Синдром Криглера — Найяра - симптомы и лечение

Синдром Криглера — Найяра (Crigler-Najjar Syndrome) — это генетическое заболевание, при котором в организме чрезмерно накапливается несвязанный, или непрямой, билирубин (токсичный продукт гибели эритроцитов). В результате кожа и слизистые окрашиваются в жёлтый цвет, повреждается печень и нервная система.

Впервые заболевание было описано в середине XX века двумя американскими педиатрами, в честь которых в дальнейшем и назвали этот синдром.

В зависимости от молекулярных особенностей и тяжести состояния выделяют два типа синдрома Криглера — Найяра: 1-й тип — с более тяжёлым течением, 2-й тип — с более лёгким.

При синдроме 1-го типа нужна трансплантация печени, иначе ребёнок может погибнуть. При 2-м типе продолжительность жизни не отличается от нормальной, так как симптомы лёгкие. Чаще встречается 2-й тип синдрома.

Заболевание достаточно редкое, точная распространённость неизвестна, но большинство исследователей полагает, что в мире примерно один человек из миллиона рождается с этим синдромом ^[1]. Болезнь с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек.

Причиной развития синдрома Криглера — Найяра являются мутации гена UGT1A1 ^[2]. Заболевание обычно возникает в семьях, в которых оба родителя являются носителями таких мутаций.

Самым первым симптомом синдрома Криглера — Найяра может стать длительная и выраженная неонатальная гипербилирубинемия — желтуха новорождённых ^[3].

Желтуха новорождённого

С рождения и на протяжении нескольких месяцев у таких детей наблюдается желтушность кожи, слизистых и склер глаз. В зависимости от типа заболевания и вида мутации уровень билирубина может сильно варьировать. Очень высокие значения (при синдроме Криглера — Найяра 1-го типа) могут стать причиной токсического повреждения головного мозга — билирубиновой энцефалопатии, которая изначально проявляется сонливостью, вялостью и снижением мышечного тонуса.

В лёгких случаях (при синдроме Криглера — Найяра 2-го типа) заболевание может протекать более скрытно, проявляясь лишь повышением уровня билирубина в крови и окрашиванием кожи и слизистых в жёлтый цвет.

Наши красные клетки крови — эритроциты — постоянно обновляются: новые появляются, старые погибают. При их гибели образуется соединение, названное непрямым билирубином. В норме он обезвреживается специальным ферментом печени и выводится с желчью, придавая ей зеленовато-жёлтый цвет.

Этот фермент — УДФГТ1 — кодируется геном UGT1A1, расположенном на длинном плече 2-й хромосомы ^[1]. У людей с синдромом Криглера — Найяра есть мутация обеих копий этого гена — одна от матери, другая от отца. Такой тип наследования называется аутосомно-рецессивным; родители пациентов обычно являются носителями только одной мутации, которая никак себя не проявляет ^[1].

Описано множество различных мутаций в этом гене ^[4]. Для лучшего понимания их можно условно разделить на три группы:

• лёгкие — мутации в регуляторной части гена (промоторе), не меняющие строение фермента напрямую;
• средние — мутации в структурной части гена (экзонах), несколько меняющие строение фермента (приводят к замене аминокислот);
• тяжёлые — мутации в структурной части гена, приводящие к значительному укорочению фермента (приводят к появлению стоп-кодона, т. е. останавливают синтез фермента).

Если хотя бы одна из двух мутаций тяжёлая, то развивается синдром Криглера — Найяра 1-го типа. В таких случаях фермент УДФГТ1 имеет аномальное строение и быстро разрушается, поэтому полностью отсутствует в клетках печени. В результате в организме накапливается токсичный билирубин, который с током крови поступает во все ткани и органы ^[5]. К повреждению им особенно чувствительна центральная нервная система.

Патогенез синдрома Криглера — Найяра

Сочетание двух средних мутаций или комбинация средней и лёгкой является причиной синдрома Криглера — Найяра 2-го типа, который протекает менее тяжело. В таких случаях синтезируется неполноценный фермент УДФГТ1 — он не разрушается и способен выполнять свою функцию, хоть и с меньшей активностью (10–20 % от нормы) ^[6].

Около 10 % населения Земли имеют 2 лёгких мутации, что связано с развитием доброкачественной билирубинемии — синдрома Жильбера ^[7]. Это очень частое состояние, которое не имеет выраженных негативных последствий для человека. Однако у таких людей повышен риск рождения ребёнка с синдромом Криглера — Найяра.

Как говорилось выше, выделяют два типа синдрома, которые различаются типом мутаций, тяжестью и возрастом начала заболевания, а также прогнозом.

У новорождённых с синдромом Криглера — Найяра 1-го типа фермент, необходимый для обмена билирубина, отсутствует полностью. В связи с этим сразу после рождения у ребёнка выражено нарастает уровень свободного билирубина, что сопровождается резкой желтушностью кожи, увеличением печени и селезёнки. Когда уровень билирубина повышается достаточно высоко (предельные значения зависят от возраста ребёнка, зрелости гематоэнцефалического барьера, но обычно составляет более 300 мкмоль/л), он начинает проникать в ткани головного мозга, откладывается в них и повреждает их. Такое повреждение называется ядерной желтухой, или билирубиновой энцефалопатией ^[8].

При синдроме Криглера — Найяра 2-го типа фермент УДФГТ1 частично выполняет свою функцию в клетках печени. У новорождённых часто развивается физиологическая желтуха с более затяжным течением, чем у здоровых детей. Однако билирубин накапливается не настолько выражено, как при синдроме Криглера — Найяра 1-го типа, и обычно не проникает в центральную нервную систему. Симптомы возникают в разном возрасте — от раннего детского до подросткового — и включают в себя желтушность кожи, увеличение размеров печени и боли в животе. Иногда жалобы отсутствуют и повышение билирубина и других лабораторных маркеров повреждения печени выявляют случайно. В редких случаях без лечения или при тяжёлых сопутствующих заболеваниях может возникать билирубиновая энцефалопатия с неврологическими проявлениями ^[9].

Наиболее грозными осложнениями синдрома Криглера — Найяра являются:

• билирубиновая энцефалопатия, которая сопровождается различными неврологическими нарушениями: вялостью, помутнением сознания, судорогами, нистагмом, повышением мышечного тонуса, отставанием в физическом и нервно-психическом развитии и другими симптомами;
• патология печени, которая проявляется увеличением живота, печени и изменением биохимических показателей ^[10].

Такие осложнения значительно чаще возникают при синдроме Криглера — Найяра 1-го типа, чем при 2-м типе.

Чаще всего с синдромом Криглера — Найяра сталкиваются педиатры, неонатологи, гастроэнтерологи и неврологи. Чтобы окончательно подтвердить заболевание и определить риск повторения болезни в семье, потребуется консультация врача-генетика.

Заподозрить синдром Криглера — Найяра можно у ребёнка с сильно повышенным свободным билирубином в крови без признаков гемолитической болезни (бледности, анемии, снижения уровня эритроцитов и гемоглобин) или другого установленного заболевания печени. Учитывая наследственную природу синдрома, настороженность должны вызывать случаи необъяснимой желтухи у родственников и кровные связи родителей ребёнка. Также врач может обратить внимание на затяжное течение желтухи в период новорождённости пациента.

Во время осмотра обычно выявляют окрашивание кожи и слизистых в жёлтый цвет. В некоторых случаях может быть увеличена печень, а если развилась билирубиновая энцефалопатия, то появляются неврологические нарушения.

В биохимическом анализе крови будет значительно (более чем в 5 раз) повышен непрямой билирубин, при этом уровень эритроцитов будет в норме. На основании уровня билирубина можно отличить различные типы наследственного нарушения его обмена.

Уровень непрямого билирубина при различных состояниях ^[11]:

Напоминать синдром Криглера — Найяра также могут следующие заболевания:

• генетические: синдром Ротора, синдром Дубина — Джонсона;
• негенетические: резус-конфликт, гемолитическая анемия и синдром холестаза.

Чтобы различить эти заболевания, определяют резус-фактор и группу крови матери и ребёнка, проводят общий и биохимический анализ крови. При исключении негенетических причин выполняется генетическое тестирование для поиска мутаций гена UGT1A1, которое окончательно подтверждает диагноз.

Пока нет зарегистрированного лечения, которое было бы направлено непосредственно на причину заболевания — мутацию гена UGT1A1. Основной целью терапии является снижение уровня непрямого билирубина в крови и уменьшение риска развития неврологических осложнений.

Новорождённым детям с синдромом Криглера — Найяра (независимо от типа) назначается фототерапия — воздействие искусственным источником синего света на кожу, разрушающее избыточный билирубин ^[12].

Фототерапия

При 1-м типе лечение обычно проводится в стационаре, фототерапия может назначаться ежедневно и пожизненно — со временем ребёнок сможет проходить такое лечение дома. Фототерапия безопасна, но с возрастом она может стать менее эффективной, поскольку из-за утолщения кожи свету будет трудно проникнуть к молекулам билирубина.

Новорождённым со 2-м типом синдрома фототерапия тоже может потребоваться, как и детям без этого заболевания, т. е. тут всё зависит от уровня билирубина, а не от диагноза.

В тяжёлых случаях может применяться плазмаферез (искусственное очищение крови от избытка билирубина) и трансплантация печени ^[13].

Трансплантация печени является наиболее радикальным и эффективным методом лечения синдрома Криглера — Найяра 1-го типа. В донорской печени присутствует активный фермент УДФГТ1, который успешно связывает и выводит избыточный билирубин. В большинстве случаев трансплантацию проводят в возрасте от одного года ^[14]. Такая операция доступна в России, но сроки ожидания индивидуальны — зависят от того, когда найдут донора.

В настоящее время ведутся разработки генной терапии, которая предполагает замещение дефектного гена нормальным; недавние результаты оказались обнадёживающими ^[15].

Пациентам с 2-м типом синдрома может быть рекомендован приём Фенобарбитала во время обострения заболевания или пожизненно ^[16]. Этот препарат способен увеличивать синтез остаточного фермента УДФГТ1 и тем самым снижать уровень непрямого билирубина в крови. Фенобарбитал применяется только при 2-м типе синдрома. При 1-м типе не назначается, так как фермента совсем нет и эффекта не будет.

Пациентам с этим синдром рекомендуется избегать стрессов, обезвоживания, инфекций и приёма препаратов, способных спровоцировать увеличение уровня билирубина. Целесообразность назначения любого лекарства нужно обсуждать с лечащим врачом, который оценит соотношение пользы и риска.

Прогноз синдрома Криглера — Найяра зависит от типа заболевания:

• При 1-м типе, если не начать лечение, в большинстве случаев развивается тяжёлая билирубиновая энцефалопатия и стойкие неврологические нарушения на первом году жизни с летальным исходом в течение первых 2 лет. Но даже при лечении (фототерапии и приёме лекарства) прогноз сомнительный. В большинстве случаев требуется трансплантация печени. После такой операции многие пациенты живут 5–10 лет и дольше, однако спустя некоторое время симптомы могут вернуться ^[17]. Большие надежды возлагаются на генную терапию.
• При 2-м типе прогноз обычно относительно благоприятный: многие пациенты доживают до пожилого возраста, жалуясь лишь на желтушность кожи.

Синдром Криглера — Найяра не создаёт риска для женщины во время беременности. Плод устойчив к повышенному материнскому непрямому билирубину, но новорождённому может потребоваться терапия.

Семьи с детьми или другими родственниками с синдромом Криглера — Найяра могут обратиться к врачу-генетику, чтобы понимать риски повторения заболевания и провести профилактику. Обычно супругам рекомендуется генетическое тестирование: если оба являются носителями мутаций, им могут быть предложены вспомогательные репродуктивные технологии с предимплантационным генетическим тестированием — поиском мутаций у эмбрионов для выбора здорового. Если беременность уже наступила, то женщине могут рекомендовать инвазивную диагностику (биопсию ворсин хориона или амниоцентез) для поиска мутаций в гене UGT1A1 у плода, выявления заболевания и определения его типа ^[18].

Инвазивные методы сопряжены с небольшими рисками осложнений беременности (менее 1 %), однако диагностическая польза выше.