Мукормикоз - симптомы и лечение

Мукормикоз (Mucormycosis) — это инфекционное заболевание, которое вызывают грибы порядка Mucorales родов Rhizopus, Mucor, Cunninghamella, Apophysomyces, Lichtheimia (ранее Absidia), Saksenaea и Rhizomucor ^[1][2]. Чаще всего заражение и развитие болезни происходит через околоносовые пазухи, откуда споры в дальнейшем распространяются в другие органы и ткани ^[5]. В литературе иногда встречаются устаревшие названия: мукороз, зигомикоз или фикомикоз ^[3][4].

Мукормикоз [18]

Эти микроорганизмы широко распространены в окружающей среде: в почве, компосте, испорченной пище, а также в диких и комнатных растениях ^[7]. Люди везде контактируют со спорами этого гриба, но в подавляющем большинстве случаев заболевают при наличии факторов риска.

Распространённость мукормикоза

Случаи заболевания мукормикозом регистрируют во всех странах. Рост статистики и распространённость связаны с зонами природных и техногенных катастроф, например с наводнениями, землетрясениями, военными действиями, эпидемиями других инфекционных заболеваний и т. д. ^[6]

Частота встречаемости мукормикоза в России на 2020 год составила 0,16 случаев на 100 тыс. человек, однако эти данные считаются неполными. Его относят к редким инфекционным заболеваниям ^[7].

Рост заболеваемости мукормикозом в последние годы связывают с пандемией COVID-19, так как вирус подавляет иммунитет ^[5]. У пациентов, перенёсших болезни, вызванные SARS-CoV-2, отмечались и другие феномены, связанные со снижением иммунитета, к примеру реактивация вируса Эпштейна — Барр и цитомегаловируса.

Факторы риска развития мукормикоза

К мукормикозу восприимчивы люди со сниженным иммунитетом. В группе риска находятся пациенты, у которых есть сахарный диабет и ВИЧ, а также онкологические заболевания, особенно онкогематологические. Развитию этой болезни в том числе подвержены пожилые люди и пациенты отделений реанимации. Также на повышение восприимчивости к грибам Mucorales влияет трансплантация органов и длительная терапия глюкокортикостероидами или другими препаратами с иммуноподавляющим действием.

Первичные симптомы мукормикоза неспецифичны. Клиническая картина связана с путём проникновения грибов Mucorales в организм человека.

Если люди со сниженным иммунитетом вдыхают споры, на начальных этапах у них развивается синусит с типичными симптомами: заложенностью носа, насморком, отёком и болью в области поражённой околоносовой пазухи. Также может возникать микотическая пневмония (воспаление лёгких, вызванное грибами) с характерной одышкой, лихорадкой и влажным кашлем.

Острый синусит

В случае если грибы попадают в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) вместе с пищей, может возникнуть воспаление кишечника (колит и энтерит), которое проявляется диареей, примесями в стуле и прожилками крови. При прогрессировании болезни это состояние осложняется некрозом (отмиранием тканей).

При внедрении спор в мягкие ткани в случае травм развивается локальный кожный процесс. Если мукормикоз протекает неблагоприятно, инфекция может распространиться в соседние ткани и органы ^[7].

Поражение кожи при мукормикозе [19]

Сами грибы Mucorales способны подавлять иммунную защиту человека, но важную роль в восприимчивости к этому патогену играют факторы риска. Чаще всего влияет гипергликемия, повышенная концентрация железа в организме и ацидоз (особенно диабетический кетоацидоз) — опасное состояние, при котором в крови повышается кислотность. Такие заболевания, как сахарный диабет, лейкоз и ВИЧ подавляют клеточный иммунитет, в частности работу макрофагов и лейкоцитов (защитных клеток крови), что повышает риск заражения мукормикозом.

Эта болезнь не передаётся от человека к человеку. Чтобы развился мукормикоз, споры грибов должны обойти врождённый иммунитет, проникнуть в стенки кровеносных сосудов и прорасти.

Споры легко переносятся по воздуху и проникают в организм через верхние дыхательные пути, повреждённую кожу или путём проглатывания и попадания в ЖКТ. Независимо от места входа, внедрение грибов Mucorales и развитие мукормикоза проходит несколько этапов:

• споры попадают в ткань хозяина, например в кожу, альвеолы лёгких или слизистую ЖКТ;
• споры уклоняются от макрофагов и нейтрофилов, а затем прорастают в гифальную (инвазивную) форму гриба;
• гифа усиленно растёт, повышается способность заражения;
• гифа прикрепляется к стенкам мелких кровеносных сосудов при помощи специальных рецепторов поверхностной оболочки гриба Mucorales, из-за чего погибают клетки стенок кровеносных сосудов (это вызывает кровотечения, тромбоз и некроз);
• гифы попадают в крупные сосуды и распространяются по кровеносному руслу, что приводит к поражению других органов ^[9].

Выделяют несколько клинических форм мукормикоза.

Риноцеребральный мукормикоз выявляют в 25–39 % случаев. При нём поражаются придаточные пазухи носа (обычно верхнечелюстные), чаще всего эта форма осложняется ^[6]. Инфекция может развиваться локально и сопровождаться симптомами острого синусита. Однако у людей из групп риска инфекция может прогрессировать и поражать глазницу и нёбо, а в дальнейшем распространиться и на головной мозг.

Поражение нервной системы проявляется рядом характерных симптомов. В том числе пациенты теряют зрение, у них поражаются черепные нервы, развиваются параличи соответствующих мышц и нарушается сознание (в случае поражения головного мозга).

Риноцеребральный мукормикоз, как правило, развивается у пациентов с сахарным диабетом и гипергликемией, особенно с кетоацидозом. В редких случаях он может возникать и без чётких иммунодефицитных факторов риска. При отсутствии лечения заболевание быстро прогрессирует ^[10][11].

Мукормикоз лёгких встречается в 24–30 % случаев и развивается по типу кавернозной пневмонии. Обычно он возникает у людей с гематоонкологической патологией или у пациентов, которые нуждаются в пересадке органов или гемопоэтических стволовых клеток (клеток костного мозга, обеспечивающих кроветворение и иммунитет) ^[6].

Это состояние проявляется лихорадкой, болью в груди, одышкой и кровохарканьем, также может развиваться жизнеугрожающее массивное лёгочное кровотечение. Из-за распространения такой агрессивной формы инфекции могут поражаться окружающие ткани, в том числе бронхи, сердце и средостение с развитием медиастинита.

Мукормикоз кожи и мягких тканей диагностируют в 19–26 % случаев. Эта форма редко связана с фоновыми заболеваниями. Она всегда возникает из-за серьёзной травмы, в результате которой в рану попадают споры гриба Mucorales. При такой форме появляется болезненное покраснение и уплотнение кожи, волдыри с мутным содержимым, а также постепенно развиваются некротические изменения и формируются язвы ^[6]. Инфекция может затрагивать только верхние слои кожи или распространяться на более глубокие ткани, кости, мышцы и сухожилия.

Желудочно-кишечный мукормикоз встречается у 2–11 % пациентов. Чаще его выявляют у недоношенных новорождённых. Вероятнее всего, это связано с глубоким угнетением иммунитета из-за недоношенности и с неразвитостью собственной индигенной микрофлоры кишечника, которая должна обеспечивать местный иммунитет. Такая форма может привести к желудочно-кишечному кровотечению ^[6]. Этот вид мукормикоза проявляется рвотой, лихорадкой и диареей. Как правило, в стуле появляется примесь крови, а также развиваются некротические изменения кишечника ^[12][13][14].

Некротический энтероколит новорождённого

Диссеминированный мукормикоз диагностируют в 15–23 % случаев. Он появляется у пациентов с наиболее тяжёлыми нарушениями иммунной системы и распространяется с кровью по соседним органам или даже всему организму ^[6]. Эта форма сопровождается полиорганной недостаточностью, лихорадкой, нарушением сознания и свёртываемости крови, а также кровотечениями ^[15]. Несмотря на адекватное лечение, летальный исход наступает в 96 % случаев ^[6].

Также у пациентов могут наблюдаться другие редкие клинические формы: поражение почек, сердца, суставов и т. д.

Осложнения мукормикоза связаны с разрушением стенок кровеносных сосудов и ткани, а также с иммуносупрессивным действием возбудителя.

Разрушенные участки костной и мышечной ткани перестают правильно работать, что нарушает работу опорно-двигательного аппарата. Это требует дальнейшей серьёзной медицинской помощи. Заражение грибами Mucorales может повлечь развитие специфического деструктивного остеомиелита (тяжёлого инфекционно-воспалительного поражения костной ткани). Так как самой распространённой формой является риноцеребральный мукормикоз, чаще всего страдают кости лицевого скелета.

Одним из распространённых и тяжёлых осложнений как локального, так и диссеминированного мукормикоза являются смешанные инфекции (в том числе сочетание мукормикоза с бактериальными патогенами или с другими грибами), а также развитие смешанного сепсиса. Такие состояния значительно удлиняют пребывание пациента в реанимации и снижают вероятность выздоровления ^[16].

Сепсис

Другим типичным угрожающим осложнением мукормикоза являются кровотечения, наиболее тяжёлые из них — лёгочные и кишечные. Также может развиваться тромбоэмболия лёгочных артерий.

Тромбоэмболия лёгочной артерии

Желудочно-кишечный мукормикоз может осложняться перфорацией кишечника, в результате которой споры могут дальше распространиться в кровоток и брюшную полость, а также поразить печень, почки, селезёнку и др. ^[13]

При подозрении на мукормикоз следует обратиться к инфекционисту.

Сбор анамнеза

При диагностике врач учитывает наличие сопутствующих болезней, повышающих риск развития мукормикоза, уточняет, проводилась ли длительная терапия глюкокортикостероидами или другими препаратами с иммуноподавляющим действием, пересаживали ли пациенту органы и т. д. Значение также имеет получение травм и ожогов перед началом заболевания.

Несмотря на то, что грибы рода Mucorales распространены повсеместно, при сборе анамнеза (истории болезни) инфекционист уточняет, посещал ли пациент регионы, где заболеваемость мукормикозом носит характер вспышек, особенно Индию и Китай.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Для подтверждения мукормикоза проводят лабораторные анализы. Наиболее доступными из них являются:

• микроскопия мокроты и её посев на грибы;
• анализ содержимого околоносовых пазух, кала, мочи и крови;
• бронхоальвеолярный лаваж — процедура, при которой в бронхи и альвеолы вводят стерильный физиологический раствор, а затем отсасывают его вместе с клеточным содержимым, мокротой и патогенами.

Высокую точность показывают молекулярные анализы вышеперечисленных сред с помощью методов ПЦР и Multiplex Target.

Также на вероятный мукормикоз может указать снижение уровня нейтрофилов в общем анализе крови (ОАК), которое по времени связано с началом болезни. Подозревать мукормикоз можно при концентрации нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л в течение более 10 дней.

Точнее всего определить грибы Mucorales позволяет гистологическое исследование поражённых тканей под микроскопом.

Типичная морфология гиф в очагах мукормикоза [12]

Одними из основных методов диагностики мукормикоза являются компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ). Они позволяют определить распространённость процесса и обнаружить специфические для грибкового поражения изменения: участки разрушения костной ткани (при риноцеребральном мукормикозе), каверны (полости) и симптом обратного гало — очаг затемнения лёгочной ткани, окружённый более уплотнённым участком в виде кольца или серпа.

Признак обратного гало на КТ [12]

Также пациентам проводят КТ органов брюшной полости и малого таза, чтобы исключить распространение заболевания на эти области. Важно помнить, что результаты лучевой диагностики не дают достаточной информации о виде или чувствительности возбудителя, а также не позволяют исключить или подтвердить диагноз «мукормикоз». Это связано с тем, что видимые на КТ и МРТ изменения могут возникать при других инфекционных и неинфекционных болезнях, особенно у пациентов со значительно сниженным иммунитетом. Поэтому все результаты должны дополняться специфическим лабораторным обследованием.

Дифференциальная диагностика

В зависимости от формы болезни дифференциальную диагностику проводят с вирусными и бактериальными инфекционными процессами, так как многие симптомы мукормикоза неспецифичны для грибкового поражения. Также врачи исключают инфекционные заболевания другого грибкового происхождения. В частности мукормикоз важно отличать от следующих болезней:

• вызванных возбудителем аспергиллёза (Aspergillus spp.);
• пневмоцистоза;
• микоплазмоза;
• хламидиоза;
• цитомегаловирусной инфекции;
• гриппа;
• парагриппа;
• других ОРВИ ^[6].

На исход болезни влияет ранняя диагностика и начало специфической терапии. Лечением мукормикоза занимаются врачи разных специальностей, всё зависит от его формы. Однако в любом случае для успешного результата к терапии подходят комплексно, сочетая консервативные и хирургические методы.

Консервативное лечение

В России в качестве стартовой специфической терапии мукормикоза применяют липосомальный Амфотерицин В ^[6][12]. В случае если наблюдаются признаки поражения почек, пациентам внутривенно вводят Изавуконазол или Позаконазол. Если лечение одним препаратом не помогает, могут назначить комбинированную терапию двумя противогрибковыми препаратами ^[12].

Лечение продолжают до исчезновения первоначальных симптомов и восстановления иммунитета. Для контроля терапии еженедельно пациентам проводят КТ поражённых областей, вплоть до улучшения состояния. На фоне успешной терапии уровень лейкоцитов и нейтрофилов в крови приходит в норму.

Продолжительность лечения определяется индивидуально. Оно может длиться от недели до трёх лет, однако в среднем срок составляет приблизительно полгода ^[12].

Хирургическое лечение

Для успешности терапии важно удалить ткани, поражённые гифами гриба Mucorales, особенно при риноцеребральной форме. Также необходимо контролировать динамику основного заболевания, которое вызвало снижение иммунитета и повысило восприимчивость к мукормикозу.

Пациентам с деструкцией костей и мягких тканей лицевого скелета проводят восстановительные операции с применением собственных или донорских тканей, а также с протезами из различного материала, в том числе с изготовленными на 3D-принтере ^[17]. Если патология слишком серьёзная и поражение не позволяет провести реконструкцию, пациентам могут ампутировать поражённую руку/ногу.

В некоторых случаях также могут проводить профилактические мероприятия, которые направлены на то, чтобы не допустить появление вторичных очагов. В частности это касается попадания бактериальной флоры на открытые послеоперационные раны при удалении заражённых тканей. Такие меры особенно важны при риноорбитальных формах мукормикоза ^[13][17].

В большинстве случаев прогноз мукормикоза сомнительный, так как болезнь часто развивается на фоне других состояний, угнетающих иммунитет, и протекает в тяжёлой форме. Больше всего на прогноз влияет ранняя диагностика и своевременное начало терапии, в том числе хирургических вмешательств, а также контроль и коррекция основного заболевания.

Показатели смертности при мукормикозе колеблются от 40 до 80 % в зависимости от локализации инфекции и сопутствующих болезней ^[12]. Некоторые источники отмечают следующую статистику летального исхода:

• дессеминированный мукормикоз — 96 % случаев;
• желудочно-кишечный мукормикоз — 85 % случаев;
• мукормикоз лёгких — 76 % случаев ^[6][8].

Самые высокие показатели выживаемости отмечаются у пациентов с нормальным иммунитетом и без фоновых заболеваний. Также более благоприятный прогноз наблюдается при локализованной инфекции пазух носа или кожи, когда часто мукормикоз можно выявить на ранних стадиях, а хирургическое лечение требует небольшого объёма вмешательства ^[12].

Самая низкая выживаемость фиксируется среди людей с гематоонкологическими заболеваниями и обширными ожогами. Также подобный неблагоприятный прогноз отмечается у новорождённых и других пациентов с ослабленным иммунитетом при желудочно-кишечной форме, что, возможно, связано с поздней диагностикой и развитием полимикробного сепсиса ^[12].

Как правило, повышение выживаемости связано с ранним выявлением болезни и мультидисциплинарным подходом к лечению, в том числе с агрессивным объёмным хирургическим вмешательством ^[12].

Профилактика мукормикоза

В России рекомендаций по специфической профилактике мукормикоза нет ^[6]. За рубежом пациентам, которые перенесли мукормикоз, при низком уровне нейтрофилов в крови, наличии трансплантированных органов и при сниженном иммунитете рекомендуют принимать Позаконазол в таблетках с замедленным высвобождением ^[12].

Для неспецифической профилактики мукормикоза важно контролировать факторы риска его развития и при их наличии не посещать страны Азии.