Нефробластома (опухоль Вильмса) - симптомы и лечение

Опухоль Вильмса (Wilms tumor) — это высоко злокачественная эмбриональная опухоль почки, которая чаще всего встречается у детей от 2 до 7 лет ^[1]. Это наиболее распространённый тип рака брюшной полости у детей. Кроме того, на его долю приходится около 90 % случаев опухолей почки ^[12].

Нефробластома

Впервые эту опухоль описал немецкий хирург Макс Вильмс в 1899 году, поэтому она названа в его честь. Опухоль Вильмса также известна как нефробластома, эмбриома почки, аденомиосаркома и смешанная опухоль почки.

Иногда нефробластому находят ещё на внутриутробном этапе развития посредством ультразвукового исследования (УЗИ), поэтому существует программа периодического ультразвукового скрининга рожениц.

Распространённость опухоли Вильмса

Нефробластома занимает 4-ю строчку в структуре детских злокачественных опухолей, частота её выявления составляет от 0,7–0,8 до 1 случая на 100 тыс детей. Чаще всего смешанную опухоль Вильмса находят у малышей в возрасте от 2 до 5 лет, значительно реже — у новорождённых и как исключение — у детей старше 8 лет ^[2]. Среди всех описанных случаев нефробластомы лишь 3 % рассказывают о взрослых пациентах ^[3]. Средний возраст постановки диагноза составляет 3,5 года ^[13].

Девочки подвержены болезни чуть больше, чем мальчики ^[14]. Кроме того, существует некоторая территориальная закономерность: опухоль чаще встречается у африканцев и афроамериканцев, у жителей Восточной Азии — реже. Двусторонний опухолевый процесс составляет около 5 % от общего числа всех нефробластом у детей, чаще его наблюдают у девочек ^[1].

Причины развития опухоли Вильмса

Нефробластома развивается из зародышевых клеток почечной ткани и составляет около 7 % всех новообразований у детей.

Причины развития опухоли Вильмса до конца не известны, но считается, что она формируется под воздействием генетических и эмбриологических изменений мочеполового тракта. В большинстве случаев (около 60 %) нефробластома возникает вследствие соматической мутации — мутации, которая может возникнуть в любых клетках организма, кроме половых, и обычно не передаётся по наследству. Остальные 40 % опухолей Вильмса обусловлены мутациями, передающимися по наследству от родителей или ближайших родственников ^[4]. В этом случае считается, что возникновение нефробластомы — это результат наследования мутаций рецессивных генов-супрессоров WT1, WT2 и p53, которые находятся в 11-й хромосоме ^[4][7].

В ряде случаев опухоль Вильмса является проявлением наследственных синдромов, например:

• синдрома WAGR — характеризуется сочетанием нефробластомы, аномалии мочеполовых органов, аниридии (отсутствия радужной оболочки глаза) и задержки умственного развития;
• синдрома Дениса — Драша — проявляется нефропатией, опухолью Вильмса и нарушением формирования пола 46 XY;
• синдрома Беквита — Видемана — приводит к макроглоссии, омфалоцеле, висцеромегалии (увеличению печени, почек, селезёнки, поджелудочной железы и надпочечников), нефробластоме, опережению роста новорождённого и неонатальной гипогликемии ^[4].

К пусковым факторам относят радиационное поражение (например, при радиационной аварии или катастрофе в зоне проживания) и контакт родителей с канцерогенными веществами на вредном производстве или при проживании на экологически неблагоприятной территории ^[5]. Отдельным фактором риска считается возраст родителей: чем они старше, тем больше вероятность рождения ребёнка с нефробластомой ^[1].

На ранней стадии развития опухоли специфических симптомов нет. Сперва у малыша отмечается общее недомогание, бледность кожи и незначительное повышение температуры (от 37,1 до 38 °C). По мере роста опухоли родители могут сами её обнаружить при купании ребёнка: в брюшной области прощупывается мягко-эластическое овальное образование с гладкой или бугристой поверхностью. Кроме того, появляется асимметрия поясничной области и передней брюшной стенки (она будто выбухает).

Темпы роста опухоли различны, но чаще всего нефробластома растёт быстро, сдавливая окружающие органы и ткани. По ходу её увеличения расширяется подкожная венозная сеть так, что можно увидеть вены через кожу живота. Визуально они напоминают голову медузы. Сдавление магистральных (крупных) сосудов приводит к повышению артериального давления, появлению свободной жидкости в брюшной полости и отёку ног. На этом этапе появляется боль разной степени выраженности, при этом она не сосредоточена в одном месте. На фоне недомогания ребёнок становится плаксивым, быстро утомляется и теряет интерес к окружающему миру.

Выбухающие вены («голова медузы»)

Первичные симптомы опухоли Вильмса:

• опухоль брюшной полости, которую можно прощупать самостоятельно, наблюдается у 60 % пациентов;
• повышение артериального давления (проявляется головной болью, головокружением, снижением остроты зрения, носовыми кровотечениями, рвотой, нарушением сна и кратковременными обмороками) — 25 %;
• примесь крови в моче, видимая невооружённым глазом либо выявляемая при микроскопии мочи, — 15 %;
• тошнота, рвота, боль в животе, паховая грыжа — 8 %;
• запор — 4 %;
• немотивированное снижение веса — 4 %;
• инфекции мочевыводящих путей (сопровождаются неприятным или болезненным мочеиспусканием, резью в области наружных половых органов или частыми мочеиспусканиями малыми порциями, при этом ребёнок постоянно тянет руки к паху) — 3 %;
• жидкий стул — 3 % ^[8].

Из сопутствующих состояний чаще других отмечают задержку физического развития (в 11 % случаев) и врождённые пороки развития мочевыводящих путей (9 %), например значительное уменьшение и поликистоз почек, гипоспадия или крипторхизм ^[15].

При возникновении нефробластомы у взрослого наиболее распространённым симптомом является гематурия — обильная примесь крови в моче. Она может осложниться анемией, которая проявляется слабостью при физической активности.

Считается, что опухоль Вильмса склонна к метастазированию даже на ранних стадиях. Этот процесс зависит от биологического потенциала и характера опухоли, а также от возраста пациента (чем моложе человек, тем позже развиваются метастазы).

В целом выраженность симптомов зависит от расположения опухоли в почке, её размеров, а также наличия отдалённого метастазирования.

Двухступенчатая теория канцерогенеза, выдвинутая американским генетиком Альфредом Джорджем Кнудсоном, утверждает, что нефробластома появляется в результате мутации половой клетки и изменения эквивалентного гена в гомологичной хромосоме ^[4]. Простыми словами, в процессе развития организма происходит сбой в геномном материале, который запускает активный процесс деления клеток почки, что приводит к быстрому прогрессированию злокачественной опухоли.

Предпосылкой или начальной стадией опухоли Вильмса является нефробластоматоз. В 57–60 % случаев он характеризуется формированием участков недифференцированной метанефрогенной бластемы (эмбриональной структуры, дающей начало почке) в неизменённой ткани почек ребёнка, т. е. в почках остаются и разрастаются участки недоразвитой эмбриональной почечной ткани, которые имеют высокий потенциал к озлокачествлению и являются субстратом для развития нефробластомы ^[11].

Опухоль Вильмса представляет собой эмбриональную опухоль, которая состоит из бластных (незрелых), стромальных и эпителиальных клеток. В зависимости от того, какие клетки преобладают, выделяют тип нефробластомы, что также влияет на прогноз лечения. Чем более выражены изменения в опухолевых клетках, тем выше степень злокачественности. Наиболее интенсивная степень злокачественности наблюдается у бластемного типа опухоли.

Практикующие врачи используют общепризнанную классификацию Национальной группы исследования опухоли Вильмса ^[4]. Она основана на распространённости процесса и разделяет болезнь по стадиям, которую устанавливают уже после операции:

• 1 стадия — новообразование ограничено почкой, полностью удалено без нарушения капсулы почки;
• 2 стадия — опухоль прорастает за пределы капсулы почки, но удалена полностью; возможно прорастание в рядом расположенные сосуды почки;
• 3 стадия — новообразование проросло за пределы почки и удалить его полностью невозможно, поэтому опухолевые клетки могут распространяться по брюшине или по краю операционного разреза, возможно поражение лимфатических узлов;
• 4 стадия — метастазы проникают в лёгкие, печень, кости и головной мозг;
• 5 стадия — поражены обе почки.

Стадии нефробластомы

По степени злокачественности и риску неблагоприятного исхода выделяют:

• нефробластомы с низкой степенью злокачественности: мезобластическая нефрома, фетальная рабдомиоматозная нефробластома, кистозная, частично дифференцированная нефробластома;
• нефробластомы со средней степенью злокачественности: нефробластома без анаплазии («классическая»), нефробластома с фокальной анаплазией (в одном из участков зрелые клетки утрачивают свои морфологические характеристики, так что определить их происхождение невозможно);
• нефробластомы с высокой степенью злокачественности: нефробластома с диффузной анаплазией, светлоклеточная саркома, рабдоидная опухоль почки ^[2].

Анаплазия

В случае опухоли Вильмса возможно лимфогенное и гематогенное метастазирование, т. е. метастазы распространяются как по лимафтическим, так и по кровеносным сосудам. Прежде всего поражаются лимфоузлы вблизи почечных ворот, парааортальные лимфоузлы и лимфоузлы печени.

Парааортальные лимфоузлы

С током крови метастазы чаще всего распространяются в органы грудной полости (например, в лёгкие), реже — в печень. В таких случаях появляются симптомы дыхательной и печёночной недостаточности: одышка, слабость при минимальной физической активности, пожелтение кожи и слизистой, боль и дискомфорт в правом подреберье, потеря аппетита, тошнота, рвота, повышение температуры до 37–38 °C.

Иногда у пациента выявляют тромб — опухолевую массу в сосудистой системе нижней полой вены ^[2]. Он может перекрыть просвет сосуда, что вызывает нарушения в его работе. При прогрессировании тромбоза у пациента может появиться онемение, отёчность ног, снижение артериального давления, боль в животе, спине и области малого таза.

Первичной диагностикой опухоли Вильмса занимается педиатр. После установления диагноза пациента направляют к детскому онкологу, онкологу-радиологу, химиотерапевту и другим специалистам в зависимости от показаний.

В первую очередь врач собирает анамнез (историю заболевания). При этом он обращает внимание на наследственные болезни и врождённые аномалии, диагностированные у ближайших родственников, например уменьшение или отсутствие почки, добавочная почечная артерия, нарушение формирования половых органов и т. д.

Далее врач интересуется у родителей, что поменялось в поведении ребёнка и с чем это может быть связано. Если ребёнок старше 3 лет, врач уточняет, как у него складываются отношения в коллективе (детском саду, школе и т. д.), нет ли комплексов.

При физикальном осмотре педиатр тщательно прощупывает область живота, что позволяет ему выявить увеличенную почку, поражённые близлежащие лимфоузлы, а также помогает оценить, как органы брюшной полости и забрюшинного пространства располагаются относительно друг друга, всё ли находятся на своём месте.

Лабораторная диагностика

Для начала необходим стандартный набор клинико-лабораторных исследований: общий анализ крови и мочи, коагулограмма, биохимический анализ крови (в этом случае важное значение имеют показатели креатинина, мочевины и электролиты в сыворотке крови).

При подозрении на нефробластому врач также назначает цитогенетическое исследование, которое позволяет выявить мутации гена WT1, удвоение отцовской аллели 15-го и потерю 13-го короткого плеча в 11-й хромосоме. В ходе этого обследования изучают препараты крови, реже клетки костного мозга или культуры фибробластов (клеток, которые влияют на упругость и эластичность кожи). Такое исследование проводят, чтобы уточнить диагноз до операции.

Инструментальная диагностика

К обязательным методам обследований относятся:

• УЗИ органов брюшной полости, почек, почечных сосудов и нижней полой вены — помогает уточнить расположение и размер новообразования, определить границы поражения органов опухолью и спланировать план оперативного лечения (исследование проводят до и после операции);
• спиральная компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости — позволяет уточнить расположение и размер опухоли, состояние близлежащих лимфоузлов, противоположной почки, печени, почечной и нижней полой вены (это необходимо, чтобы исключить или подтвердить поражение двух почек, наличие опухолевого тромбоза и метастатическое поражение печени);
• спиральная КТ органов грудной полости — помогает выявить очаговое поражение лёгких;
• рентгенография лёгких в двух проекциях — позволяет обнаружить метастазы лёгких; если поражение видно на КТ, но оно не определяется при рентгеновском обследовании, врач может назначить биопсию подозрительных образований.

УЗИ органов брюшной полости

Окончательный диагноз ставят после операции и проведения гистологического исследования тканей удалённой опухоли ^[2]. Объём нефробластомы часто превышает 500 мл (в 35 % от всех случаев) ^[15].

Дифференциальная диагностика

При подтверждении диагноза необходимо исключить другие опухоли (например, нейробластому, лимфому, тератому, кистозную нефрому, гамартому, гаматому), ксантагранулематозный пиелонефрит, а также спленомегалию, гидронефроз, поликистоз и карбункул почки ^[1].

Также важно дифференцировать опухоль Вильмса и светлоклеточную саркому почки. Их гистологическая картина может быть похожа, что иногда приводит к ошибочному диагнозу. При этом прогноз саркомы хуже, чем у нефробластомы. Она чаще рецидивирует и приводит к летальному исходу.

Сразу назначить верное лечение часто оказывается тяжёлой задачей, так как диагностировать нефробластому на ранней стадии достаточно трудно из-за отсутствия специфических симптомов. Когда же появляются клинические признаки, их сложно правильно интерпретировать. Решение этой проблемы базируется на комплексной терапии и включает в себя разные методы лечения: хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию.

Выжидательная тактика при подозрении на такую опухоль не применима, так как она быстро растёт, — нужна операция. В ходе хирургического этапа врач тщательно осматривает органы брюшной полости, после чего удаляет поражённую опухолью почку (частично или полностью). Полное удаление нефробластомы возможно, если она небольшая и ограничена капсулой почки, также необходимо наличие соответствующих инструментов ^[10].

Во время операции определяют стадию заболевания, а сразу после неё передают ткани новообразования на гистологическое исследование. Оно позволяет определить гистологический тип опухоли. На основании этих результатов врач принимает решение по поводу дальнейшего лечения ^[6].

Обычно через 2–3 недели после удаления почки начинают лучевую терапию органов брюшной полости. Суммарная очаговая доза облучения зависит от стадии и гистологического варианта опухоли. Курс лучевой терапии составляет 7–10 дней. Тем пациентам, у которых рентгенография грудной клетки выявила метастатическое поражение, также показано облучение ткани лёгких.

Химиотерапия также является обязательным компонентом лечения нефробластомы. Её могут проводить как до операции, так и после. Для этого используют различные препараты, например Винкристин, Дактиномицин, Доксорубицин, Циклофосфамид и т. д. Обычно до операции препарат принимают в течение 4 недель, т. е. пациент получает всего 4 дозы. Далее, на 5–6-й неделе, проводят хирургический этап, после чего возобновляют химиотерапию. Препарат, дозировка и кратность приёма определяют индивидуально ^[3][4].

Перед началом каждого курса химиотерапии пациент должен сдать клинический анализ крови и клинико-лабораторные тесты, которые помогают оценить работу печени (определяют уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и др.).

Осложнения в послеоперационном периоде случаются в 12,7 % случаев ^[4]. Среди них чаще других выявляют:

• непроходимость на уровне тонкого кишечника;
• острую кровопотерю;
• воспаление раны;
• повреждения соседних органов (сердца, лёгких, печени и др.), которые были нанесены во время операции;
• развитие вторичных опухолей на фоне химио- и лучевой терапии, которые подавляют иммунитет;
• застойную сердечную недостаточность — возможна при приёме антрациклинов (например, Доксорубицина), поэтому лечение такими препаратами должно сопровождаться динамическим контролем состояния сердца с помощью УЗИ, электрокардиографии и т. д. ^[2];
• гепатотоксичность — повреждение печени, вызванное лучевой терапией или лечением цитостатическими антибактериальными препаратами (Дактиномицином);
• нарушение репродуктивной функции — иногда развивается в результате воздействия лучевой терапии и применения алкилирующих препаратов;
• нарушение роста костей, сколиоз — могут наблюдаться после облучения брюшной полости.

Несмотря на возможное развитие серьёзных осложнений, значимость пользы от хирургического вмешательства, лучевой и химиотерапии превышает значимость предполагаемых рисков.

Послеоперационное наблюдение

Чтобы вовремя выявить рецидив, после лечения пациенты находятся на динамическом наблюдении. Оно включает в себя:

• рентген органов грудной клетки — ежеквартально в течение 3 лет;
• УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства — ежеквартально в течение 7 лет, затем наблюдение проводят по показаниям;
• измерение артериального давления — проводят при каждом приёме ребёнка у терапевта;
• ЭКГ и эхокардиография — раз в год в течение 5 лет после окончания лечения или чаще, если у пациента обнаружили проблему с работой сердца после проведения лучевой терапии;
• контроль почечной функции (биохимический анализ крови, клиренс по эндогенному креатинину (определяют, какое количество крови почки могут очистить от креатинина за одну минуту), общий анализ мочи) — раз в год в течение 5 лет или чаще в зависимости от показаний.

Как правило, прогноз у детей с нефробластомой благоприятный. Трёхмодальная терапия приводит к выздоровлению 80–90 % заболевших ^[4][9].

Прогноз напрямую связана с гистологическим типом опухоли и стадией заболевания ^[10]. Признаками, свидетельствующими о неблагоприятном исходе болезни, являются: разрыв опухоли и невозможность её полностью удалить при операции, 4 стадия, которая сопровождается метастазированием (чаще всего в лёгкие) ^[2].

Около 15 % пациентов с опухолью Вильмса, в том числе с низкой степенью злокачественности, подвержены риску рецидива. Обычно рецидив проявляется в течение первых 2 лет после операции ^[13]. Также в течение ближайших 15 лет опухолевое образование может появиться в другом месте. Такое случается в 1,6 % случаев ^[4]. Именно поэтому необходимо регулярно наблюдаться у профильного специалиста и делать клинико-лабораторные исследования. Своевременное выявление рецидива и его лечение позволяет улучшить прогноз.

При благоприятном гистологическом варианте опухоли общая и безрецидивная четырёхлетняя выживаемость больных составляет:

• 1 стадия — 98 и 92 %;
• 2 стадия — 96 и 85 %;
• 3 стадия — 95 и 90 %;
• 4 стадия — 90 и 80 % ^[1][4].

При рецидивах опухоли прогноз умеренный: общая выживаемость составляет 30–40 % ^[4].

Профилактика нефробластомы

Специальной профилактики нефробластомы не существует, так как неизвестна точная причина её развития. Однако своевременное наблюдение ребёнка педиатром в рамках плановых осмотров уменьшает вероятность пропустить запущенный случай заболевания. Обследования ребёнка в первый год жизни проходят ежемесячно, далее педиатр осматривает малыша в год и 3 месяца, в год и 6 месяцев, в 2 года, а затем — раз в год, пока ребёнок не достигнет 17 лет ^[2].