Рабдомиосаркома - симптомы и лечение

Рабдомиосаркома (Rhabdomyosarcoma) — это злокачественная опухоль мягких тканей, которая возникает из незрелых клеток поперечно-полосатых мышц ^[1]. Встречается в основном у детей.

Рабдомиосаркома [20]

Распространённость рабдомиосаркомы

Это чрезвычайно редкая опухоль, однако у детей и подростков она является наиболее распространённой саркомой мягких тканей: составляет более 50 % таких сарком ^[5].

Ежегодно регистрируется около 0,45 случаев на 100 тысяч детей в возрасте от 0 до 14 лет. Отмечается два пика заболеваемости: в возрасте от 2 до 6 лет и от 15 до 19 лет. Немного чаще рабдомиосаркома встречается у мальчиков ^[2]. Примерно в 65 % случаев заболевание диагностируется у детей в возрасте до 6 лет, остальные случаи отмечаются в возрастной группе от 10 до 18 лет ^[3].

У детей до года и у взрослых рабдомиосаркома встречается редко ^[4]. Например, у взрослых саркомы мягких тканей составляют менее 1 % всех злокачественных новообразований, а на рабдомиосаркому приходится всего лишь 3 % всех сарком мягких тканей. У мужчин и женщин возникает примерно одинаково часто ^[5][6].

Причины и факторы риска развития рабдомиосаркомы

Точные причины и факторы риска этого заболевания неизвестны ^[6]. Большинство случаев возникает спорадически, т. е. спонтанно. Возможно влияние факторов среды:

• ионизирующего излучения;
• химических веществ;
• курения во время беременности и др.

Однако иногда это заболевание связано с семейными синдромами, такими как:

• нейрофиброматоз (например, болезнь Реклингхаузена — мутация гена NF1);
• синдром Ли — Фраумени (мутация гена р53);
• синдром Беквита — Видемана;
• синдром Костелло;
• синдром Нунан;
• синдром Горлина;
• синдром Рубинштейна — Тейби ^[2][3][8].

Рабдомиосаркома отличается быстрым ростом. Поэтому одной из жалоб может быть наличие опухолевидного образования, уплотнения, которое быстро увеличивается. Но если опухоль находится в труднодоступных местах, её можно не заметить.

Одним из факторов, от которых зависят симптомы заболевания, является расположение первичной опухоли. У взрослых рабдомиосаркома чаще находится в зоне рук, ног и брюшной полости, а у детей — в области:

• головы и шеи (35 %), в том числе в околоносовых пазухах и глазнице ^[2][6];
• мочеполового тракта (25 %): мочевого пузыря, предстательной железы и яичка, реже — в области матки и влагалища ^[2][3][7].

Симптомы в зависимости от места опухоли:

• При расположении в зоне головы и шеи могут возникать такие симптомы, как выпячивание глазного яблока, двоение в глазах и опущение века.
• Если опухоль находится на руке или ноге, могут быть жалобы на боли, отёк и ограничение подвижности в конечности.
• Если расположена в зоне мочеполовой системы — кровь в моче, вагинальные кровотечения у девочек.

Рабдомиосаркома разных локализаций [18]

Опухоль может сдавливать соседние анатомические структуры и вызывать соответствующие симптомы: затруднённое мочеиспускание, боль, чувство онемения, потери чувствительности и др. ^[2][3][6]

Могут быть общие неспецифические симптомы: усталость, потеря веса и снижение аппетита.

Считается, что эта агрессивная опухоль происходит из незрелых клеток, которые в норме должны были превратиться в поперечно-полосатые мышцы. Такие незрелые клетки называют мезенхимальными, или предшественниками.

Также есть предположение, что рабдомиосаркома может развиваться из эндотелиальных предшественников — клеток, которые должны были стать внутренней оболочкой кровеносных и лимфатических сосудов ^[9].

Клетки-предшественники в норме постепенно созревают и перестают делиться. При рабдомиосаркоме этот процесс нарушается:

• клетки не могут нормально созреть (дифференцироваться);
• они продолжают активно и бесконтрольно делиться.

В результате вместо нормальной ткани образуется агрессивная опухоль ^[16][17].

Рабдомиосаркомы — это группа разных злокачественных новообразований. Подтипы отличаются друг от друга по двум основным признакам:

• морфологическим особенностям (строению ткани опухоли) — определяется при изучении ткани под микроскопом;
• генетическим аномалиям — выявляются с помощью генетических тестов.

По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) выделяют:

• эмбриональную рабдомиосаркому;
• альвеолярную;
• веретеноклеточную/склерозирующую;
• плеоморфную ^[6][11].

В 2011 году описана эпителиоидная рабдомиосаркома, а в 2019-м — внутрикостная. Для внутрикостной формы характерна особая генетическая поломка — транслокация EWSR1-TFCP2. Это значит, что два разных гена (EWSR1 и TFCP2) соединились в один «неправильный» ген, который заставляет опухоль быстро расти ^[10]. Оба этих вида очень редкие и агрессивные. Они пока не включены в классификацию ВОЗ и обычно относятся к группе веретеноклеточных/склерозирующих рабдомиосарком.

Рассмотрим подробнее каждый тип:

• Эмбриональная рабдомиосаркома — выявляется наиболее часто: в 80 % случаев всех рабдомиосарком у детей. Она обычно располагается в мягких тканях головы и шеи, в мочевом пузыре, влагалище, предстательной железе и яичках ^{[2][3][10][12]}.
• Альвеолярная рабдомиосаркома — более агрессивный подтип, который составляет 15–20 % случаев. Этот вид опухоли обычно поражает детей более старшего возраста и подростков. Чаще всего возникает в глубоких мягких тканях рук и ног ^{[3][6][9][10][11]}.
• Плеоморфная рабдомиосаркома — появляется в основном у взрослых, у детей бывает крайне редко. Обычно располагается в глубоких мягких тканях ног ^[5].
• Веретеноклеточная рабдомиосаркома — чаще возникает в зоне мочеполового тракта, головы и шеи, рук и ног.
• Внутрикостная — обычно развивается в костях черепа или таза.
• Эпителиоидная — выявляется в мягких тканях головы, шеи и туловища ^[10][11][12].

Чтобы оценить размер первичной опухоли, степень поражения лимфоузлов и наличие метастазов, используется классификация TNM:

• Т — характеризует первичную опухоль: её размеры и вовлечение окружающих структур;
• N — состояние лимфоузлов в зоне расположения опухоли:
• N0 — региональные узлы не затронуты;
• N1 — региональные узлы клинически вовлечены в процесс;
• М — наличие отдалённых метастазов:
• M0 — отдалённые метастазы не выявлены;
• M1 — есть отдалённые метастазы ^[13].

У детей и подростков используется классификация, принятая IRSG (Межгрупповой исследовательской группой по изучению рабдомиосаркомы). Эта классификация основана на оценке послеоперационного материала:

• Группа IRS I — локализованная опухоль (без метастазов), полная резекция (удаление), края резекции без признаков опухоли (R0). Региональные лимфоузлы не вовлечены (N0).
• Группа IRS II — макроскопически удалённая опухоль с признаками микроскопической остаточной опухоли (R1).
• Группа IRS III — неполное удаление с макроскопической остаточной опухолью (R2).
• Группа IRS IV — отдалённые метастазы в начале заболевания.

При поздней диагностике и лечении могут возникать осложнения, связанные с быстрым ростом опухоли, сдавлением окружающих тканей или прорастанием в них.

• выраженное нарушение зрения (из-за сильного двоения в глазах, опущения века и ограничения подвижности глаз);
• сильные боли;
• значительное ограничение в работе руки или ноги, где находится опухоль;
• нарушение мочеиспускания.

Одним из наиболее серьёзных осложнений является метастазирование. У 25–30 % пациентов выявляют метастазы в лимфатических узлах рядом с местом расположения опухоли ^[6][8].

У детей первого года жизни с рабдомиосаркомой описан симптом «черничного пирога» (blueberry muffin syndrome): метастазы рабдомиосаркомы в подкожно-жировую клетчатку, которые выглядят как выступающие над кожей плотные узлы багрового цвета ^[4].

Симптом «черничного пирога» [19]

У части больных на момент постановки диагноза есть отдалённые метастазы в лёгких, печени, костях, костном и головном мозге. При этом могут возникать такие проявления:

• боли в костях;
• кашель;
• увеличение печени;
• изменение показателей крови ^[6][8];
• головные боли;
• судороги;
• подкожные узлы и др. ^[2][3][6]

План обследования определяет врач-онколог с учётом жалоб и данных осмотра пациента. При рабдомиосаркоме могут быть жалобы на быстрорастущее плотное образование, боль, нарушение мочеиспускания, движений в руках и ногах, опущение века, двоение в глазах и др.

Чтобы выявить опухоль и оценить региональные лимфоузлы, обычно используют ультразвуковое исследование (УЗИ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Для выявления отдалённых метастазов используют УЗИ, МРТ, компьютерную томографию (КТ) и/или позитронно-эмиссионную томографию, совмещённую с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ). Рекомендовано полное обследование организма, поскольку метастазы могут протекать бессимптомно ^{[2][4][8][13]}.

Позитронно-эмиссионная томография

Чтобы поставить правильный диагноз, проводится биопсия (берут фрагмент опухоли хирургическим путём) с последующими исследованиями:

• гистологическим (изучением образца ткани под микроскопом);
• иммуногистохимическим (изучением ткани опухоли путём окрашивания разными маркерами).

Очень важно, чтобы эти исследования проводил патологоанатом или морфолог с опытом диагностики сарком мягких тканей, так как это редкое заболевание. Чаще всего для правильной диагностики образцы отправляют в референсные центры — крупные онкологические центры Российской Федерации, которые специализируются на научных исследованиях и изучении таких видов опухоли ^[13].

Также проводится генетическое исследование для выявления мутаций в генах. Используют методы FISH, ПЦР, NGS ^[6][10].

Дифференциальная диагностика

В ходе обследования врач будет отличать рабдомиосаркому от лимфом, мелко-круглоклеточных опухолей, саркомы Юинга, десмопластической мелко-круглоклеточной опухоли и герминогенных опухолей ^[11]. Различить эти образования позволяют данные гистологии, иммуногистохимии и молекулярно-генетических методов.

Для лечения рабдомиосаркомы есть комплексные лечебные протоколы, разработанные крупными международными группами по изучению сарком, такими как:

• Международная группа по изучению рабдомиосаркомы (IRSG);
• Европейская педиатрическая группа по изучению сарком мягких тканей (EpSSG);
• Детская онкологическая группа (COG);
• Европейская группа по лечению сарком мягких тканей у детей (SIOP) ^[8].

С учётом редкости заболевания пациентов рекомендуется направлять в референсные центры, где есть команды врачей с опытом лечения этой патологии.

Современное лечение рабдомиосаркомы включает химиотерапию, хирургическое вмешательство и лучевую терапию. Выбор конкретного режима лечения зависит от многих факторов:

• расположения и распространённости процесса;
• возраста пациента;
• сроков и объёмов ранее проведённого лечения;
• возможности проведения операции;
• морфологического типа опухоли (по результатам гистологии и иммуногистохимии);
• предполагаемого риска рецидива заболевания ^[2][3].

Объём лечения и последовательность методов определяет консилиум врачей, состоящий из хирурга, химиотерапевта (который проводит лекарственное лечение) и радиотерапевта (который проводит лучевую терапию).

При локализованном заболевании (без метастазов) рекомендовано полное хирургическое удаление опухоли, если это не нарушает работу органов и внешний вид. В первую очередь рассматривают органосохранные операции ^[2][3][13].

Если невозможно полностью удалить опухоль на первом этапе или она затрагивает глазницу, влагалище, мочевой пузырь или желчевыводящие пути, то может потребоваться предоперационная терапия (химио- или лучевая). Её цель — уменьшить объём опухоли. Затем выполняется операция и/или лучевая терапия.

При химиотерапии часто используются такие препараты, как Винкристин, Актиномицин, Циклофосфамид, Этопозид, Доксорубицин и Ифосфамид ^[2][4]. Предоперационная химиотерапия помогает:

• увеличить шансы на полное удаление опухоли (без оставшихся раковых клеток по краям);
• улучшить выживаемость до прогрессирования болезни;
• повысить качество жизни пациента.

Лучевая терапия может назначаться после операции для профилактики местного рецидива. Сейчас используют современные методы лучевой терапии, которые снижают риск постлучевых побочных эффектов в будущем: лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT), протонная терапия и брахитерапия ^[2].

Дополнительное лечение

После основного лечения у пациентов с высоким и очень высоким риском рецидива могут применяться дополнительные методы, например поддерживающая химиотерапия.

Этот метод проверялся Европейской педиатрической группой по изучению сарком мягких тканей (EpSSG) ^[9]. Поддерживающая терапия включала 6 курсов химиотерапии препаратами Винорелбин и Циклофосфамид. Её проводили при высоком риске рецидива, а именно пациентам:

• с альвеолярной рабдомиосаркомой без метастазов в лимфоузлы (N0);
• эмбриональной рабдомиосаркомой после неполного удаления опухоли (R2 или R3) в неблагоприятных местах (например, в зоне головы);
• поражением лимфоузлов (N1).

По результатам исследования, у пациентов, получавших поддерживающую терапию, показатели выживаемости были лучше:

• 5-летняя безрецидивная выживаемость — 77,6 % (против 69,8 %);
• 5-летняя общая выживаемость — 86,5 % (против 73,7 %) ^[9].

Лечение у детей до года и у взрослых

Терапия детей первого года жизни c диагнозом «рабдомиосаркома» отличается от лечения пациентов других возрастных групп. Врачи принимают решения индивидуально, учитывая риски побочных эффектов от химио- и лучевой терапии в будущем. Однако эффективность лечения этой группы детей ниже, так как дозы химиопрепаратов часто снижают, а лучевую терапию стараются не проводить. При локализованной форме рабдомиосаркомы самое важное у таких пациентов — полностью удалить опухоль во время операции (R0). Это главный фактор, который помогает улучшить показатели выживаемости детей ^[4].

У взрослых рабдомиосаркома встречается редко, поэтому большинство данных о её лечении основано на описаниях отдельных случаев. Часто взрослым назначают лечение по протоколам, разработанным для детей, меняя только дозы препаратов. Этим можно объяснить более низкие результаты лечения взрослых, чем детей ^[2][5][7].

В целом единого плана лечения рабдомиосарком не разработано, в каждом случае оно подбирается индивидуально. Врачи стараются думать о будущем пациента и ищут наилучший вариант, чтобы не ухудшить прогноз.

Изучаются новые методы лечения рабдомиосарком, но есть трудности:

• из-за редкости заболевания сложно набрать достаточно пациентов;
• существует много разных типов рабдомиосаркомы (большая неоднородность);
• сложно правильно интерпретировать результаты.

Осложнения лечения

После проведённого противоопухолевого лечения возможны долгосрочные осложнения, связанные с воздействием химио- и лучевой терапии на клетки организма. К ним относится кардиомиопатия, вторичные опухоли, эндокринопатии и др. ^[3]

Прогноз при рабдомиосаркоме зависит от множества факторов, среди них:

• Гистологический подтип:
• более благоприятный прогноз наблюдается при эмбриональных и веретеноклеточных рабдомиосаркомах;
• неблагоприятный — при альвеолярной ^[6].
• Расположение:
• благоприятное — глазница, мочеполовая система (зона яичка, влагалища или матки);
• неблагоприятное — глазница с переходом на кости черепа, мочеполовая система (мочевой пузырь или предстательная железа), конечности или другие места (грудная клетка, область таза, туловище) ^[2][3].
• Вовлечённость лимфоузлов:
• благоприятный фактор — нет признаков вовлечения лимфоузлов (N0);
• неблагоприятный — клинические или морфологические признаки (по гистологии) вовлечения лимфоузлов (N1).
• Размер опухоли и возраст пациента:
• благоприятный фактор — возраст менее 10 лет и размер опухоли ≤ 5 см ^[14];
• неблагоприятный — возраст более 10 лет и/или размеры опухоли > 5 см, а также дети первого года жизни ^[1][4][7].

Активно изучается такой фактор прогноза, как молекулярно-генетическая характеристика опухоли. Например, у детей первого года жизни с веретеноклеточной/склерозирующей рабдомиосаркомой перестройки в гене MYOD1 — признак неблагоприятного прогноза, а в гене NCOA2 — благоприятного ^[4].

Пол и раса не влияют на выживаемость. Факторы прогноза обязательно учитываются при выборе лечения пациента.

После завершения лечения всем пациентам рекомендуется наблюдаться у участкового педиатра и врача-онколога в установленные сроки. Это связано с тем, что у трети пациентов с локализованным заболеванием при первоначальном диагнозе может развиться рецидив опухоли. Большинство этих рецидивов — местные (находятся в зоне первичной опухоли), но иногда появляются и отдалённые метастазы. Наблюдение после лечения обычно включает клиническое обследование в сочетании с МРТ зоны первичного очага, а также КТ, МРТ или ПЭТ-КТ зон возможного метастазирования ^[15].

Профилактика рабдомиосарком

К сожалению, профилактики сарком мягких тканей, в том числе рабдомиосаркомы, сейчас не существует. Но известны факторы, которые могут повышать риск возникновения таких сарком:

• наследственные синдромы: наследственная ретинобластома, синдром Ли — Фраумени, семейный аденоматозный полипоз, нейрофиброматоз, туберозный склероз и синдром Вернера;
• химическое воздействие (гербициды, мышьяк, диоксин, канцерогены табачного дыма);
• радиационное воздействие (предшествующая лучевая терапия других видов рака).

Поэтому профилактика может включать:

• медико-генетическое консультирование пар при планировании беременности, если в роду были перечисленные наследственные синдромы;
• ведение здорового образа жизни;
• отказ от курения во время беременности;
• улучшение факторов окружающей среды;
• диспансерное наблюдение у врачей ^[13].