Холестаз беременных - симптомы и лечение

Холестаз беременных (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy) — это заболевание печени, возникающее только во время гестации (беременности) и, как правило, проходящее после родов. В основе болезни лежит нарушение оттока желчи, из-за чего желчные кислоты накапливаются в крови. Это одна из наиболее частых обратимых патологий печени в период беременности ^[1][2].

Зуд с ограниченными первичными поражениями кожи при холестазе беременных [19]

Синонимы: внутрипечёночный холестаз беременных (ВХБ), гестационный холестаз, акушерский холестаз, идиопатическая желтуха беременных.

Впервые заболевание описал Ахльфельд в 1883 году ^[1]. Для патологии наиболее характерны мучительный кожный зуд (чаще на ладонях и стопах), который усиливается ночью, и повышение уровня желчных кислот и ферментов печени в сыворотке крови ^[1][2][3][4]. Желтуха (жёлтый цвет кожи, слизистых и белков глаз) наблюдается значительно реже — у 10–15 % пациенток ^[2][3][5].

Заболевание обычно проходит самостоятельно в течение нескольких часов или 2–6 недель после родов, если нет других причин холестаза. При этом биохимические изменения могут сохраняться дольше из-за физиологического повышения трансаминаз (АЛТ и АСТ — ферментов, участвующих в обмене аминокислот) после родов, что иногда затрудняет диагностику.

Для плода ВХБ более опасен, чем для матери. Он связан с повышенным риском:

• преждевременных родов;
• мекониального окрашивания вод (попадания первых каловых масс плода в амниотическую жидкость);
• неонатальной депрессии (тяжёлого угнетения центральной нервной системы младенца);
• респираторного дистресс-синдрома (тяжёлой, жизнеугрожающей лёгочной недостаточности у ребёнка);
• мертворождения ^[6].

Чем раньше возник ВХБ, тем более тяжёлыми могут быть исходы беременности.

Распространённость холестаза беременных

Распространённость ВХБ в мире составляет около 2,9 %. Более высокие показатели отмечаются в Германии, России, Индии и Китае, а более низкие — в Боливии и Австралии ^{[2][3][7][18]}.

В Европе ВХБ осложняет около 1 % беременностей ^[7]. В России ВХБ — вторая по частоте причина желтухи у беременных женщин ^[2][5].

Факторы риска развития холестаза беременных

Развитие ВХБ связано с сочетанием факторов.

К генетическим факторам относятся:

• наследственная предрасположенность, т. е. наличие случаев ВХБ у родственниц;
• мутации в генах, регулирующих желчеотток (например, в гене ABCB4);
• наличие ВХБ во время предыдущих беременностей (риск рецидива при этом составляет 40–90 %) ^[8].

Гормональные факторы включают:

• Физиологическое повышение уровня эстрогенов и прогестерона при беременности.
• Приём комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в прошлом.
• Гормональную стимуляцию в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Кроме того, ВРТ может увеличивать частоту многоплодной беременности, при которой уровень гормонов выше, чем при одноплодной.
• Применение гормональных препаратов (экзогенных эстрогенов и прогестинов) для поддержки беременности ^[6].

С текущей беременностью связаны следующие факторы:

• многоплодие;
• гестационный сахарный диабет (ГСД);
• преэклампсия;
• возраст женщины старше 35 лет.

К другим факторам риска относят:

• патологию печени в анамнезе (истории жизни и болезней) — например, желчнокаменную болезнь;
• дефицит микронутриентов (селена, витамина D);
• наличие аллергических или атопических реакций.

Важно отметить, что ВХБ может возникать и у женщин без очевидных факторов риска, в том числе после нормально протекавших предыдущих беременностей.

Клиническая картина чаще формируется в третьем триместре (в период с 30-й по 32-ю неделю) беременности ^[2][3][4][5]. Однако заболевание всё чаще отмечается во втором и даже первом триместрах, особенно после ВРТ и индукции (стимуляции) овуляции.

Ведущий и ранний симптом ВХБ — кожный зуд при исключении дерматологических, системных и гепатобилиарных причин (заболевания печени, желчного пузыря и протоков). Чаще сначала он появляется на ладонях и подошвах, а затем распространяется, усиливаясь ночью. Это вызывает нарушения сна, утомляемость, эмоциональные расстройства и снижение качества жизни ^[2]. Иногда он бывает очень мучительным и заставляет обратиться пациентку к дерматологу ^[2][3].

Длительное время зуд может быть единственным проявлением. Также часто из-за него возникают расчёсы. Важно, что он может начаться за несколько дней или недель до лабораторных биохимических изменений. Иногда отмечаются диспепсические жалобы (снижение аппетита, тошнота и изжога) и общая слабость.

Ссадины, эрозии и остаточная пигментация из-за расчёсывания кожи при холестазе беременных [20]

Желтуха при ВХБ относится к непостоянным симптомам и выявляется примерно у 10–15 % пациенток. Главным образом она возникает из-за повышения уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови ^[10]. В отдельных случаях возможно появление обесцвеченного (ахоличного) кала и потемнение мочи.

Признаки желтухи

Механизм развития ВХБ до конца не изучен, но связан со взаимодействием гормональных, генетических и молекулярных факторов, нарушающих гомеостаз (постоянство внутренней среды) желчных кислот ^[11][12]. В норме они образуются в печени, выделяются в состав желчи и реабсорбируются (обратно всасываются) в кишечнике, формируя энтерогепатическую циркуляцию (переход из печени в кишечник, затем в кровь и обратно в печень). Они также участвуют в регуляции обмена веществ ^[11][12].

При ВХБ под влиянием гормональных изменений нарушается работа транспортёров желчных кислот в печени, что снижает их выделение. У генетически предрасположенных женщин это приводит к накоплению желчных кислот в печени и крови.

Холестаз развивается из-за нарушения оттока желчи

Важную роль играют полиморфизмы генов, кодирующих транспортные белки. В настоящее время есть сведения о более 20 генах, потенциально связанных с ВХБ. Самые известные — гетерогенные мутации гена АВСВ4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3) ^[10][11][12].

Накопление желчных кислот активирует рецепторы на нервных волокнах кожи, вызывая зуд. Однако его выраженность не всегда связана с уровнем желчных кислот ^[11][12][13].

Также обсуждается участие в развитии ВХБ оси «лизофосфатидная кислота — аутотаксин», рецептора MRGPRX4, а также дизрегуляции ядерных рецепторов FXR и PXR, контролирующих метаболизм желчных кислот ^[11][12].

Одна из основных классификаций ВХБ основана на степени тяжести клинических проявлений и изменениях лабораторных показателей. Выделяют 3 формы:

• лёгкую — умеренный зуд, повышение трансаминаз в 2–3 раза, минимальный риск осложнений;
• среднюю — выраженный зуд, повышение трансаминаз в 3–6 раз, холестерина, щелочной фосфатазы и гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ), возможна задержка роста плода;
• тяжёлую — интенсивный зуд, значительное повышение печёночных ферментов, признаки коагулопатии (нарушения свёртываемости крови), дистресс плода, т. е. недостаточное получение им кислорода, угроза для матери и плода ^[2].

Также широко применяется классификация ВХБ по уровню общих желчных кислот в сыворотке крови, важная для прогноза заболевания.

Степень тяжести внутрипечёночного холестаза беременных в зависимости от уровня общих желчных кислот (верхний предел нормы желчных кислот при беременности — 18 мкмоль/л) ^[2].

ВХБ относится к заболеваниям, которые могут представлять серьёзную опасность для плода: болезнь повышает риск осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов ^[13]. Основную роль в их развитии играет повышение уровня желчных кислот в крови матери. Наиболее высокая вероятность осложнений отмечается при их концентрации более 100 мкмоль/л ^[14]. Эти вещества способны проникать через плаценту, накапливаться в тканях плода и амниотической жидкости и оказывать на него токсическое влияние.

При холестазе беременных чаще наблюдаются следующие осложнения:

• окрашивание околоплодных вод меконием;
• самопроизвольные преждевременные роды (4–12 % случаев);
• ятрогенные (с медицинским вмешательством) преждевременные роды (7–25 %);
• родоразрешение методом кесарева сечения (10–36 %);
• госпитализации новорождённых в отделение интенсивной терапии ^[5][13].

Наиболее тяжёлым и опасным осложнением ВХБ остаётся внезапная внутриутробная гибель плода, риск которой составляет от 5,7 до 11 %, что выше, чем у беременных без признаков холестаза ^[5][13][14].

Преждевременные роды при ВХБ встречаются значительно чаще, однако точные механизмы этого явления до конца не установлены. Предполагается, что накопление желчных кислот в тканях матки может повышать сократительную активность миометрия (мышечного слоя матки) и способствовать раннему началу родов. Считается, что осложнение также может быть связано с токсическим воздействием желчных кислот на сердце плода с развитием нарушений ритма, а также с сосудистыми спазмами в плаценте, приводящими к ухудшению маточно-плацентарного кровотока и внутриутробной асфиксии (отсутствию кислорода) ^[3][13][15].

Установлено, что у пациенток после ЭКО при ВХБ чаще встречается гестационный сахарный диабет ^[11].

Диагноз «ВХБ» устанавливается при наличии кожного зуда и повышении уровня общих желчных кислот в сыворотке крови более 19 мкмоль/л. При этом необходимо исключить другие заболевания печени и кожи, сопровождающиеся зудом, с помощью комплексной диагностики и консультации дерматолога. Окончательно подтвердить диагноз возможно уже после родов, если симптомы прошли и печёночные пробы нормализовались ^[2][3].

Алгоритм диагностики ВХБ

При осмотре оценивается наличие расчёсов, желтушности кожи и склер (белков глаз). Печень и селезёнка, как правило, не увеличены ^[3]. В связи с повышенным риском антенатальной гибели плода (его смерти до начала родов) пациенткам с ВХБ рекомендуется ежедневный самоподсчёт шевелений плода как простой и доступный метод контроля его состояния ^[2].

Лабораторная диагностика

Определение концентрации общих желчных кислот в сыворотке крови является основным лабораторным методом диагностики и контроля ВХБ. Первичное исследование выполняется при подозрении на болезнь, повторное — спустя одну неделю от начала терапии. Дальнейшая периодичность лабораторного контроля устанавливается индивидуально с учётом уровня желчных кислот и гестационного срока ^[5].

Забор крови проводится строго натощак, поскольку после еды концентрация желчных кислот физиологически повышается. При оценке результатов необходимо учитывать, что верхние пределы нормы печёночных показателей у беременных приблизительно на 20 % ниже по сравнению с небеременными женщинами. Нормальный уровень общих желчных кислот в период беременности — менее 14 мкмоль/л ^[5].

Повышение уровня желчных кислот более 100 мкмоль/л расценивается как фактор высокого риска антенатальной гибели плода и является показанием для госпитализации и решения вопроса о тактике ведения беременности.

Дополнительно проводится определение активности АЛТ и AСT (нормальный уровень АЛТ — ниже 32 МЕ/л), а также уровней общего и конъюгированного билирубина для оценки степени тяжести заболевания. У большинства пациенток повышаются трансаминазы в сыворотке крови и могут достигать высоких значений. Определение активности щелочной фосфатазы не рекомендуется для диагностики ВХБ, поскольку во время беременности этот показатель не информативен из-за плацентарных изоформ фермента (уникальных форм белков, которые вырабатывает плацента).

Для оценки возможного дефицита витамина K и риска коагулопатии рекомендуется исследование показателей системы гемостаза, включая протромбиновое время и АЧТВ ^[2][3]. Биопсия (забор образца ткани для анализа) печени проводится крайне редко, в исключительных диагностически сложных случаях.

Всем пациенткам с ВХБ рекомендуется контроль лабораторных показателей через 10 дней после родов и при необходимости повторно через 6–8 недель для исключения хронической патологии печени, включая первичный билиарный или склерозирующий холангит, а также хронический гепатит C, при которых кожный зуд может впервые появиться в последние недели беременности  ^[2][3][5].

Инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводится для исключения подпечёночной желтухи и желчнокаменной болезни. Изменения структуры печени и расширение желчных протоков для ВХБ не характерны.

УЗИ органов брюшной полости

Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости без контраста может быть выполнена во втором и третьем триместрах беременности при неясной клинической картине. Компьютерная томография (КТ) применяется только по строгим показаниям.

Для мониторинга состояния плода используются ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного кровотока и кардиотокография. Эти методы не позволяют прогнозировать внезапную антенатальную гибель плода, но применяются для динамического наблюдения ^[2][3].

Дифференциальная диагностика

ВХБ является диагнозом исключения и может быть установлен только при отсутствии других причин поражения печени. В первую очередь необходимо рассмотреть заболевания с высоким риском неблагоприятных исходов для матери и плода, включая:

• острые вирусные гепатиты;
• жировую дистрофию печени беременных;
• HELLP-синдром;
• обструктивные формы желтухи;
• лекарственные поражения печени.

Следует учитывать, что ВХБ не является ведущей причиной кожного зуда и желтухи в период беременности. Чаще всего зуд может быть связан с физиологическими изменениями кожи (растяжением и сухостью) и дерматозами беременных (например, атопическим высыпанием или полиморфной сыпью), а желтуха — с вирусными гепатитами, обострением хронических заболеваний печени или желчнокаменной болезнью ^[2][3].

Также необходимо знать, что боль в животе, тошнота и рвота для ВХБ нехарактерны и при их наличии следует исключать другую патологию.

Полиморфная сыпь у беременной [20]

Лечение ВХБ направлено главным образом на уменьшение кожного зуда у матери, коррекцию биохимических нарушений и снижение риска неблагоприятных перинатальных исходов.

Лечение включает медикаментозные и немедикаментозные методы и проводится под динамическим клинико-лабораторным контролем врача акушера-гинеколога.

Препаратом первой линии при ВХБ является Урсодезоксихолевая кислота ^{[2][3][5][16][17]}. Она назначается, как правило, в один или два приёма, предпочтительно во второй половине дня. Лечение назначают сроком на две недели с последующим контролем уровня желчных кислот и активности трансаминаз. При сохранении лабораторных признаков холестаза терапия продолжается до родоразрешения. Применение Урсодезоксихолевой кислоты приводит к уменьшению кожного зуда и улучшению биохимических показателей у большинства пациенток. При недостаточном эффекте допустимо увеличение дозы. Следует учитывать, что препарат в большей степени снимает только симптомы и нет доказательств того, что он улучшает перинатальные исходы. При его недостаточной эффективности возможно назначение комбинированной терапии с Адеметионином. Он вводится главным образом в виде инъекций в первой половине дня, а курс лечения и его продолжительность определяются индивидуально ^[2][5][17]. Комбинация препаратов может помочь дополнительно снизить выраженность зуда и активность печёночных ферментов.

Для уменьшения ночного зуда допускается применение антигистаминных препаратов системного действия, особенно с седативным эффектом. Эти средства не влияют на развитие заболевания и используются исключительно для того, чтобы облегчить симптомы ^{[2][5][16][17]}.

Препараты витамина K назначаются, только если есть признаки нарушения всасывания жиров или удлинения протромбинового времени. Рутинное применение витамина K не показано ^[2][16].

При тяжёлом течении ВХБ и отсутствии эффекта от медикаментозной терапии могут рассматриваться эфферентные методы лечения, основанные на аппаратном очищении крови, включая плазмаферез ^[2][16]. Их применение ограничено из-за отсутствия доказательств эффективности и используются в исключительных случаях.

Местные средства, такие как водорастворимые кремы или гели с ментолом, могут временно снижать интенсивность зуда и считаются безопасными при беременности, однако их эффективность также не подтверждена исследованиями ^[5][16][17].

При развитии или усилении зуда и повышении активности печёночных ферментов следует пересмотреть лекарственную терапию и по возможности отменить препараты, способные вызывать холестаз.

Родоразрешение и послеродовой период

Срок родов определяется индивидуально с учётом уровня желчных кислот. При лёгком течении ВХБ продление беременности допускается до доношенного срока, однако не рекомендуется превышать 40 недель. При умеренном течении родоразрешение, как правило, планируется в 38–39 недель, при тяжёлом течении и уровне желчных кислот более 100 мкмоль/л — в 35–36 недель ^{[2][3][5][16][17]}.

ВХБ не является показанием к кесареву сечению. Метод родоразрешения выбирается в соответствии с общепринятыми акушерскими показаниями. В родах рекомендуется непрерывный кардиотокографический мониторинг состояния плода ^{[2][3][5][16][17]}.

В большинстве случаев клинические проявления ВХБ и лабораторные отклонения полностью проходят в раннем послеродовом периоде. Женщинам, перенёсшим ВХБ, рекомендуется избегать применения эстрогенсодержащих методов контрацепции, поскольку они способны провоцировать рецидив кожного зуда и холестатических нарушений примерно у 10 % пациенток ^[5].

Прогноз для матери при ВХБ благоприятный, а для плода определяется уровнем желчных кислот у матери. Своевременная диагностика, мониторинг и выбор оптимального времени родоразрешения снижают вероятность осложнений ^{[2][3][5][16][17]}.

Первичной профилактики ВХБ нет. Пациенткам, перенёсшим болезнь, необходимо знать о высоком риске рецидива (до 90 %) и контролировать работу печени и уровень желчных кислот при планировании и ведении новой беременности ^[2]. Им также следует ограничивать приём лекарств, которые обрабатываются в печени, особенно гормональных контрацептивов, а также препаратов, содержащих эстрогенные и гестагенные компоненты ^{[2][3][5][16][17]}.