Синдром Кальмана - симптомы и лечение

Синдром Кальмана (Kallmann syndrome) — это генетически обусловленное заболевание, при котором наблюдается задержка или ненаступление полового созревания, что часто сочетается с аносмией (отсутствием обоняния) и другими врождёнными пороками развития. Синдром Кальмана также называют наследственной аносмией Кальмана или врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом с аносмией.

Впервые синдром описал американский врач Франц Йозеф Каллман в 1944 году ^[1].

Проявления синдрома Кальмана

По различным данным, распространённость синдрома составляет примерно 1 случай на 1–3 тыс. мальчиков и 120 тыс. девочек. Такой разброс в цифрах связан с трудностями диагностики слабо выраженных и неполных форм заболевания ^[2].

Причины развития синдрома Кальмана

Болезнь возникает в результате хромосомных аномалий (генетических дефектов), из-за чего существенно снижается уровень гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) — гормона гипоталамуса, который стимулирует гипофиз к выработке лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Они, в свою очередь, запускают важные процессы полового созревания и репродукции:

• лютеинизирующий гормон (ЛГ): у женщин — влияет на выработку эстрогенов, а при пиковом повышении стимулирует овуляцию (созревание и выход яйцеклетки из яичника в маточную трубу); у мужчин — регулирует работу клеток Лейдига в яичках, которые вырабатывают тестостерон;
• фолликулостимулирующий гормон (ФСГ): у женщин — стимулирует развитие фолликулов в яичниках и выработку эстрогенов; у мужчин — регулирует работу клеток Сертоли, которые находятся в яичках и отвечают за сперматогенез, т. е. за выработку сперматозоидов.

Известно несколько типов наследования синдрома Кальмана:

• рецессивный Х-сцепленный — дефектный ген находится на Х-хромосоме и проявляется только в том случае, когда патологический аллель не подавляется нормальным;
• аутосомно-доминантный — для проявления заболевания достаточно наличия одной копии мутантного гена, т. е. его носителем может быть только один родитель;
• аутосомно-рецессивный — синдром развивается, если у ребёнка есть сразу две копии мутантного гена, т. е. оба родителя должны быть носителями ^[2].

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Помимо хромосомных аномалий, как при синдроме Кальмана, гипогонадотропный гипогонадизм может быть приобретённым состоянием, который развивается из-за повреждения гипоталамо-гипофизарной области: черепно-мозговой травмы, кровоизлияния, операции на головном мозге (к примеру, удаления опухоли), облучения гипоталамо-гипофизарной области, аутоиммунного заболевания и т. д. ^[3]

Гипоталамо-гипофизарная область

До периода полового созревания заболевание трудно диагностируется, поскольку уровень половых гормонов низкий даже у здоровых детей. Первые признаки появляются в пубертатном (подростковом) периоде: с 8 до 13 лет у девочек и с 9 до 14 лет у мальчиков. Например, у них не растут волосы на лобке, хотя в некоторых случаях оволосение может быть нормальным за счёт работы надпочечниковых андрогенов ^[14].

У юношей не развиты или слабо развиты яички (менее 3 мл), отсутствует возрастная мутация голоса. У некоторых пациентов также отмечаются евнухоидные пропорции тела: длинные руки и ноги, высокая талия, избыточное отложение жира на бёдрах и слаборазвитая мускулатура.

Нормальные и евнухоидные пропорции тела

У девушек не наступает менструация (отмечается первичная аменорея) и в некоторых случаях не растёт грудь ^[18].

Рост пациентов с синдромом Кальмана обычно почти не отличается от роста здоровых детей, при этом они могут расти до 20 и более лет, так как у таких людей долго открыты зоны роста.

Примерно у половины детей с синдромом Кальмана наблюдаются симптомы, не связанные с репродуктивной функцией: аносмия (отсутствие обоняния), понижение слуха, дефекты строения внутренних органов (почек, печени, сердца, мочевого пузыря, отсутствие одной почки), нарушения развития зубов и челюстей, аномалии строения кистей рук (например, синдактилия), заячья губа, волчья пасть, синкинезия рук — патологическое состояние, при котором произвольные движения в любой части тела, особенно лица, языка, ног и руки, сопровождаются непроизвольными движениями в противоположной руке ^[2][3][6][7].

Синдактилия

Из-за расщелины верхней губы, мягкого и твёрдого нёба у пациентов также развивается дислалия (нарушение нормального произношения звуков) и дисфония (расстройство голосообразования, при котором голос становится гнусавым).

В норме в первые 10–11 недель внутриутробного развития в головном мозге формируется обонятельная пластинка, откуда нейроны мигрируют в обонятельную луковицу и далее в образование, которое позже становится гипоталамусом ^[8]. Если этот путь нарушается, происходит следующее:

1. Нейроны не попадают в гипоталамус.
2. Нарушается выработка гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), стимулирующего гипофиз.
3. В гипофизе не вырабатываются гонадотропины — ЛГ и ФСГ.
4. У ребёнка нарушается половое созревание ^[2][3].

В других случаях наблюдается дефект рецептора: даже при нормальном уровне ГнРГ в крови специальные клетки передней доли гипофиза на него не реагируют (или реагируют очень слабо), из-за чего снижается или останавливается синтез ЛГ и ФСГ ^[12].

Синдром Кальмана является частным случаем врождённого гипогонадотропного гипогонадизма и отдельной классификации у него нет, однако учёные выделяют разные типы синдрома в зависимости от того, в каком гене произошла мутация. Сейчас известно более 60 генов, ассоциированных с гипогонадизмом. Чаще всего у российских пациентов встречаются мутации в генах GNRHR, ANOS1 и FGFR1 ^[2][13].

При отсутствии или несвоевременном начале лечения могут развиться следующие осложнения:

• остеопороз — снижение минеральной плотности костей повышает риск патологического перелома (остеопороз на фоне врождённого гипогонадотропного гипогонадизма может развиться в любом возрасте) ^[9];
• снижение либидо и нарушение половой функции — результат низкого уровня гормонов;
• бесплодие — яйцеклетки и сперматозоиды не могут созреть в отсутствие ЛГ и ФСГ ^[2][9];
• депрессия — сопровождается утомляемостью и сниженным настроением, нередко наблюдаются у пациентов без лечения ^[4];
• метаболические нарушения (ожирение, предиабет, сахарный диабет 2-го типа) — развивается у мужчин, не получающих лечения ^[9];
• стресс и психологическая травма — у подростков с задержкой полового созревания часто наблюдается низкая самооценка, неуверенность в себе, тревога, депрессия, застенчивость, что сильно усложняет общение со сверстниками ^[3][9].

Низкая самооценка

Диагностика синдрома Кальмана должна быть комплексной. Её совместно проводят педиатр, генетик, детский эндокринолог, хирург, гинеколог и уролог. При сборе анамнеза (истории жизни и болезни) пациента обращают внимание:

• на наследственную предрасположенность — значение имеет этническая принадлежность, близкородственные браки родителей, возраст начала полового созревания у ближайших родственников, также врачи уточняют, были ли подобные симптомы у других членов семьи;
• особенности протекания неонатального периода — наличие родовых травм, крипторхизма и микропениса при рождении;
• сопутствующие заболевания (как в прошлом, так и в настоящем) — инфекционные, эндокринные и системные патологии (к примеру, аутоиммунный гипофизит, гемохроматоз), болезни печени, почек, половой системы, черепно-мозговые травмы, облучение головы или половых органов, имели ли место хирургические операции в гипоталамо-гипофизарной области и на половых органах, химиотерапия и другое лекарственное лечение.

Крипторхизм

Мальчикам с крипторхизмом, микропенисом и особенностями внешности, характерными для нарушения внутриутробного развития, требуется кариотипирование (генетическое исследование), чтобы точно определить его форму гипогонадизма ^[2].

Помимо этого, проводят следующие методы лабораторной диагностики:

• неоднократное исследование уровня ЛГ и ФСГ с учётом их пульсирующего режима — так как гормоны вырабатываются импульсами примерно каждые 60–120 минут, кровь на анализ берут несколько раз с промежутками в 20–30 минут;
• анализ на тестостерон, эстрадиол и пролактин — он позволяет исключить другие причины задержки пубертата и правильно классифицировать тип гипогонадизма;
• исследование кортизола и тиреоидных гормонов — помогает выявить множественный дефицит гормонов гипофиза;
• стимуляционные пробы с гонадолиберином — позволяют определить, на каком уровне происходят нарушения: в гипоталамусе или гипофизе;
• анализ на инсулиноподобный фактор роста I — исключает дефицит гормона роста, который может быть изолированным или сочетаться с гипогонадотропным гипогонадизмом.

Последние 2 анализа проводят после 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков.

В качестве инструментальной диагностики используют:

• рентгенографию — для оценки костного возраста;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза — чтобы выявить уменьшение яичек, яичников или матки;
• магнитно-резонансную (МРТ) или компьютерную томографию (КТ) головного мозга — позволяет выявить уменьшение обонятельных луковиц и изменения в гипоталамо-гипофизарной области.

Дифференциальная диагностика

Чтобы поставить точный диагноз, в первую очередь необходимо исключить конституциональную задержку полового развития, на долю которой приходится от 50 до 80 % всех случаев задержки роста и полового созревания. Также синдром Кальмана отличают от адипозогенитальной дистрофии с приобретёнными формами гипогонадизма и изолированного гипогонадотропного гипогонадизма, вызванного другой причиной. Для этого пациентов наблюдают и повторно обследуют в динамике ^[3][4][15].

Основные задачи лечения:

• формирование полноценных вторичных половых признаков;
• восстановление способности к зачатию;
• профилактика остеопороза;
• устранение сопутствующих нарушений.

Лечение в детском и подростковом возрасте

Если при рождении у мальчика обнаружили микропенис, после чего подтвердили гипогонадотропный гипогонадизм, в первый же год жизни ему назначают курс смеси эфиров тестостерона, пока ткани чувствительны к этому гормону. Такая терапия позволяет увеличить длину полового члена. Если же начать её слишком поздно, в будущем пациенту может потребоваться лигаментотомия — операция по удлинению полового члена.

Увеличение пениса на фоне лечения препаратами тестостерона [22]

В остальных случаях проводят заместительную терапию половыми гормонами. Её назначают, когда костный возраст достигает 13–13,5 лет (оценивают с помощью рентгена), при этом возраст пациента по паспорту чаще всего старше. Если у ребёнка найден генетический дефект или у мальчика наблюдаются евнухоидные признаки, лечение начинают раньше. Оно длится пожизненно ^[4].

Мальчикам назначают препараты тестостерона. Зачастую используют смеси эфиров тестостерона, так как лекарственные средства длительного действия (Тестостерон ундеканоат), а также те, которые необходимо наносить на кожу (гели, пластыри), противопоказаны в детском и подростковом возрасте ^[5].

Девочкам:

• низкие дозы эстрогена (в основном препараты эстрадиола) — предпочтение отдают трансдермальным средствам, которые наносят на кожу, так как они имитируют суточный ритм продукции эстрадиола и не нагружают печень; если нет возможности использовать трансдермальные препараты, пациентке назначают эстрадиол в форме таблеток;
• микронизированный прогестерон — через несколько лет после начала лечения эстрогеном добавляют прогестерон, который помогает установить регулярный менструальный 28-дневный цикл и предотвращает развитие гиперплазии эндометрия, его принимают в течение 10 дней с 10–14-го дня цикла ^[11].

Заместительную терапию нужно начать как можно раньше. Это сохранит психологическое здоровье пациента и снизит риск развития остеопороза.

Лечение бесплодия при синдроме Кальмана

Такую терапию проводят после 18–20 лет, когда пациент готов к зачатию.

Мужчинам рекомендованы препараты ФСГ и ЛГ в сочетании с инъекциями ХГЧ: ФСГ отвечает за стимуляцию сперматогенеза, а ХГЧ стимулирует выработку тестостерона. Согласно исследованиям, для улучшения сперматогенеза может понадобиться не менее 18 месяцев лечения ^{[3][4][9][10]}.

Препараты тестостерона в этот период отменяют или резко снижают дозу, так как поступление этого гормона извне подавляет собственную выработку ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению или полному прекращению сперматогенеза ^[17][20][21].

Овуляцию у женщин стимулируют с помощью препаратов ГнРГ, ФСГ или ЛГ, благодаря которым начинают расти фолликулы. Когда они достигают нужного размера, применяют ХГЧ, который стимулирует овуляцию ^[19].

Кроме того, пациенты с синдромом Кальмана часто прибегают к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) — методам лечения бесплодия, в ходе которых отдельные этапы или весь процесс зачатия и раннего развития эмбриона проходит вне материнского организма. Для этого используют донорские яйцеклетки, сперматозоиды и эмбрионы. В крайних случаях прибегают к суррогатному материнству.

Дополнительное лечение

К сожалению, аносмия лечению не поддаётся, однако у некоторых пациентов обоняние не пропадает полностью, а лишь снижается.

Аномалии развития (нарушения формирования зубного ряда, синдактилия, заячья губа, волчья пасть и др.) подлежат хирургической коррекции. В обратном случае они могут привести к социальной изоляции подростка.

Мальчикам с крипторхизмом проводят орхипексию — операцию по опущению яичка в мошонку.

Орхипексия

Кроме того, в период препубертата и пубертата детям с гипогонадизмом необходимы регулярные консультации психолога для адаптации в период полового созревания ^[11].

Большинство пациентов с синдромом Кальмана при своевременно начатом лечении развиваются в соответствии с возрастными нормами и визуально не отличаются от своих сверстников. Способность к зачатию восстанавливается у 3 из 4 пациентов, т. е. у 75 % людей с таким диагнозом ^[9].

Профилактика синдрома Кальмана

К сожалению, специфической профилактики заболевания не существует. Рождение ребёнка с врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом, в частности с синдромом Кальмана, чаще всего носит случайный характер. Однако, если в семье ранее уже наблюдались случаи задержки или ненаступления полового созревания, молодой паре, планирующей беременность, следует пройти генетическое тестирование.

Кроме того, если у ребёнка наблюдается задержка полового созревания, важно оценить скорость полового развития у мальчика после 14 и у девочки после 13 лет с помощью различных методов диагностики. Дальнейшие наблюдения проводят раз в год, чтобы следить за прогрессированием полового развития на фоне пубертата.

Если у мальчика диагностирован двусторонний крипторхизм, в возрасте от 3 до 6 месяцев ему нужно провести анализ на уровень гонадотропинов и половых гормонов. Это позволяет вовремя выявить гипогонадизм и начать лечение ^[11].