Синдром Линча - симптомы и лечение

Синдром Линча (Lynch syndrome) — это наследственное заболевание, при котором нарушается система исправления ошибок ДНК, из-за чего клетки могут становиться злокачественными. Подобные ошибки повышают риск развития рака толстой и тонкой кишки, желудка, эндометрия (тела матки), мочевого пузыря и предстательной железы ^[1][22].

Рак толстой кишки

Симптомы при этом синдроме появляются уже при развитии рака и схожи с симптомами онкологических заболеваний, которые возникли по другим причинам. Особенность рака при синдроме Линча, как правило, в том, что он возникает в более молодом возрасте и может иметь некоторые особенности течения.

Распространённость

Синдром Линча выявляется примерно у 2–3 % всех пациентов с колоректальным раком, т. е. раком толстой и прямой кишки (конечной части толстой кишки) ^[2]. У 70–80 % пациентов с синдромом Линча развивается колоректальный рак в течение жизни ^[27]. Примерно у одного человека из 660–2000 без диагностированного рака толстой кишки есть это заболевание ^[3].

Сам по себе синдром Линча не имеет симптомов, но они могут возникнуть из-за развития различных онкологических заболеваний. Самые частые опухоли при этом — толстой и прямой кишки, а также тела матки.

Рак прямой кишки

• запор, отсутствие стула и неотхождение газов (показатели непроходимости кишечника вплоть до острой кишечной непроходимости);
• боли в животе.

Женщины с синдромом Линча обязательно должны быть информированы о «красных флагах» рака тела матки:

• ощущение распирания и боли в животе;
• боли в тазу;
• обильные менструации;
• межменструальные кровотечения или кровянистые выделения из половых путей в постменопаузе;
• постоянные позывы к мочеиспусканию.

При появлении этих симптомов необходимо обратиться к врачу для обследования.

Важно, что ни один из этих признаков не характерен только для синдрома Линча или для какого-то одного онкологического заболевания. При этом существует множество других симптомов, которые могут говорить о наличии опухоли.

Особенность развития онкологических заболеваний при синдроме Линча — молодой возраст пациентов. Например, колоректальный рак в среднем возникает в 45 лет при синдроме Линча и в 63 года у людей без этой патологии ^[4].

Синдром Линча — врождённое аутосомно-доминантное заболевание. Это значит, что для его развития достаточно, чтобы хотя бы одна из копий гена оказалась мутированной. При этом вероятность передачи заболевания детям составляет около 50 %. Риск заболеть у мальчиков и девочек одинаковый.

Длительное время не получалось определить точную причину, почему этот синдром повышает риск развития онкологических заболеваний. Оказалось, что всё дело в мутациях генов системы репарации (исправления) ошибочно спаренных оснований ДНК (молекул, которые содержат генетический код).

В нашем организме постоянно образуются новые клетки. При этом происходит разделение и ДНК. Во время разделения и образования новых клеток могут возникать ошибки, в том числе и в точном копировании ДНК. Чтобы такого не происходило в организме существуют различные системы защиты и контроля, например система репарации ошибочно спаренных оснований ДНК.

Из-за того, что при синдроме Линча гены, ответственные за работу этой системы, мутируют, нарушается и всё функционирование системы. Это приводит к ошибкам при делении клеток и повышению риска развития опухолей.

Мутации могут возникнуть в следующих генах системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК:

• MLH1;
• MSH2;
• MSH6;
• PMS2;
• EPCAM.

Примерно в 90 % случаев мутации встречаются в генах MLH1, MSH2 и MSH6 ^[5].

Нарушение системы исправления ошибок в ДНК похоже на текст, где в каждом абзаце есть опечатки. Такие изменения называют микросателлитной нестабильностью (MSI), и её определение помогает врачам диагностировать синдром Линча.

В ряде случаев синдром Линча разделяют на следующие типы:

• I тип. Для него свойственно развитие рака толстой и прямой кишки в молодом возрасте без признаков других онкологических заболеваний.
• II тип. Для него свойственно развитие как рака толстой и прямой кишки, так и внекишечных онкологических заболеваний, например рака тела матки.
• Синдром Мюир — Торре. При нём помимо онкологических заболеваний внутренних органов встречаются множественные аденомы (доброкачественные опухоли) сальных желёз, а также роговые кератоакантомы (чаще доброкачественные новообразования, состоящие из ороговевающих клеток кожи, схожих со здоровой тканью). При этом могут определяться и злокачественные опухоли кожи ^[22][23][24].

Риски развития рака толстой и прямой кишки, а также других онкологических заболеваний очень сильно отличаются при разных мутациях. Поэтому важно разделять синдром Линча по их видам. Например, синдром Линча с мутацией MLH1 и т. д.

Синдром не имеет стадий в отличие от рака, к которому может привести эта генетическая предрасположенность. Обычно все онкологические заболевания имеют I–IV стадию, при этом I стадии соответствуют самые ранние опухоли с самым благоприятным прогнозом, а про IV стадию в большинстве случаев говорят, когда опухоль успела дать метастазы в другие органы.

Осложнения синдрома Линча — онкологические заболевания, риск развития которых зависит от вида генетических нарушений ^[6].

Риск рака при разных мутациях:

Данные относятся к людям, которые не проходили профилактических обследований или лечения.

В разных исследованиях статистика несколько отличается. Например, есть данные, что для мутациях в генах MSH6 и PMS2 риск рака тела матки также существует, хотя и ниже, чем для MLH1 и MSH2. Для MSH6 он может составлять около 16 %, а для PMS2 — 12 % ^[13].

Рак эндометрия (тела матки)

Опухоли могут вызывать различные осложнения, которые зависят от стадии процесса, расположения опухоли, наличия отдалённых метастазов и других факторов. К ним можно отнести:

• анемию (снижение уровня гемоглобина) из-за кровопотери;
• кишечную непроходимость;
• слабость;
• снижение веса;
• боли и др.

Диагностика синдрома Линча начинается с опроса пациента и сбора анамнеза (его истории жизни и болезни). Первое, о чём спросит врач, встречались ли в семье пациента онкологические заболевания, и если да, то какие. Второй вопрос: был ли у самого пациента ранее рак.

Существуют критерии, на основании которых врач понимает, что человека стоит направить на генетическое обследование:

1. Амстердамские критерии (версия II). Чтобы предположить диагноз «синдром Линча», должны быть соблюдены все 5 критериев:
2. Минимум три родственника с опухолями из спектра синдрома Линча.
3. Один из троих членов семьи с опухолью из спектра синдромом Линча — родственник 1-й степени родства по отношению к двум другим. Например, мать и её двое детей.
4. Случаи опухолей из спектра синдрома Линча встречались более чем в одном поколении.
5. Не менее одного родственника с опухолью из спектра синдрома Линча в возрасте до 50 лет.
6. Семейный аденоматозный полипоз (заболевание с множественными полипами толстой кишки) исключён.
7. Критерии Бетесда:
8. Возраст до 50 лет.
9. Синхронный или метахронный рак толстой и прямой кишки или другая опухоль, связанная с синдромом Линча. При синхронном раке несколько опухолей развиваются в одно и то же время (обычно с интервалом менее чем 6 месяцев). При метахронном — наоборот, между случаями опухоли проходит достаточное количество времени.
10. Характерная для микросателлитной нестабильности гистологическая картина опухоли у пациентов в возрасте до 60 лет. Это значит, что при исследовании образцов опухоли выявляется лимфоцитарная инфильтрация (много лимфоцитов), муцин (слизь) или перстневидные клетки, т. е. когда они выглядят как перстни (так как слизь внутри них оттесняет ядро к краю), или медуллярный характер роста, т. е. опухоль может быть мягкой и напоминать костный мозг.
11. Наличие Линч-ассоциированной опухоли у родственника 1-й степени родства в возрасте до 50 лет.
12. Два и более случаев колоректального рака у родственников 1-й и 2-й степени родства ^[7].

Критерии Бетесда помогают выявить пациентов с высоким риском синдрома Линча даже без явной семейной истории рака. Генетическое тестирование необходимо у пациентов с колоректальным раком, если соблюдён хотя бы один из критериев.

К сожалению, критерии не позволяют выявить все случаи синдрома ^[8]. Часть пациентов им не соответствует, из-за чего их диагноз упускается. Поэтому сейчас предварительное тестирование иногда проводится абсолютно у всех пациентов с колоректальным раком ^[9]. Однако нет убедительных данных, что это оправдано.

Диагноз синдрома Линча устанавливается с помощью генетического тестирования, направленного на выявление мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Порядок и конкретные способы тестирования определяет врач-генетик.

За пациентами с синдромом Линча наблюдает целый ряд врачей:

• генетик;
• колопроктолог или гастроэнтеролог;
• акушер-гинеколог или онкогинеколог.

При подозрении на наличие злокачественных новообразований, не связанных с ЖКТ или женскими половыми органами, могут привлекаться и другие специалисты. Например, если появляются подозрения на опухоль мочевыводящих путей (мочевого пузыря или мочеточников), может потребоваться консультация врача-уролога или онкоуролога.

Важно, что родственники пациентов с синдромом Линча также должны быть направлены на консультацию к генетику, чтобы врач определил необходимость и способ тестирования у них.

Дифференциальная диагностика

Синдром Линча следует отличать от других наследственных онкологических синдромов:

• синдрома Пейтца — Йегерса;
• семейного аденоматозного полипоза;
• MUTYH-ассоциированного полипоза;
• синдрома множественного образования зубчатых полипов ^[10].

Большинство этих синдромов отличаются от синдрома Линча тем, что при них образуется большое количество полипов в толстой кишке. Поэтому достаточно простое инструментальное обследование (колоноскопия) позволяет отличить заболевания друг от друга ещё до момента проведения генетической диагностики.

Полипы в толстой кишке

Лечение синдрома Линча не разработано. После постановки диагноза действия врачей направлены на снижение риска и раннее выявление онкологических заболеваний. Это, в основном, рак толстой и прямой кишки, а также женских половых органов.

Для профилактики рака толстой и прямой кишки при синдроме Линча врач может посоветовать приём Аспирина. Одно исследование показало, что этот простой препарат позволяет снизить риск онкологического заболевания кишечника на 40 % ^[11]. Так как эти результаты недостаточно подтверждённые, не все врачи назначают Аспирин. Например, есть данные, что только примерно четверть пациентов с синдромом Линча принимают это лекарство, при этом часть из них — из-за сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний ^[25].

При синдроме Линча важно регулярно проводить колоноскопию, чтобы выявлять опухоли на более ранней стадии или не допустить их появления. Как правило, интервал между обследованиями составляет 2–3 года, а возраст начала проведения исследований зависит от конкретной мутации:

• при мутациях MLH1 и MSH2 — с 25 лет;
• при мутациях MSH6 и PMS2 — с 35 лет.

При выявленном колоректальном раке наличие синдрома Линча — показатель к увеличению объёма операции. Например, в ряде случаев врач может предложить удаление всей или почти всей толстой кишки. Зависит это от того, какая именно мутация выявлена и был ли ранее рак толстой кишки. Такие операции могут снижать риски развития повторных опухолей ^[12]. Восстановление пациента зависит от того, какую провели операцию. Как правило, врачи стараются сохранить анальный сфинктер, чтобы не было необходимости выводить колостому (отверстие в брюшной стенке, через которое прокладывается конец толстой кишки для вывода содержимого кишечника из организма).

Удаление прямой кишки с опухолью

Некоторые профессиональные организации рекомендуют рассмотреть проведение женщинам с синдромом Линча биопсию эндометрия каждые 1–2 года, начиная с 30–35 лет ^[26].  А в возрасте около 40 лет — удаление матки с придатками для профилактики рака матки. К сожалению, некоторые исследования показывают, что такая операция не влияет на длительность жизни пациентов ^[13].

Несмотря на достаточно высокий риск развития рака желудка, стандартных протоколов наблюдения за пациентами ещё не разработано. Некоторые эксперты считают, что необходимо проводить скрининг рака желудка с помощью гастроскопии каждые 1–3 года, начиная с 35 лет ^[14]. Но пока нет убедительных исследований, что такой подход эффективен ^[15]. Кроме того, последние исследования показали, что у людей в возрасте до 50 лет риски развития рака желудка очень низкие — менее 1 %, поэтому начать систематически проводить гастроскопию в более раннем возрасте может быть нецелесообразным ^[16].

Врач также может порекомендовать пройти тестирование на наличие Helicobacter Pylori. Эта бактерия вызывает гастрит и язву желудка, но кроме этого она связана с повышенным риском развития рака желудка. Лечение инфекции также может снизить вероятность возникновения онкологического заболевания, что особенно ценно для людей с синдромом Линча, у которых риск и без того высокий ^[17].

Также не разработано и протоколов наблюдения и профилактики других онкологических заболеваний, риск которых повышен при синдроме Линча. Например, врачи сомневаются в необходимости и методах обследования для раннего выявления рака мочевого пузыря, молочной железы или простаты ^[18].

Ряд исследований показывает, что прогноз у пациентов с колоректальным раком на фоне синдрома Линча лучше, чем у людей без него ^[19]. А при опухолях тела матки прогноз у пациентов с синдромом и людей без него сопоставим. Смертность от рака тела матки невысокий — только 12 % ^[20].

Основной способ улучшить прогноз при синдроме Линча — проводить профилактические осмотры и контролировать симптомы, которые могут говорить о развитии онкологического заболевания.

Также людям с синдром Линча необходимо придерживаться и общих правил здорового образа жизни, а именно:

• отказаться от курения и алкоголя;
• поддерживать здоровый вес и адекватный уровень физической активности.

Выполнение этих рекомендаций помогает снизить риски развития онкологических заболеваний, что особенно важно для людей с изначально высоким риском столкнуться с опухолями ^[21].

Если у одного из родственников 1-й степени родства обнаружен синдром Линча, следует обратиться к врачу для консультации.