TTV-инфекция (гепатит TTV) - симптомы и лечение

TTV-инфекция (TTV infection) — это состояние, при котором человек является носителем ТТ-вируса (Torque teno virus), но при этом не имеет никаких симптомов.

TTV — это небольшой одноцепочечный кольцевидный ДНК-вирус без оболочки, который относится к роду Alfatorquevirus семейства Anelloviridae. В 1997 году его обнаружили японские учёные под руководством Т. Нишизавы. Они нашли его у 58-летнего пациента после переливания большого объёма крови. На 9–11-й неделе после операции у мужчины значительно повысились показатели печёночных ферментов. При обследовании в сыворотке его крови выявили ранее неизвестный ДНК-содержащий вирус, который назвали по инициалам пациента ^[1].

Т. Нишизава продолжил исследовать новый вирус и нашёл его ещё у трёх из пяти больных с острым посттрансфузионным гепатитом (воспалением печени, которое развивается после переливания крови). При этом маркеров уже известных вирусных гепатитов у них не было, а уровень вирусной ДНК соответствовал повышению печёночных ферментов. Это позволило учёному предположить, что TTV оказывал повреждающее воздействие на гепатоциты (клетки печени) ^[2]. Однако последующие многочисленные исследования не подтвердили, что TTV вызывает какое-либо клинически значимое заболевание, включая гепатит.

Год спустя были подробно изучены микроскопические, молекулярные и биофизические свойства вируса, а в 2000 году впервые получили электронную микрофотографию вирионов TTV (зрелых частиц, способных заражать другие организмы).

В 2009 году Международный комитет по таксономии вирусов дал ему официальное название — «Torque teno virus» (torque — ожерелье, tenuis — тонкий), что отражает особенности его строения ^[1][3]. Позже были открыты близкородственные вирусы: TTMV (Torque teno mini virus) и TTMDV (Torque teno midi virus) ^[1].

TTV очень устойчив во внешней среде и к воздействию различных химических и физических факторов. Например, сухожаровая обработка при 65 °С в течение 96 часов почти не разрушает вирус. Инактивировать его могут более жёсткие методы, например сильный нагрев концентратов факторов свёртывания крови и иммуноаффинная очистка (специфическое связывание молекул-мишеней с антителами) ^[28].

Как передаётся вирус

Основным и самым распространённым путём передачи вируса, особенно у детей, является фекально-оральный. Однако TTV имеет и другие механизмы распространения, например:

• вертикальный (от матери к ребёнку),
• искусственный (при медицинских и немедицинских вмешательствах, например через кровь или инструменты);
• половой ^[1][7].

Пути передачи TTV-инфекции

Учёные регулярно обнаруживают вирус в стуле, моче, сперме, вагинальном секрете, цервикальной слизи, слюне и носовой жидкости носителей ^[3]. Благодаря большому количеству путей передачи и высокой устойчивости в окружающей среде TTV широко распространён среди людей.

Инфицирование обычно происходит ещё в детстве, однако с возрастом риск инфицирования только возрастает, поэтому среди пожилых людей носительство вируса встречается особенно часто ^[1][5].

Распространённость TTV-инфекции

В России официальной статистики нет ^[7]. Однако в 2009 году исследователи изучили группу здоровых спортсменов олимпийского резерва, которые могут считаться одной из самых здоровых групп населения. Были получены следующие результаты: из 512 человек у 485 (т. е. у 94 %) в крови был обнаружен TTV ^[8].

Высокий уровень инфицированности отмечается в странах Азии: Китае, Пакистане, Иране и Катаре ^[6].

В группу риска также входят:

• доноры крови (среди них частота выявления вируса может достигать до 100 %, что может быть связано с тем, что это одна из самых тщательно обследуемых групп);
• пациенты с гемофилией, ВИЧ-инфекцией, острыми вирусными гепатитами A, B, C, а также с инфекциями, вызванными вирусом Эпштейна — Барр или цитомегаловирусом ^[9][10];
• люди, находящиеся на гемодиализе;
• пациенты после трансплантации органов;
• люди с большим количеством половых партнёров;
• пациенты с наркозависимостью, которые вводят психоактивные вещества с помощью инъекций;
• люди, практикующие секс с партнёрами своего пола ^[5][7].

Гемодиализ

Первоначально, когда TTV только обнаружили, учёные предполагали, что он может вызывать вирусный гепатит, особенно после переливания крови. Однако это предположение не подтвердилось ^[11].

Хотя существуют доказательства, что вирус может размножаться в клетках печени, а у носителей TTV-инфекции иногда наблюдаются определённые анатомические изменения печени и желчных протоков, дальнейшее изучение ДНК поражённых клеток не выявило серьёзных повреждений, характерных для классических вирусных гепатитов ^[3].

Сегодня большинство исследователей считают, что TTV не вызывает ни гепатит, ни другие известные заболевания. Более того, всё чаще высказывается мнение, что вирус является естественной частью вирома человека — совокупности всех вирусов, которые живут в организме. Именно поэтому TTV часто обнаруживают как у совершенно здоровых людей, так и у больных ^[11]. Однако у научного сообщества пока нет окончательного ответа на вопрос, является ли TTV полностью безвредным, поэтому исследования в этой области активно продолжаются ^[12].

Кроме того, учёных волнует ещё один вопрос: если TTV сам по себе не вызывает болезнь, может ли он способствовать развитию других заболеваний ^[16]?

ТТV-инфекция и другие патологии

Некоторые исследования показали, что повышение уровня TTV после трансплантации различных органов часто указывает на повторную активацию цитомегаловирусной инфекции. Однако другие учёные не нашли такой связи с цитомегаловирусом и полиомавирусом человека BKV у людей, которым пересадили почку ^[5]. Данные о влиянии TTV на развитие Т-клеточной лимфомы после трансплантации также остаются противоречивыми ^[25].

В 2023 году испанские учёные наблюдали 54 пациентов, которым недавно пересадили почку. Они смогли выяснить, что у людей, которые в течение первого полугода перенёс оппортунистическую инфекцию, вызванную условно-патогенными микробами из-за сниженного иммунитета, уже в первый месяц повысился уровень TT-вируса. К третьему месяцу показатели достигли пиковых значений. В дальнейшем обобщение 16 исследований показало, что при повышении уровня TTV в 10 раз риск развития оппортунистических инфекций увеличивается примерно на 16 % ^[24].

При этом другой метанализ показал, что более низкий уровень вирусной нагрузки TTV может предсказывать тяжёлое течение COVID-19 и его неблагоприятный исход ^[23].

В свою очередь французские исследователи обнаружили, что уровень TTV связан не с количеством Т-клеток иммунитета, а с их функциональной способностью, т. е. уровень TTV повышается в тех случаях, когда клетки плохо делятся и не могут справиться с вирусом ^[26]. Таким образом, TTV-инфекция, по всей видимости, отражает общее состояние иммунной системы человека. Хотя сам вирус не вызывает болезнь, его размножение и уровень вирусной нагрузки могут служить полезным маркером иммунного статуса ^[13].

Размер вируса составляет около 30–32 нм, при этом у TTV нет внешней липидной оболочки. Именно это позволяет ему быть таким устойчивым и малочувствительным к воздействию многих химических и физических факторов ^[11].

ТТ-вирус

Механизм развития TTV-инфекции до сих пор до конца не изучен. Известно, что после попадания в организм вирус способен размножаться в разных органах и тканях: в печени, лёгких, костном мозге, лимфоидной ткани и клетках крови.

В 2017 году в Москве было проведено исследование, которое показало, что вирусная нагрузка TTV в плазме крови в 100 раз ниже, чем в цельной крови. Это позволяет предположить, что вирус обычно находится именно в лимфоцитах ^[14].

Также существует мнение, что способность TTV активно размножаться в организме человека может косвенно указывать на состояние иммуносупрессии (снижения иммунитета) ^[13].

Взаимодействие TTV с иммунной системой

Эксперименты на животных моделях TTV-инфекции показали, что при проникновении вируса иммунная система реагирует вполне стандартно: вырабатывает цитокины и противовирусные белки. Однако, в отличие от многих других вирусов, иммунная система не способна полностью удалить TTV из организма.

Учёные предполагают, что для долгосрочного сохранения в организме вирус использует специальный механизм защиты. Он синтезирует собственные микроРНК, которые подавляют сигналы интерферонов — важных молекул противовирусной защиты. В результате иммунный ответ ослабевает, и вирус может длительно находиться в организме человека ^[3].

Семейство Anelloviridae отличается большим генетическим разнообразием. Эти вирусы сочетают в себе свойства как парентеральных, так и энтеральных вирусов, т. е. они могут передаваться и через кровь, и через желудочно-кишечный тракт.

Все представители этого семейства имеют сходное строение. Их геном представлен одноцепочечной кольцевидной молекулой ДНК.

К основным представителям семейства относятся:

• Torque teno virus (TTV),
• Torque teno mini virus (TTMV),
• Torque teno midi virus (TTMDV).

Названия «mini» и «midi» они получили из-за значительно меньшего размера генома по сравнению с TTV: геном TTMV и TTMDV составляет примерно 2,8–3,2 кб, в то время как геном TTV — около 3,8 кб.

Эти вирусы широко распространены по всему миру. Уровень носительства среди людей может превышать 90 % ^[4].

TT-вирус присутствует не только в сыворотке крови, но и во многих других тканях и биологических жидкостях. Его находят в клетках иммунной системы (лейкоцитах, лимфоцитах, гранулоцитах), в слюне, грудном молоке, тканях печени, эпителии желчных протоков, тканях дёсен, стенках сосудов, на слизистых оболочках и во многих других органах и тканях ^[5].

Такое широкое распространение вируса в организме, а также большое генетическое разнообразие его вариантов заставило учёных предположить, что TTV может быть связан с развитием некоторых других заболеваний.

Связь TTV с вирусными гепатитами

Учитывая, что основной путь передачи TTV — фекально-оральный, исследователи выдвинули предположение, что TTV-инфекция может быть сильнее распространена среди пациентов с известными вирусными гепатитами.

В результате было установлено, что TT-вирус действительно часто встречается у таких пациентов. Однако он также распространён и у здоровых людей. Поэтому был сделан вывод, что TTV не влияет на течение гепатита B и C ^[15].

TTV и онкологические заболевания

До сих пор нет однозначного ответа на вопрос, может ли TT-вирус ухудшать течение хронического гепатита C и способствовать развитию гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Тем не менее, сочетание двух вирусов (гепатит C + TTV) выявлялось заметно чаще именно у пациентов с раком печени ^[18].

Гепатоцеллюлярная карцинома

В Венгрии провели небольшое исследование, которое показало, что при одновременном наличии TTV и вируса папилломы человека (ВПЧ) неблагоприятный исход рака гортани встречался чаще. Авторы предположили, что коинфекция (TTV + ВПЧ) может ускорять развитие плоскоклеточного рака гортани и ухудшать прогноз. Однако это взаимодействие требует дальнейшего изучения ^[17].

При исследовании пациентов с раком мочевого пузыря у 12 % больных после трансплантации органов был обнаружен TT-вирус в раковых тканях. При этом убедительной связи между наличием TTV в крови и развитием рака мочевого пузыря установить не удалось ^[17].

TTV и рассеянный склероз

Была выявлена связь между TT-вирусом и вирусом Эпштейна — Барр в развитии рассеянного склероза.

Также было установлено, что при одновременном заражении TTV и вирусом Эпштейн-Барр, последний способствует активному размножению TT-вируса ^[19].

TTV-инфекция считается диагнозом исключения. Это связано с тем, что случаи, когда именно TT-вирус в одиночку вызывает острый гепатит с явными клиническими симптомами, встречаются крайне редко (описаны лишь единичные случаи). Обследование на TTV в обычной клинической практике бессмысленно и применяется учёными лишь в исследовательских целях.

Обнаружить TT-вирус можно с помощью метода ПЦР (полимеразной цепной реакции): как качественным, так и количественным способом. Для этого подходит практически любая биологическая жидкость. Однако наиболее предпочтительным материалом считается сыворотка крови.

Результаты ПЦР сильно зависят от используемых праймеров (специальных коротких ДНК-последовательностей), их чувствительности и выбранного протокола исследования. Это объясняется тем, что в ДНК вируса есть участки, в которых последовательность нуклеотидов очень сильно отличается в зависимости от штамма.

Чаще всего применяют следующие варианты ПЦР:

• ПЦР с вложенной парой праймеров (nested PCR);
• ПЦР с одним вложенным праймером (semi-nested PCR);
• ПЦР в реальном времени.

Исследование, проведённое в 2001 году, показало, что наиболее чувствительными являются праймерные системы P5Bx и P3Bx. При их использовании выявляемость вируса была заметно выше, чем при других системах ^[1][20][21].

Многие учёные считают, что именно различия в чувствительности тест-систем объясняют большую неоднородность данных о распространённости TTV в разных странах. Поэтому, чтобы получить более достоверную эпидемиологическую картину, необходимо стандартизировать и оптимизировать ПЦР-диагностику ^[21].

В диагностике также используют методы иммунопреципитации и иммуноблоттинга, которые позволяют выявить антитела к TTV в крови и других биологических жидкостях. Их наличие говорит о том, что иммунная система когда-то встречалась с этим вирусом. Например:

• Anti-TTV IgM — появляются через 10–21 неделю после заражения и указывают на относительно недавнее инфицирование. Их уровень постепенно снижается через 5–11 недель.
• Anti-TTV IgG — возникают примерно на 16-й неделе, достигают максимума через 5 месяцев и могут сохраняться до четырёх лет. Они свидетельствуют о длительном пребывании вируса в организме.

Однако серологический метод считается ненадёжным, так как при длительном носительстве (более 4 лет) часто возникает ложноотрицательный результат. Кроме того, вырабатываемые антитела не нейтрализуют вирус и не защищают от него ^[3].

Дополнительной сложностью при изучении вируса выступает тот факт, что до сих пор не удалось найти подходящую среду для его культивирования и выращивания в лабораторных условиях.

В 2000 году в Москве проводилось исследование среди пациентов с врождёнными пороками сердца. Почти у 20 % больных выявили TTV, а у 12 % — HpgV-инфекцию. В качестве эксперимента 7 пациентам назначили Интерферон-α. На третьем месяце лечения только у двух из них был достигнут вирусологический ответ ^[22]. Это позволяет предположить, что противовирусный препарат не способствует снижению инфицированности TT- и HpgV-вирусом. Учитывая отсутствие каких-либо симптомов, возникает вопрос о целесообразности применения лекарств при носительстве таких инфекций.

Специфической противовирусной терапии против TTV сейчас не существует, так как в ней нет необходимости, ведь вирус не только не вызывает патологические изменения в организме, но и, возможно, является частью вирома человека.

Прогноз по TTV-инфекции благоприятный, так как сам вирус не является патогенным. Более того, он может служить маркером для оценки рисков после трансплантации: при высокой вирусной нагрузке риск отторжения пересаженного органа минимальный ^[5].

Так как вирус в основном передаётся при контакте с кровью, неспецифическая профилактика заключается в использовании только одноразовых шприцев и косметологических инструментов. Также рекомендуется обращаться исключительно в лицензированные медицинские и косметологические учреждения и избегать незащищённых половых контактов.