Синдром Рассела — Сильвера - симптомы и лечение

Синдром Рассела — Сильвера (СРС; Silver — Russell syndrome) — это редкое врождённое замедление роста у ребёнка, которое можно заметить уже во время беременности. После рождения длина и масса тела продолжают отставать, поэтому разница со сверстниками сохраняется или даже увеличивается. При этом окружность головы обычно приближена к норме, что приводит к относительной макроцефалии: голова не обязательно большая сама по себе, но выглядит крупной по сравнению с маленьким телом ^[1].

Помимо низкого роста, у детей могут наблюдаться:

• выступающий лоб;
• асимметрия тела (одна сторона тела немного отличается по размеру от другой);
• сниженная мышечная масса;
• трудности с кормлением.

Дети с синдромом Рассела — Сильвера [14]

Выраженность этих признаков сильно различается: у одного ребёнка картина типична и заметна сразу, у другого присутствуют лишь отдельные особенности.

Точная распространённость синдрома неизвестна. Ранее её оценивали примерно как 1 случай на 30–100 тыс. новорождённых ^[1]. Однако современные данные показывают, что заболевание может встречаться чаще. Например, в популяционном исследовании в Эстонии минимальная распространённость при рождении составила около 1 случая на 16 тыс. детей ^[3]. Синдром встречается одинаково часто и у мальчиков, и у девочек.

Причины развития синдрома Рассела — Сильвера

В основе этого редкого заболевания лежат тонкие молекулярно-генетические сбои:

• Нарушение геномного импринтинга — особого механизма, при котором работа некоторых генов зависит от того, получена их копия от матери или от отца. Чаще всего при СРС наблюдается сбой в участке 11p15.5. Примерно у 35–67 % пациентов выявляют снижение его метилирования, т. е. уменьшение количества особых химических «меток» на ДНК, которые регулируют активность генов H19 и IGF2.
• Материнская унипарентальная дисомия 7-й хромосомы (upd(7)mat) — в этом случае ребёнок получает обе копии 7-й хромосомы от матери, а не по одной от каждого родителя. Такое нарушение встречается примерно у 7–10 % пациентов.
• Патогенные варианты отдельных генов — IGF2, CDKN1C, PLAG1, HMGA2;
• Некоторые хромосомные перестройки ^[1].

У части пациентов с характерной клинической картиной конкретную молекулярную причину установить не удаётся. Поэтому отрицательный результат генетического или эпигенетического исследования сам по себе не исключает диагноз СРС ^[1].

Зачастую заболевание возникает спорадически, т. е. впервые, без предшествующих случаев в семье. Вероятность повторного рождения ребёнка с этим синдромом обычно низкая, однако при некоторых редких наследуемых вариантах этот риск значительно повышается. Поэтому для семьи важно не только подтвердить сам диагноз, но и по возможности установить его молекулярную причину.

Проявления СРС заметно различаются у разных пациентов и меняются с возрастом. Основной и самый постоянный признак — нарушение роста, которое начинается ещё до рождения. Большинство детей рождаются маленькими для своего гестационного возраста: масса и/или длина тела находятся значительно ниже ожидаемых для определённого срока беременности. После рождения дети обычно не догоняют сверстников в росте и весе, хотя скорость роста у отдельных детей может быть близка к нормальной ^[1]. При этом пропорции тела не нарушаются: туловище и конечности уменьшаются соразмерно. Исключение составляет асимметрия тела, когда одна сторона растёт хуже другой. Она встречается примерно у половины или более пациентов ^[5].

Для детей до 3 лет также характерны выступающий лоб, узкий подбородок, небольшая нижняя челюсть и иногда треугольная форма лица. По мере взросления эти особенности часто становятся менее заметными. Также возможны клинодактилия пятого пальца (искривление мизинца в сторону безымянного), стоматологические и ортодонтические проблемы, в том числе скученность зубов и высокое нёбо. Однако набор признаков у каждого пациента индивидуален.

Основные проявления синдрома Рассела — Сильвера [13]

В первые годы жизни часто возникают трудности с кормлением. Из-за сниженного аппетита, проблем с жеванием и глотанием ребёнок может съедать совсем небольшие порции, долго жевать или отказываться от пищи определённой консистенции. У некоторых детей также выражены гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота или запоры. В результате полученных калорий не хватает для нормального роста и развития. Из-за низкой массы тела родители нередко стремятся увеличить калорийность питания, однако делать это нужно осторожно, ведь цель состоит не в быстром наборе веса, а в достаточном питании для роста и развития.

Небольшие запасы подкожного жира, низкая масса тела и недостаточное поступление пищи повышают риск гипогликемии — снижения уровня глюкозы в крови. Она особенно вероятна у маленьких детей при длительных перерывах между едой, рвоте, интенсивной физической нагрузке или инфекциях, которые сопровождаются плохим аппетитом. Гипогликемия может проявляться бледностью, потливостью, дрожью, слабостью, сонливостью или необычным поведением, но иногда снижение глюкозы протекает почти незаметно ^[1].

Интеллект у большинства пациентов сохранён. Однако моторное и речевое развитие может быть замедленно: ребёнок позднее начинает сидеть, ходить или говорить. Такие особенности несколько чаще описывают при материнской унипарентальной дисомии 7-й хромосомы (upd(7)mat). Возможны трудности обучения и отдельные нарушения моторного развития, но их выраженность индивидуальна ^[1].

У некоторых детей раньше срока начинается процесс созревания. Всё начинается с адренархе — этапа, когда надпочечники выделяют первые гормоны взросления, из-за чего у ребёнка появляется запах пота, волосы на лобке или в подмышках. За этим с небольшим интервалом следует и центральное созревание: головной мозг подаёт сигнал половым железам, и под действием половых гормонов у девочек начинают расти молочные железы, а у мальчиков увеличиваются яички ^[10]. Кроме того, у мальчиков может наблюдаться крипторхизм и гипоспадия.

При геномном импринтинге материнская и отцовская копии некоторых генов работают неодинаково, поэтому заболевание может возникнуть и без мутации в самой последовательности ДНК: проблема заключается в том, какая копия гена активна и насколько сильно она работает ^[1].

Зачастую ключевую роль при развитии синдрома Рассела — Сильвера играет область 11p15.5, где расположены гены IGF2 и H19. Ген IGF2 кодирует инсулиноподобный фактор роста 2, который регулирует рост плода. В норме во многих тканях эмбриона обычно активна отцовская копия IGF2, а материнская подавлена системой импринтинга. Но если на отцовской хромосоме нарушается метилирование (присоединение химических меток, которые управляют работой генов), этот баланс сбивается: IGF2 работает слабее, и ткани получают меньше сигналов для роста. Именно этим во многом объясняется небольшой размер ребёнка при рождении ^[6].

При материнской унипарентальной дисомии 7-й хромосомы (upd(7)mat) механизм другой. Ребёнок получает две материнские копии 7-й хромосомы и ни одной отцовской. Количество хромосом при этом остаётся нормальным, но нарушается соотношение активности импринтированных генов. Какие именно из них в наибольшей степени определяют картину синдрома, до конца не установлено.

При редких моногенных вариантах изменения также затрагивают другие звенья системы роста, например гены IGF2, PLAG1, HMGA2 или CDKN1C.

Стоит отметить, что эпигенетические изменения могут затрагивать только часть клеток организма. Это явление называется мозаицизмом и может затруднять молекулярную диагностику СРС: так как изменения распределены по организму неравномерно, простой анализ крови может их не показать ^[7].

Единой клинической классификации СРС не существует. На практике врачи в первую очередь различают пациентов по молекулярной (генетической) причине заболевания. К самым частым относятся нарушение метилирования в области 11p15.5 и материнская унипарентальная дисомия 7-й хромосомы (upd(7)mat). Значительно реже обнаруживают патогенные варианты генов IGF2, PLAG1 и HMGA2, хромосомные перестройки и другие генетические изменения ^[8].

В современной научной литературе некоторые редкие генетические варианты иногда рассматривают как отдельные молекулярные формы СРС. Однако такая классификация всё ещё уточняется, поэтому в повседневной клинической практике гораздо важнее указать конкретный обнаруженный механизм, чем присваивать пациенту условный порядковый «тип».

Молекулярные варианты несколько различаются по клинической картине. Например, при нарушении метилирования области 11p15 чаще заметны асимметрия тела и относительная макроцефалия (увеличение головы). Для upd(7)mat более характерны речевые и другие нейроразвивающие трудности (задержка в развитии речи, внимания и обучения). Однако надёжно определить молекулярный вариант болезни только лишь по одним симптомам нельзя ^[4].

Общепринятых стадий заболевания тоже нет. Синдром Рассела — Сильвера — это врождённое состояние, проявления которого меняются с возрастом. У младенцев на первый план выходят проблемы с кормлением, прибавкой массы тела и риск гипогликемии. В детском возрасте обычно доминируют низкий рост и асимметрия тела, а ближе к подростковому возрасту — особенности темпов костного и полового созревания ^[1].

Одно из наиболее значимых ранних осложнений СРС — гипогликемия (снижение уровня сахара в крови) ^[1]. Риск особенно высок у маленьких детей при длительном голодании, рвоте или повышенной физической нагрузке. Тяжёлая гипогликемия может привести к нарушению сознания и судорогам, поэтому родителям важно заранее обсудить с врачом режим питания и план действий во время болезни.

С трудностями кормления тесно связаны и другие проблемы раннего возраста: недостаточная прибавка массы, дефицит питательных веществ и ухудшение физического развития. Однако и чрезмерно быстрый набор веса нежелателен, так как слишком интенсивный «догоняющий» рост массы может повышать риск метаболических и сердечно-сосудистых нарушений. Особенно часто они встречаются при СРС, связанном с нарушением метилирования области 11p15 ^[4].

По мере роста ребёнка на первый план часто выходят ортопедические особенности. Разница длины ног может нарушать походку и положение таза, а также способствовать формированию или прогрессированию сколиоза. При выраженной асимметрии требуется регулярное наблюдение ортопеда, так как разница длины ног может увеличиваться по мере роста.

Ещё одна важная особенность — относительно раннее и быстропрогрессирующее половое созревание. У детей с СРС пубертат и пубархе (появление оволосения на лобке) начинаются раньше, чем у сверстников, которые также родились маленькими, но без СРС. У части пациентов даже отмечается центральное преждевременное половое созревание, когда регулирующая система в головном мозге активируется слишком рано ^[10].

Из-за такого раннего и быстро прогрессирующего полового созревания меняется и развитие скелета. В раннем детстве костный возраст у детей с СРС нередко отстаёт от календарного. Однако по мере приближения полового созревания он может начать быстро «догонять». В результате первоначальное отставание становится меньше, но зоны роста костей закрываются раньше, из-за чего время для увеличения длины тела резко сокращается и во взрослом возрасте пациент оказывается ниже сверстников. Поэтому очень важно отслеживать ускорение костного возраста у детей с исходно выраженным дефицитом роста.

Кроме того, современные данные показывают, что часть осложнений сохраняется и во взрослом возрасте. У некоторых взрослых с молекулярно подтверждённым СРС наблюдается более высокий процент жировой ткани, меньшая доля мышечной массы и более низкая минеральная плотность костей. В отдельных случаях также отмечается повышенное артериальное давление, нарушение уровня липидов (жиров в крови) и глюкозы ^[9]. Перечисленные осложнения развиваются далеко не у каждого человека с СРС, однако наличие такого риска доказывает необходимость медицинского наблюдения и после завершения периода роста.

При диагностике врач опирается на сочетание симптомов и молекулярных исследований. Низкий рост сам по себе недостаточен для постановки диагноза, специалисту также важно получить данные о росте ребёнка до рождения, пропорциях тела, окружности головы, особенностях кормления и наличии асимметрии.

Для первичной клинической оценки используется шкала Netchine — Harbison (NH-CSS). Она включает 6 признаков:

• маленький вес или рост при рождении — показатели массы и/или длины тела ниже среднего более чем на 2 SDS (единицы стандартного отклонения от среднего значения для детей того же пола и возраста);
• недостаточный постнатальный рост — длина или рост не менее чем на 2 SDS примерно к двухлетнему возрасту;
• относительная макроцефалия при рождении — окружность головы выше показателя массы и/или длины тела как минимум на 1,5 SDS;
• трудности с кормлением и/или индекс массы тела (ИМТ) ниже нормы более чем на 2 SDS примерно к двум годам;
• выступающий лоб в возрасте от 1 до 3 лет;
• асимметрия тела.

ИМТ

СРС следует подозревать при наличии не менее 4 критериев. В редких случаях молекулярное подтверждение получают и у детей лишь с тремя признаками. Если молекулярную причину выявить не удаётся, диагноз ставят по симптомам. В таком случае из четырёх критериев у ребёнка обязательно должны быть 2: крупная голова при рождении и выступающий лоб ^[4].

Некоторые проявления меняются с возрастом. Например, выступающий лоб наиболее заметен в первые годы жизни, а позднее сглаживается. Поэтому при обследовании подростка или взрослого полезны данные родильного дома, детские карты роста и фотографии в профиль, сделанные в раннем возрасте.

Молекулярное исследование рекомендуется всем пациентам с подозрением на СРС. На первом этапе обычно оценивают метилирование области 11p15.5 и наличие материнской унипарентальной дисомии 7-й хромосомы (upd(7)mat). Эти исследования выявляют две наиболее распространённые причины заболевания.

Если результаты отрицательные, но клиническое подозрение сохраняется, диагностику расширяют. В зависимости от особенностей заболевания могут использовать:

• хромосомный микроматричный анализ — поиск недостающих или дополнительных участков хромосом;
• таргетное секвенирование — исследование определённого набора генов;
• экзомное секвенирование — изучение участков большинства генов, содержащих информацию для производства белков.

Эти методы позволяют выявлять редкие генетические причины синдрома и других заболеваний с похожими клиническими проявлениями ^[8].

Однако отрицательный анализ не исключает синдром: известную молекулярную причину удаётся обнаружить не у всех пациентов, а мозаицизм способен дополнительно снижать чувствительность исследования крови. В этом случае исследуют другой биологический материал, например клетки слизистой оболочки щеки или фибробласты (клетки соединительной ткани), полученные при биопсии кожи.

Биопсия кожи

При дифференциальной диагностике исключают синдром 3M, синдром Темпл, нарушения, связанные с рецептором IGF1 (IGF1R), некоторые хромосомные заболевания и скелетные дисплазии. Выраженная микроцефалия или заметно непропорциональное телосложение заставляют особенно внимательно искать альтернативный диагноз ^[1].

Терапии, которая устраняла бы генетическую причину синдрома, пока нет, поэтому лечение направлено на достаточное питание, профилактику гипогликемии, улучшение роста и своевременную коррекцию различных нарушений. Наблюдение обычно требует участия педиатра и детского эндокринолога. В некоторых случаях также подключают генетика, гастроэнтеролога, диетолога, ортопеда и других специалистов.

Питание и профилактика гипогликемии

В раннем возрасте важно не допускать длительных периодов голодания. Детям с высоким риском гипогликемии могут требоваться более частые кормления, особенно перед сном и во время болезни. При инфекции, рвоте или отказе от пищи семье желательно иметь заранее согласованный с врачом план действий.

При выраженных трудностях с кормлением лечат гастроэзофагеальный рефлюкс и запоры, корректируют рацион и консистенцию пищи, при необходимости используют специализированную нутритивную поддержку. В наиболее тяжёлых случаях может потребоваться питание с помощью зонда или гастростомы. Всё это необходимо для того, чтобы дать организму энергию и при этом избежать резкого набора лишнего веса ^[1].

Гастростома

Лечение гормоном роста

При СРС гормон роста назначают даже при нормальном уровне собственного гормона, так как его используют не для восполнения дефицита, а для стимуляции: он помогает не только ускорить рост, но и увеличить мышечную массу, а также улучшить распределение жировых отложений. Это принципиально отличает СРС от состояний, где такое лечение используют только как заместительную терапию.

Поскольку необходимости в диагностике дефицита гормона нет, стимуляционные пробы обычно не проводят. К тому же они связаны с риском гипогликемии из-за необходимости голодания ^[2]. Вместо этого перед началом и во время лечения оценивают рост и его скорость, массу тела, костный возраст, половое развитие и необходимые лабораторные показатели.

Исследования пока не подтверждают, что гормон роста усиливает асимметрию тела. Однако данных всё ещё мало, поэтому во время такой терапии нужно регулярно наблюдать за динамикой асимметрии ^[1].

Коррекция сопутствующих нарушений

Во время наблюдения контролируют признаки адренархе и полового созревания, а также динамику костного возраста. При раннем и быстропрогрессирующем центральном половом созревании в отдельных случаях применяют аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — препаратов, которые временно «притормаживают» сигнал к половому развитию из головного мозга, чтобы замедлить созревание скелета и сохранить ростовой потенциал. Решение о назначении такого лечения принимают индивидуально ^[1].

Небольшая разница длины ног может компенсироваться ортопедическими средствами. При значимой или прогрессирующей асимметрии требуется ортопед, а иногда хирургическое лечение.

При задержке речевого или моторного развития подключают логопеда, специалиста по физической терапии или других специалистов по развитию.

Таким образом, лечение СРС не сводится лишь к коррекции роста. Его задача — обеспечить безопасное питание, предупредить гипогликемию и дать ребёнку возможность полноценно развиваться.

При своевременном наблюдении прогноз для жизни при СРС обычно благоприятный. Основные задачи в детстве — избежать тяжёлой гипогликемии и недостаточности питания, максимально реализовать ростовой потенциал и вовремя выявить ускорение полового созревания и ортопедические нарушения.

Без лечения низкий рост обычно сохраняется и во взрослом возрасте ^[11]. По данным одного исследования, средний конечный рост пациентов с синдромом составил около 151 см у мужчин и 140 см у женщин ^[12]. В медицинской практике такое отклонение составляет более 2–3 стандартных отклонений (SDS), т. е. примерно на 22–25 см ниже средних показателей. Однако стоит понимать, что это не прогноз для каждого конкретного пациента. Терапия гормоном роста улучшает ростовой потенциал, хотя результат зависит от исходного дефицита, своевременности начала лечения, длительности терапии и особенностей полового созревания ^[1].

У большинства людей интеллект сохранён, а характерные черты лица с возрастом обычно становятся менее выраженными. Однако асимметрия тела и некоторые ортопедические особенности могут сохраняться.

Крайне важно продолжать медицинское наблюдение и после завершения роста: взрослым пациентам необходимо контролировать массу тела, артериальное давление, уровень глюкозы и липидов. При этом долгосрочные риски СРС ещё изучаются, а имеющиеся исследования включают небольшое количество взрослых пациентов ^[9].

Профилактика синдрома Рассела — Сильвера

Предотвратить развитие синдрома пока невозможно, так как обычно он возникает спорадически и не связан с действиями родителей во время беременности.

Риск повторения заболевания в семье зависит от молекулярной причины. Для наиболее частых эпигенетических вариантов он обычно низкий, однако при некоторых наследуемых генетических изменениях может быть существенно выше. Если молекулярная причина установлена, медико-генетическое консультирование позволяет точнее оценить риск для будущих беременностей.

При некоторых генетических и хромосомных вариантах СРС возможна пренатальная (во время беременности) или преимплантационная (до переноса эмбриона) генетическая диагностика, однако её возможности зависят от конкретного механизма заболевания ^[1].