макулопапулёзном кожном мастоцитозе. Также прослеживается закономерность повышения уровня триптазы в зависимости от возраста детей. Самый высокий уровень триптазы наблюдается у маленьких детей и составляет около 6,12±3,47 мкг/л. Когда детям исполнялось 9–12 месяцев, уровень триптазы в плазме снижался до 3,85±1,8 мкг/л ^[15].

Современная классификация мастоцитоза у взрослых и детей, принятая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), выделяет три основные формы мастоцитоза ^[6].

1. Кожный мастоцитоз:

• Макулопапулёзный кожный мастоцитоз.
• Мастоцитома.
• Диффузный кожный мастоцитоз.

2. Системный мастоцитоз:

• Индолентный (вялотекущий) системный мастоцитоз. Для него характерны макулопапулёзные поражения кожи и благоприятный прогноз ^[8].
• Мастоцитоз костного мозга.
• Тлеющий системный мастоцитоз. Эта форма, как и две предыдущие, не склонны к прогрессированию ^[9].
• Агрессивный системный мастоцитоз. При этой форме тучные клетки поражают костный мозг, печень, селезёнку или опорно-двигательную систему и, как следствие, нарушают их работу.
• Системный мастоцитоз с сопутствующим клональным гематологическим заболеванием не тучных клеток. При этой форме одновременно протекают две болезни: мастоцитоз и не зависимое от него гематологическое заболевание (связанное с кровью и органами кроветворения). Симптомы, течение и прогноз зависят от формы сопутствующего гематологического заболевания и тяжести мастоцитоза ^[4].
• Тучноклеточный лейкоз. Характеризуется повышенным накоплением незрелых тучных клеток в костном мозге и других органах, кожа не поражается. Избыточное количество тучных клеток выявляется в периферической крови (более 10 %) и по результатам биопсии костного мозга (≥20 %), что говорит об агрессивном течении. Прогноз течения болезни неблагоприятный из-за поражения нескольких органов и систем организма одновременно.

3. Саркома тучных клеток. Это злокачественное образование, которое развивается из-за патологического разрастания атипичных тучных клеток в коже, иногда с поражением других органов. Проявления зависят от локализации и степени злокачественности.

Современная классификация мастоцитоза ВОЗ и наиболее частая встречаемость в зависимости от возраста ^[10]

Осложнения при мастоцитозе зависят от формы заболевания, количества тучных клеток и активности высвобождаемых ими медиаторов.

Большинство детей с кожной формой не сталкиваются с серьёзными осложнениями, но могут возникать психологические и социальные проблемы: ребёнок может испытывать дискомфорт из-за внешнего вида кожи, избегать общества других людей.

Возможны осложнения, связанные с медиаторами тучных клеток, например желудочно-кишечные проблемы, такие как пептические язвы и желудочно-кишечные кровотечения, но они чаще возникают при диффузном и системном мастоцитозе.

В редких случаях у детей могут возникнуть серьёзные реакции, такие как анафилаксия или гипотония (снижение артериального давления). Анафилаксия — это тяжёлая аллергическая реакция, которая может быть опасной для жизни. Характеризуется отёком, затруднённым дыханием и падением артериального давления. Дети с диффузным кожным мастоцитозом подвержены более высокому риску анафилаксии ^[5].

Системный мастоцитоз может затрагивать другие органы, что грозит их повреждением или даже отказом, а также проблемами с костями (например, остеопорозом) ^[8].

Главная цель диагностики — отличить кожную форму мастоцитоза, которая обычно требует только наблюдения, от системной, требующей более серьёзного подхода.

Диагностикой и лечением мастоцитоза редко занимается только один специалист, как правило, это команда специалистов, которая включает в себя педиатра, дерматолога, аллерголога, а при подозрении на системную форму — гематолога.

При диагностике могут использоваться разные методы:

1. Сбор анамнеза и осмотр.

При сборе анамнеза (истории жизни и болезни) и осмотре на мастоцитоз могут указывать характерные кожные высыпания, эпизоды выраженного зуда и покраснения кожи, а также симптомы поражения других органов.

Подтвердить кожный мастоцитоз любой формы может положительный симптом Дарье — покраснение, отёк и зуд узелка или бляшки после их лёгкого механического раздражения (например, поглаживания). У детей с мастоцитомами или выраженными изменениями кожи симптом Дарье проводят очень осторожно, поскольку механическое раздражение может вызвать гипотонию или анафилактическую реакцию ^[10].

Если обнаружены типичные признаки мастоцитоза и положительный симптом Дарье, то при детском мастоцитозе не требуется биопсия (взятие образца поражённой кожи для гистологического исследования) ^[10].

2. Биопсия кожи.

Рекомендуется только в неясных случаях. При гистологическом исследовании обнаруживаются участки скопления тучных клеток в коже (их примерно в 4–8 раз больше, чем в норме). По характеру скоплений тучных клеток, а также их внешнему виду (форме, зернистости) биопсия кожи позволяет определить тип мастоцитоза и его распространённость.

Биопсия кожи

3. Определение уровня триптазы в сыворотке крови.

Определение триптазы может использоваться как для первоначальной диагностики, так и для оценки течения и тяжести мастоцитоза ^{[2][6][7][15]}. Нормальный уровень триптазы в сыворотке крови составляет менее 11,5 мкг/л.

У детей с кожными формами и лёгкими клиническими проявлениями концентрация триптазы может находиться в пределах нормы. В таких случаях анализ на триптазу не обязателен для первичной диагностики, но может проводиться в рамках динамического наблюдения.

При выраженных изменения кожи или признаках системного мастоцитоза уровень триптазы обычно повышен. В таких случаях нужно ежегодное динамическое определение уровня триптазы, а также оценка общего анализа крови и других лабораторных показателей в сыворотке крови ^[6].

Чтобы более комплексно оценить состояние пациента и скорректировать лечение, уровни триптазы можно использовать с индексом оценки тяжести кожного мастоцитоза SCORMA (Severity of Cutaneous Mastocytosis Area and Extent).

В этой шкале учитывается площадь поражения кожи и степень выраженности симптомов (зуд, покраснение кожи, отёк, возникновение волдырей). Для каждого поражённого участка кожи оценивается степень выраженности симптомов по шкале, например от 0 до 3, где 0 — отсутствие симптомов, а 3 — выраженные симптомы. Полученные данные суммируются, и рассчитывается общий балл SCORMA. Этот балл отражает общую тяжесть кожного мастоцитоза. Последующие динамические тестирования позволяют оценить, уменьшились ли симптомы на фоне проводимой терапии.

Исследования показали, что повышенный уровень триптазы может быть взаимосвязан с более высоким баллом SCORMA, что указывает на более тяжёлое течение заболевания ^[15].

4. Пальпация (прощупывание) живота и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Проводятся, если есть подозрение на увеличение органов, которое может быть при системном поражении ^[10].

5. Выявление мутации гена KIT.

Позволяет подтвердить диагноз и определить форму мастоцитоза. При тяжёлом течении и сохранении изменений кожи во взрослом возрасте следует провести соответствующий скрининг, чтобы исключить системные формы мастоцитоза. Для выявления мутации в гене KIT проводится молекулярно-генетический анализ (ПЦР, секвенирование). Материалом для такого исследования обычно служит венозная кровь или другие биологические образцы, например образец костного мозга, взятый при биопсии.

На основе чего ставят диагноз

Кожный мастоцитоз диагностируется на основе типичных симптомов, гистологического подтверждения (в неясных случаях) и отсутствия определённых критериев системного поражения ^[8][13][15].

Для постановки диагноза системного мастоцитоза применяются диагностические критерии ВОЗ (2016), согласно которым необходим либо один большой и один малый критерий, либо три малых ^[1][21].

К большому критерию относят обнаружение в костном мозге или другом органе (кроме кожи) плотных инфильтратов, состоящих из множества тучных клеток (более 15 клеток в агрегатах).

К малым критериям относят:

• более 25 % атипичных тучных клеток в костном мозге;
• выработка поверхностных маркеров CD2 и/или CD25 в костном мозге, крови или другом внекожном органе;
• наличие мутации D816V в гене KIT;
• повышение уровня триптазы в сыворотке крови (более 20 мкг/л) ^[2][4][21].

Дифференциальная диагностика

Все формы мастоцитоза врач будет отличать от реактивной гиперплазии (накопления) тучных клеток, синдрома активации тучных клеток и увеличения тучных клеток при миелоидных злокачественных новообразованиях, отличных от мастоцитоза ^[4].

Тучноклеточную саркому нужно отличать от внекожных мастоцитом, редких доброкачественных опухолей тучных клеток без разрушительного роста и других кожных и мягкотканных опухолей (лимфом, меланом, других сарком). Для этого проводится биопсия костного мозга ^[4].

Специфической этиотропной (направленной на устранение причины) терапии мастоцитоза не существует. Лечение направлено на облегчение симптомов и улучшение состояния пациентов ^[7].

Информирование. Это один из важных этапов лечения. Нужно рассказать детям, их родителям и другим людям, ухаживающим за детьми, о заболевании, его форме, течении и факторах, которые могут привести к резкому ухудшению состояния (в том числе развитию анафилактических реакций), а также о методах неотложной помощи.

Антигистаминные средства. Это так называемые препараты первой линии. Применяются, чтобы облегчить симптомы, вызванные освобождением медиаторов тучных клеток (зуд, покраснение кожи, возникновение волдырей) ^[4][7].

В большинстве случаев мастоцитоза у детей антигистаминные препараты не нужно принимать постоянно, чаще они нужны по требованию, так как медиаторные симптомы выражены слабо ^[14].

Например, могут применяться за несколько дней до вакцинации. Однако в целом вакцинации при мастоцитозе переносятся хорошо и редко приводят к выраженным медиаторным симптомам. В случаях диффузного поражения кожи или сильных симптомов рекомендуется ставить не более одной вакцины за раз ^[10]. После каждой плановой вакцинации желательно медицинское наблюдение за ребёнком в течение 1–2 часов.

Если ребёнку нужно сделать анестезию, важно сообщить лечащему врачу о мастоцитозе и любых предыдущих нежелательных реакциях на анестетики, если такие были. Возможна медикаментозная подготовка антигистаминными препаратами за 1–2 часа до процедуры при коротких вмешательствах или в течение нескольких дней до и после анестезии при более длительных вмешательствах, чтобы свести к минимуму возможные реакции, связанные с тучными клетками (в том числе анафилаксию).

Ультрафиолетовая (УФ) терапия. Возможна для уменьшения зуда и покраснения кожи, но её следует применять у детей только в исключительных случаях из-за большого количества побочных эффектов.

Набор для оказания неотложной помощи. Врач может назначить такой набор детям с тяжёлым поражением кожи, сильными симптомами, эпизодами анафилаксии в прошлом или высоким уровнем триптазы в крови. В этот набор должен входить раствор адреналина в ампулах со шприцем для внутримышечной инъекции. Родителей и близких друзей важно научить делать укол. Есть также специальные шприц-ручки с адреналином для внутримышечной инъекции, но в России такие ручки не зарегистрированы ^[7].

Шприц-ручка с адреналином

Местные топические кортикостероиды. Их могут назначить, если антигистаминные препараты при кожном мастоцитозе не помогают от сильного зуда, покраснения кожи и образования волдырей. Но у младенцев их применяют с осторожностью из-за риска атрофии (истончения) кожи и угнетения функции надпочечников ^[7]. Если мастоцитома вызывает сильную боль или расположена в неудобном месте, её могут удалить, но такие случаи — редкость ^[15].

Ингибиторы тирозинкиназы и цитостатическая терапия. Применяется в педиатрии строго по показаниям и только при системном мастоцитозе.

У большинства детей с кожным мастоцитозом прогноз благоприятный. При правильно подобранной терапии и соблюдении рекомендаций у большинства детей заболевание хорошо контролируется без риска тяжёлых осложнений. Более чем в половине случаев кожный мастоцитоз постепенно регрессирует к подростковому возрасту. Особенно это характерно для мастоцитом ^[14]. Если у ребёнка кожный мастоцитоз прошёл сам собой после полового созревания и уровень триптазы в крови нормальный, то наблюдение может прекратиться ^[6].

Диффузный кожный мастоцитоз требует более пристального наблюдения: нужно регулярно оценивать состояние ребёнка, чтобы своевременно исключить развитие системной формы ^[10]. Но и он может стабилизироваться или частично регрессировать с возрастом.

Если изменения на коже сохраняются у взрослого, то необходимо более глубокое обследование, чтобы исключить поражение внутренних органов и костного мозга, которые могут быть при системном мастоцитозе.

Системный мастоцитоз у детей — редкость. Даже при его наличии он, как правило, не прогрессирует и не сопровождается тяжёлыми поражениями внутренних органов. Особенно благоприятен прогноз при отсутствии мутации D816V в гене KIT и нормальном уровне триптазы ^[2][10].

Профилактика мастоцитоза у детей

Профилактики, направленной на предотвращение мастоцитоза, не существует. Однако возможно снизить риск обострений и контролировать триггерные факторы, для этого родителям рекомендуется:

• следить, чтобы ребёнок не перегревался (например, на жаре или в горячей ванне);
• ограничивать стрессовые ситуации у ребёнка;
• не давать ему потенциально опасные препараты (НПВС, рентгеноконтрастные вещества) без консультации врача, чтобы исключить анафилаксию;
• защищать ребёнка от укусов насекомых;
• иметь под рукой антигистаминные препараты, а при тяжёлом течении — ампулу с адреналином и шприц или шприц-ручку с адреналином.