Лейшманиоз - симптомы и лечение

Лейшманиоз (Leishmaniasis) — это паразитарное заболевание, вызванное простейшими из рода Leishmania, которые передаются человеку при укусах заражённых москитов. Оно относится к природно-очаговым болезням человека (т. е. распространяется только в отдельных географических областях), которые наиболее часто встречаются в тропических и субтропических регионах мира ^[8][20].

Заболевание получило своё название в честь британского патолога Уильяма Лейшмана, который в 1903 году описал строение возбудителя. Практически одновременно и независимо от него итальянский исследователь Чарльз Донован также обнаружил возбудитель этой болезни, поэтому некоторые виды паразитических простейших лейшманий носят его имя, например Leishmania donovani ^[6][10].

Выделяют следующие формы лейшманиоза человека:

• висцеральный (кала-азар) — при нём поражаются внутренние органы (печень, селезёнка и костный мозг);
• кожный — манифестирует (выражено проявляется) с язв на коже и не распространяется на другие части организма;
• слизисто-кожный — характеризуется поражением слизистых оболочек носа, рта и гортани ^[15].

Различные проявления кожного лейшманиоза [24]

Распространённость лейшманиоза

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), эта болезнь распространена более чем в 70 странах. Ежегодно регистрируют от 700 тыс до 1 млн новых случаев лейшманиоза ^[10].

В основном он поражает беднейшие слои населения в развивающихся странах. Это связано с ослабленным иммунитетом, плохим питанием и антисанитарными условиями проживания. В связи с такой локализацией долгое время эта болезнь не получала достаточного внимания со стороны мировой общественности ^[5].

Причины и факторы риска появления лейшманиоза

Возбудителями лейшманиоза у человека являются около 20 видов простейших паразитов рода Leishmania. Наиболее значимые из них:

• Leishmania donovani и Leishmania infantum — вызывают висцеральный лейшманиоз;
• Leishmania tropica и Leishmania major — провоцируют появление кожных форм;
• Leishmania braziliensis — приводит к слизисто-кожным поражениям ^[4][17].

Переносчиками инфекции являются самки москитов родов Phlebotomus и Lutzomyia (в Старом и Новом Свете соответственно) ^[1]. Они становятся заразными на 5–7-й день после питания на инфицированном хозяине и остаются переносчиками на всю жизнь. Во время укуса заражённое насекомое впрыскивает в кожу человека от сотни до тысячи паразитов ^[10][11].

Москит Phlebotomus [25]

Источниками инфекции могут быть человек (при антропонозных формах болезни, т. е. когда возбудитель паразитирует только в человеческом организме), а также некоторые животные, например собаки, лисы, шакалы, грызуны (песчанки и суслики), а также ленивцы и дикобразы ^[1][4][8].

Важно отметить, что лейшманиоз не передаётся непосредственно от человека к человеку — всегда требуется участие переносчика (москита). Однако в редких случаях заразиться можно при переливании крови и использовании загрязнённых медицинских инструментов, а также паразиты могут передаться от матери к плоду ^[2][6].

Выделяют географические, экологические и социальные факторы риска, а также те, которые связанные с особенностью жизненного цикла и активностью москитов (переносчиков лейшманиоза). Риск заражения выше в следующих странах:

• Судан;
• Эфиопия;
• Сомали;
• странах Южной Азии (Индия, Бангладеш и Непал);
• странах Средиземноморского бассейна (Испания, Италия, Греция, Турция, Сирия и Марокко);
• странах Ближнего Востока и Центральной Азии ^[7].

Висцеральные формы вызывают лейшмании, которые распространены в вышеперечисленных регионах, а также в Юго-Западной Азии, на Балканском полуострове, в Китае, Индии, Пакистане, Центральной и Южной Америке ^[5][7].

Путешественникам из неэндемичных регионов особенно важно соблюдать меры предосторожности при посещении всех названных стран.

Распространённость разных форм лейшманиоза [26]

Симптомы лейшманиоза значительно варьируются в зависимости от формы болезни, вида возбудителя и состояния иммунитета.

Висцеральный лейшманиоз (кала-азар)

Инкубационный период этой формы длится 3–5 месяцев, иногда дольше. Висцеральный лейшманиоз постепенно начинается с необъяснимой слабости и утомляемости, снижения аппетита, потери веса и периодического повышения температуры тела до 39–40 °C. Также при этом состоянии наблюдается увеличение селезёнки, печени и лимфатических узлов, а результаты анализов крови указывают на анемию. Позже появляются отёки на ногах ^[4][6]. Характерным симптомом этой формы является волнообразная лихорадка с двумя пиками температуры в течение суток.

При прогрессировании болезни развивается кахексия (истощение), усиливается анемия, а из-за снижения уровня тромбоцитов (тромбоцитопении) появляются внутренние или наружные кровотечения.

В Индии эту форму называют «кала-азар» («чёрная болезнь»). Это связано с характерным потемнением кожи лица, рук и стоп, которое развивается на фоне поражения надпочечников ^[5][6].

Кожный лейшманиоз

Инкубационный период этой формы составляет от двух недель до нескольких месяцев. Основной симптом — образование небольшого бугорка диаметром 1–2 см на месте укуса, который постепенно увеличивается и через несколько недель превращается в язву с приподнятыми краями и гнойно-серозным отделяемым. Язва обычно не болит, в некоторых случаях может присоединиться вторичная инфекция ^[19]. Через 2–10 месяцев изъязвление заживает с образованием рубца ^[3][11].

Различают две основные формы кожного лейшманиоза:

• антропонозный (городской) — вызывается Leishmania tropica и протекает медленнее (язвы заживают за 6–12 месяцев);
• зоонозный (сельский) — вызывается Leishmania major и развивается быстрее (язвы заживают за 2–4 месяца), но протекает тяжелее ^[8].

Слизисто-кожный лейшманиоз

Эта особая форма болезни распространена в Южной Америке. Она начинается как обычный кожный лейшманиоз, однако через несколько месяцев или лет поражаются слизистые носа, рта и глотки ^[5][10].

Механизм развития лейшманиоза зависит от индивидуальной реакции иммунной системы на антигены и факторы вирулентности (патогенности) возбудителя.

Когда инвазивные формы лейшманий (промастиготы) проникают через кожу во внутреннюю среду организма, они встречаются с профессиональными дендритными клетками и макрофагами (в последних они в дальнейшем и размножаются). Несмотря на то, что нейтрофилы и макрофаги уничтожают часть паразитов (через активные формы кислорода и пероксинитрит), лейшмании используют их как троянских коней. В норме макрофаги захватывают паразитов, чтобы смешать их с «убийственными» веществами в специальном отсеке — фаголизосоме. Однако лейшмании выживают внутри макрофагов благодаря молекулярным компонентам (липофосфогликану и кислой фосфатазе), которые мешают образованию этих отсеков и подавляют защитный так называемый респираторный взрыв. В макрофагах промастиготы меняют свою форму, становятся неподвижными и превращаются в амастиготы, которые потом активно делятся, сохраняя свою жизнеспособность. Затем паразиты разносятся по тканям организма и попадают в печень, селезёнку и другие внутренние органы.

Жизненный цикл лейшманий

Кожный лейшманиоз

При этой форме и эффективном иммунном ответе с выработкой интерлейкина-12 активируются Т-клетки (Th1-клетки и NK-клетки), начинается секреция интерферона-гамма и в коже формируется воспалительная реакция. В результате этого на коже образуется папула или узелок (инфильтрат из гистиоцитов, лимфоцитов и плазматических клеток), а затем и язва. Исход инфекции при кожной форме зависит от динамического баланса между сложными стратегиями уклонения паразита и эффективностью Т-клеточного иммунитета хозяина ^[11].

При гиперергической (повышенной) реакции иммунитета, возникает выраженный ответ, в том числе воспалительный, который, как правило, ограничивает распространение возбудителя, но приводит к выраженным местным структурным изменениям тканей. В этом случае у пациента на фоне воспаления возникает язва, но со временем она полностью заживает.

Слабый иммунный ответ может привести к хронизации и распространению возбудителя из очага по органам, так как в этом случае паразиты смогут уклониться и станут активно размножаться. В таких условиях формируется туберкулоидный инфильтрат — плотные бугорки на заживающих язвах или вокруг них, которые могут рецидивировать и мешать восстановлению кожи.

Висцеральный лейшманиоз

При висцеральной форме паразиты с током крови и лимфы распространяются по организму и поражают органы ретикулоэндотелиальной системы (селезёнку, печень и костный мозг) ^[18]. Иммунный ответ на паразитов Leishmania donovani и Leishmania infantum начинается с того, что к ним транспортируются нейтрофилы, а потом лейшманий поглощают дендритные клетки и макрофаги.

Эффективный контроль инфекции, который в большинстве случаев наблюдается на ранней стадии болезни, когда симптомы ещё не проявились, связан с доминированием Th1-клеточного иммунного ответа ^[2]. При этой форме лейшманиоза также вырабатывается интерферон-гамма, который важен для поддержания макрофагов в боевой готовности, так как они ограничивают размножение паразитов. Поэтому, если его много, болезнь может протекать бессимптомно или в лёгкой форме. Однако у пациентов с манифестной висцеральной формой наблюдается другой иммунный ответ: у них регистрируют высокий уровень противовоспалительного интерлейкина-10, который подавляет Т-клетки (Th1-ответ) и интерфероновую активацию макрофагов, что способствует диссеминации (распространению паразитов по организму) и прогрессированию болезни ^[11][15].

Лейшманиозы классифицируют по нескольким критериям:

• По клинической форме:
• висцеральный (кала-азар) — поражает внутренние органы;
• кожный — появляются язвы на коже;
• слизисто-кожный — затрагивает кожу и слизистые оболочки рта, носа, горла и глаз ^[2][10].
• По эпидемиологическим особенностям:
• антропонозные — источником выступает человек ^[1];
• зоонозные — источником являются животные ^[10][16].
• По географическому распространению:
• лейшманиозы Старого Света (Африки, Азии и Европы);
• лейшманиозы Нового Света (Америки) ^[5]

Стадии развития лейшманиоза

Стадии развития этой болезни выделяют в зависимости от её формы. Так, кожный лейшманиоз развивается следующим образом:

• инкубационный период (от двух недель до нескольких месяцев);
• появление папулы (бугорка) в месте укуса;
• образование язвы;
• формирование рубца ^[11].

Механизм развития висцерального лейшманиоза включает следующие периоды:

• инкубационный период (от 3–12 месяцев);
• постепенное начало болезни, которое сопровождается лихорадкой;
• разгар болезни в виде выраженной гепатоспленомегалии (одновременного увеличения печени и селезёнки) и кахексии;
• терминальная стадия ^[6].

Особой формой является посткала-азарный кожный лейшманиоз, который развивается после перенесённого висцерального лейшманиоза и по сути является его осложнением. Как правило, он возникает при инфицировании лейшманиями вида Leishmania donovani, а также у пациентов с ВИЧ при неэффективном лечении или прерывании терапии. Проявляется узелковыми или пятнистыми высыпаниями на коже, которые содержат множество паразитов ^[21].

Лейшманиоз может приводить к серьёзным осложнениям, особенно при несвоевременной диагностике и лечении. При висцеральной форме чаще всего встречаются:

• тяжёлая анемия и кровотечения (из-за снижения уровня тромбоцитов);
• вторичные бактериальные инфекции (пневмония и сепсис);
• амилоидоз внутренних органов;
• печёночная недостаточность;
• разрыв селезёнки (встречается редко, но может привести к летальному исходу);
• кахексия ^[4][6].

Осложнения кожного лейшманиоза прежде всего связаны с поражением кожи и подкожной клетчатки. К ним относятся:

• косметические дефекты (обезображивающие рубцы);
• вторичная бактериальная инфекция язв;
• рожистое воспаление;
• лимфангит;
• хроническая венозная недостаточность (при поражении ног);
• инвалидность ^[11].

К осложнениям слизисто-кожного лейшманиоза причисляют:

• деформацию носа и лица;
• разрушение носовой перегородки;
• нарушения дыхания (при поражении гортани);
• трудности при приёме пищи (при поражении ротовой полости);
• вторичные бактериальные инфекции.

В некоторых случаях слизисто-кожный лейшманиоз, осложнённый поражением дыхательных путей, может привести к смерти.

Особенно тяжело протекает лейшманиоз у пациентов с ВИЧ. В этом случае часто возникают рецидивы и наблюдаются атипичные симптомы. Также отмечается высокая летальность и быстрое развитие устойчивости паразитов к лечению ^[5].

У детей, перенёсших висцеральный лейшманиоз, из-за длительной анемии и интоксикации может наблюдаться задержка физического и умственного развития ^[6].

При подозрении на лейшманиоз следует обращаться к инфекционисту. Диагностика этой болезни требует комплексного подхода и включает клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

При клинической диагностике врач тщательно собирает анамнез (историю болезни), уточняет информацию о пребывании в эндемичных районах, оценивает характерные симптомы, например наличие лихорадки, кожных язв и гепатоспленомегалии (может проявляться болью в животе, увеличением его размера, тяжестью слева или справа под рёбрами), а также проводит физикальное обследование: ощупывает печень и селезёнку, осматривает кожные поражения.

Также пациентам назначают лабораторные методы обследования ^[4][11].

При висцеральном лейшманиозе направляют:

• на общий анализ крови — позволяет выявить анемию, лейкопению (снижение уровня лейкоцитов в крови), тромбоцитопению и повышенную скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
• биохимический анализ крови — даёт возможность заподозрить гипоальбуминемию (снижение уровня альбумина в крови) и гипергаммаглобулинемию (повышение уровня иммуноглобулинов в крови);
• микроскопию и ПЦР пунктатов костного мозга, селезёнки или лимфоузлов — забор материала из всех органов проводят одновременно;
• культуральное исследование крови и биоптатов — специалисты делают посев образцов на специальные культуральные среды;
• серологические тесты (ИФА на антитела к лейшманиям) ^[6][10].

При кожном лейшманиозе лабораторные исследования включают:

• микроскопию соскоба с краёв язвы;
• гистологическое исследование биоптата кожи;
• ПЦР-анализ материала из очага поражения;
• кожную пробу Монтенегро (аллергическая проба с лейшманином) ^[8][12].

Из инструментальных методов диагностики применяют:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости — оценивают размеры печени и селезёнки;
• рентгенографию грудной клетки — при подозрении на вторичную пневмонию;
• компьютерную и магнитно-резонасную томографию (КТ и МРТ) — при осложнённых формах ^[5][6].

УЗИ органов брюшной полости

Инструментальные методы используют по назначению инфекциониста.

Дифференциальная диагностика

Её проводят с учётом данных объективного осмотра, лабораторных и инструментальных исследований согласно принятым протоколам, методическим рекомендациям и алгоритмам.

Перечень заболеваний, с которыми нужно дифференцировать лейшманиоз, очень широк. Прежде всего его следует различать с часто встречающимися инфекционными болезнями:

• туберкулёзом кожи;
• пиодермией;
• вторичным и третичным сифилисом;
• лепрой (хронической инфекцией, которая поражает кожу);
• споротрихозом (грибковой инфекцией, поражающей кожу, подкожную клетчатку и лимфатические сосуды);
• хромомикозом (хронической грибковой инфекцией кожи и подкожной клетчатки);
• бластомикозом (системной грибковой инфекцией);
• кожным амёбиазом;
• бруцеллёзом;
• брюшным тифом;
• висцеральными формами малярии;
• ВИЧ-инфекцией.

Также важно проводить дифференциальную диагностику с онкологическими заболеваниями:

• базально-клеточной карциномой;
• саркоидозом;
• третичной формой болезни Лайма;
• инфекциями, вызванными микобактериями не туберкулёзного комплекса (язвой Бурули);
• лейкозами;
• лимфомами;
• гистиоцитозами (редкими болезнями, которые вызваны патологическим размножением и накоплением аномальных иммунных клеток в различных органах, что нарушает их функцию и приводит к образованию гранулём);
• системной красной волчанкой;
• синдромом Гоше (редким наследственным генетическим заболеванием, которое сопровождается накоплением жироподобных веществ в клетках) ^[22][23].

Лечение лейшманиоза зависит от формы заболевания, вида возбудителя, географического региона и состояния пациента. Оно должно проводиться под строгим врачебным контролем. Неосложнённые кожные формы лечат амбулаторно, а висцеральный и кожно-слизистый лейшманиоз с поражением глаз и органов дыхания — в условиях стационара.

Для терапии кожного лейшманиоза лёгкой степени тяжести могут применять местное лечение, которое включает инъекции антимониальных препаратов в очаг, а также лазерную, крио- и термотерапию. Последние два метода назначает инфекционист или дерматолог как единственный способ лечения без применения системных антипаразитарных препаратов. Показаниями к такому виду лечения являются неосложнённое течение и небольшое количество очагов (не больше пяти).

Особенно хорошо себя показывает термотерапия. Это связано с тем, что лейшмании, особенно Leishmania tropica и Leishmania major, чувствительны к высоким температурам и, как правило, погибают при 40–42 °C, в то время как клетки кожи, эпидермы и дермы, а также фибробласты кожи могут выдерживать температуру до 50 °C, не получая никаких повреждений. При этом лейшмании не могут выработать устойчивость к такому виду лечения. Суть термотерапии заключается в нагреве каждого поражения кожи в течение 3–4 секунд, эту процедуру проводят курсом не менее 3–4 сеансов на протяжении 7–14 дней ^[11][19][22].

Во всех остальных случаях проводят системную терапию. Иногда врач также может провести хирургическую коррекцию деформаций ^[10][19].

В лечении лейшманиоза применяют антипаразитарную химиотерапию, которая включает использование лекарств с антилейшманиозной активностью ^[13]. Например, слизисто-кожный лейшманиоз требует длительного системного лечения (часто комбинации препаратов). Среди них препараты пятивалентной сурьмы (Меглумина антимониат и Натрия стибоглюконат) — традиционные средства первой линии, однако их использование ограничено из-за токсичности и роста резистентности (невосприимчивости к препарату) ^[16]. В терапии также высокоэффективен Амфотерицин В (особенно липосомальная форма), но его использование требует контроля функции почек ^[10]. К подобным лекарствам можно отнести и Милтефозин — первый пероральный препарат для лечения лейшманиоза. Это лекарство эффективно при применении в Индии, но его использование ограничено, если заражение произошло в других регионах ^[5]. Хорошие результаты в лечении лейшманиоза также показал антибиотик Паромомицин с противолейшманиозной активностью, его используют в различных комбинациях ^[2].

Длительность медикаментозной терапии сильно варьируется в зависимости от формы болезни и применяемого антипротозойного препарата, она может продолжаться от 1 до 40 дней.

Необходимо отметить, что в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в лечении лейшманиоза, особенно с появлением новых препаратов (Милтефозина и Липосомального амфотерицина В). Однако проблема резистентности паразитов к терапии остаётся актуальной ^[10][14]. Например, в некоторых районах Индии до 60 % штаммов лейшманий Leishmania donovani устойчивы к препаратам сурьмы (в этом случае пациентам назначают другое лекарство) ^[14].

При лечении лейшманиоза также проводят симптоматическую терапию, которая включает:

• коррекцию анемии препаратами железа, а в тяжёлых случаях переливанием крови;
• лечение вторичных инфекций антибиотиками;
• нутритивную поддержку с помощью высококалорийной диеты;
• применение обезболивающих и жаропонижающих средств ^[2][6].

Лечение лейшманиоза у беременных и детей

Его проводит консилиум врачей: беременные должны консультироваться не только с инфекционистом, но и с акушером-гинекологом, а для детей обязательно участие педиатра и дерматолога.

Терапию проводят в стационаре. В этом случае не применяют токсичные препараты сурьмы и Милтефозин, а используют Липосомальный амфотерицин B.

Прогноз зависит от формы заболевания, своевременности диагностики и лечения, а также от состояния иммунитета пациента.

При кожном лейшманиозе прогноз благоприятный. После перенесённого заболевания формируется стойкий иммунитет к конкретному виду лейшманий ^[8][11].

В случае висцеральной формы прогноз неблагоприятный, так как без лечения болезнь может привести к летальному исходу. При своевременной терапии современными препаратами летальность снижается.

При слизисто-кожном лейшманиозе прогноз также неблагоприятный из-за возможных осложнений ^[19].

У ВИЧ-инфицированных пациентов даже после лечения лейшманиоз часто рецидивирует (до 50 % случаев в течение года) ^[6].

Профилактика лейшманиоза

Она особенно важна в эндемичных регионах и включает целый комплекс мер:

• индивидуальную защиту от укусов москитов с использованием репеллентов, содержащих Диэтилтолуамид (ДЭТА);
• ношение защитной одежды (верх с длинными рукавами и брюки);
• установку противомоскитных сеток на окна и двери и обработанных Инсектицидом сеток над кроватью;
• избегание пребывания на открытом воздухе в часы наибольшей активности москитов, т. е. в сумерки и ночью ^[2][8].

Второе важное профилактическое мероприятие направлено на борьбу с переносчиками. Прежде всего важно уничтожать места выплода москитов (заболоченные участки и свалки), применять Инсектицид в жилых помещениях, осушать подвалы и другие сырые места, а также проводить санитарную очистку территорий ^[8].

К значимым профилактическим мерам в отношении лейшманиоза человека относится контроль резервуаров инфекции, который включает отлов бродячих собак (основной источник в городских очагах), борьбу с грызунами в сельской местности, а также выявление и лечение заражённых животных ^[8][9].

На данный момент широко доступной эффективной вакцины от лейшманиоза нет, однако в этом направлении ведутся разработки.

К специфической профилактике лейшманиоза можно отнести только химиопрофилактику, которую назначают людям с высоким риском заражения ^[9][10]. Особое внимание профилактике следует уделять путешественникам в эндемичные регионы, военным, которые проходят службу в зонах риска и людям с иммунодефицитами ^[2].