Липосаркома - симптомы и лечение

Липосаркома (Liposarcoma) — это редкая злокачественная опухоль, которая развивается из мягких тканей и состоит из жировых клеток. Она обычно выглядит как относительно ограниченное, плотное, спаянное образование, которое состоит из нескольких опухолевых узлов, при прогрессировании может поражать лимфоузлы и прорастать в соседние органы. Липосаркома формируется в межмышечных, околосуставных или межфасциальных тканях (слоях между оболочками из соединительной ткани).

Липосаркома на предплечье [27]

Такие опухоли могут достигать гигантских размеров и при этом не вызывать каких-либо симптомов. Проявления могут возникнуть только по мере роста образования, например в случае липосаркомы пищевода могут развиться трудности при проглатывании твёрдой пищи. Пациенты часто жалуются на быстрорастущее плотное образование под кожей, дискомфорт в этой области и снижение веса.

Распространённость липосаркомы

Саркомы представляют собой группу редких новообразований, которые развиваются из клеток костей и мягких тканей. При заболеваемости около 7 случаев на 100 тыс. человек, на долю всех сарком приходится 1 % случаев рака у взрослых и 15 % — у детей ^[3][4].

Согласно разным источникам, распространённость липосарком составляет от 13 до 20 % случаев всех сарком мягких тканей ^[4]. По современным данным заболеваемость крайне низкая — не более 2,5 человек на 1 млн населения. В среднем в России ежегодно выявляют около 3,5 тыс. людей с этой болезнью, что составляет менее 1 % от всех онкологических диагнозов ^[1].

По международной классификации, саркомы относятся к орфанным, т. е. к крайне редким заболеваниям. Это сильно затрудняет дифференциальную диагностику и выбор тактики лечения. Чаще всего липосаркомы обнаруживают случайно во время исследований, назначенных по другим причинам.

Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 50 лет, при этом заболеваемость увеличивается с возрастом. Липосаркомы встречаются преимущественно у европеоидов. На долю мужчин приходится большинство новых случаев — примерно 60 % ^[4].

Частота и место возникновения опухоли зависит от её подтипа. Почти 40 % липосарком располагаются в руках и ногах, а 21–22 % образований приходится на забрюшинное пространство ^[4].

Факторы риска развития липосаркомы

Точные причины появления липосаркомы неизвестны. Международные онкологические сообщества выделяют несколько факторов риска развития этой опухоли:

• облучение, особенно лучевая терапия при лечении других злокачественных новообразований;
• некоторые семейные раковые синдромы, например синдром Ли — Фраумени и нейрофиброматоз ^[20];
• повреждения или травмы лимфатической системы, к примеру лимфостаз руки после удаления подмышечных лимфоузлов;
• воздействие токсичных химических веществ, например Гербицида и Тетрахлордибензодиоксина (ТХДД).

Важно отметить, что липосаркомы не возникают из-за липом и других доброкачественных новообразований мягких тканей ^[2].

Липома

Клинические проявления липосарком значительно зависят от их локализации, размеров и гистологического подтипа (особенностей строения клеток и тканей). В отличие от липом, которые, как правило, долго протекают бессимптомно и не увеличиваются в размерах, липосаркомы не вызывают беспокойства только на ранних стадиях, но из-за стремительного роста со временем они начинают давить на окружающие ткани и органы.

По мере роста опухоли могут появляться жалобы на боль или дискомфорт в соответствующей области, чувство давления и нарушение функции руки/ноги (при расположении в ней) из-за сдавления сосудисто-нервных пучков. Также могут наблюдаться парестезии (покалывания и онемение), слабость и ограниченность движений, а при сдавлении венозных сосудов — варикозное расширение вен или застойный отёк.

Для крупных опухолей с агрессивным ростом характерны общие симптомы: повышенная утомляемость, снижение массы тела, тошнота и рвота.

Особенно протекают липосаркомы забрюшинного пространства: из-за значительного анатомического объёма этой зоны опухоль может длительно не вызывать выраженных симптомов. Жалобы, как правило, носят неспецифический характер: человек испытывает чувство тяжести, дискомфорт или боли в животе, наблюдаются признаки сдавления внутренних органов. Нередко к моменту диагностики такие опухоли достигают значительных размеров и массы в несколько килограмм ^[2].

Патогенез липосаркомы связан с нарушением процессов дифференцировки (специализации) мезенхимальных клеток (универсальных строительных клеток) жировой ткани — адипоцитов. При этом в них накапливаются мутации, что приводит к молекулярно-генетическим изменениям. Клетки начинают бесконтрольно размножаться, в результате из обычных жировых клеток развивается рак.

У разных гистологических подтипов липосаркомы прослеживаются определённые генетические механизмы их развития.

Для высоко- и низкодифференцированных липосарком характерно многократное увеличение числа копий участка хромосомы 12q13–15 с гиперэкспрессией (высокой активностью) онкогенов MDM2 и CDK4, что приводит к подавлению p53-зависимого саморазрушения и стимуляции клеточного цикла. Проще говоря, при мутации в определённом участке гена патологические клетки перестают самостоятельно разрушаться, начинают чрезмерно расти и бесконтрольно делиться.

Высокодифференцированная липосаркома бедра [7]

В миксоидных и круглоклеточных липосаркомах ключевую роль играют специфические хромосомные транслокации, когда фрагмент одной хромосомы перемещается на другую хромосому. Чаще всего это происходит, когда участок q13 12-й хромосомы и участок p11 16-й хромосомы меняются местами и образуется химерный (слитый) ген FUS–DDIT3, который нарушает регуляцию адипогенной дифференцировки — процесса превращения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в зрелые жировые клетки (адипоциты).

По мере прогрессирования опухоли может происходить дедифференцировка — процесс, при котором раковые клетки «забывают» свои функции и становятся похожими на примитивные стволовые клетки. Это приводит к формированию высокозлокачественного компонента, что сопровождается увеличением интенсивности деления клеток, развитием некроза (отмирания тканей) и ростом метастатического потенциала (способности опухоли образовывать отдалённые метастазы).

Таким образом, липосаркомы — это гетерогенная группа опухолей, клиническое течение которых зависит от степени нарушения дифференцировки жировой ткани ^[17]. Стоит отметить, что важную роль играет микроокружение опухоли. Гипоксия (недостаток кислорода), формирование новых кровеносных сосудов в образовании и взаимодействие с окружающими тканями способствуют инвазивному росту (прорастанию в них) и устойчивости липосаркомы к терапии.

Выделяют следующие морфологические подтипы липосарком:

• Высокодифференцированная липосаркома (WDLPS) — 40–45 % случаев ^[1]. У неё нет метастатического потенциала, поэтому подобные образования также называют атипичными липоматозными опухолями (ALT) ^[23]. Стоит отметить, что эти новообразования идентичны друг другу по клеточному составу, но подтип ALT применяют для описания липосарком рук/ног, которые можно удалить полностью, а подтип WDLPS характеризует опухоли, располагающиеся в забрюшинном пространстве или в средостении, соответственно, их трудно вырезать радикально. Клетки высокодифференцированных липосарком (WDLPS/ALT) сильно похожи на нормальные клетки жировой ткани. Такие опухоли медленно растут и, как следствие, имеют более благоприятный прогноз в сравнении с другими типами липосарком.

Высокодифференцированная забрюшинная липосаркома [7]

• Дедифференцированная липосаркома (DDLPS) — 5 % случаев. Иногда является результатом прогрессирования типа WDLPS. Отличается быстрым развитием и высокой склонностью к метастазированию, из-за чего требует срочного лечения. Прогноз и выживаемость зависят расположения, размера и стадии опухоли на момент диагностики ^[1].
• Миксоидная и круглоклеточная липосаркома (MLPS/RCLPS) — 30–35% случаев ^[1]. Её чаще обнаруживают у молодых пациентов. Для миксоидного типа характерен медленный рост и низкий риск метастазирования. Круглоклеточный вариант миксоидной опухоли более агрессивен, поэтому он растёт быстро и склонен к образованию метастазов.
• Плеоморфная липосаркома (PLPS) — менее 15% случаев. Это редкая форма саркомы, которая чаще остальных развивается в руках, ногах и брюшной полости. При этом типе отмечается высокий риск рецидива и метастазирования, поэтому прогноз при такой липосаркоме хуже ^[1].

Классификация TNM для липосаркомы, как и для других сарком мягких тканей, оценивает опухоль по трём параметрам:

• T — размер и распространение первичной опухоли;
• N — поражение регионарных лимфатических узлов;
• M — наличие отдалённых метастазов.

Эту систему используют, чтобы определить стадию липосаркомы, выбрать тактику лечения и спрогнозировать исход.

Классификация TNM для сарком мягких тканей

В зависимости от дифференцировки (специализации) клеток используют гистопатологическую классификацию (UICC). Чем сильнее клетки опухоли отличаются от здоровых жировых клеток, тем выше стадия и степень злокачественности.

Степени дифференцировки и злокачественности

Для удобства клинической оценки липосаркомы её стадию сопоставляют с параметрами TNM и степенью злокачественности. В таблице ниже приведено обобщённое соответствие стадии, TNM-классификации и степени злокачественности, которое применяют в современной клинической практике ^[5].

Стадия и степень злокачественности по двухуровневой системе

Сами по себе липосаркомы никак не дают о себе знать, поэтому все их осложнения, связанные с ростом и сдавлением окружающих органов, по сути являются симптомами. Они неспецифичны и представляют собой широкий спектр проявлений: от дискомфорта до жизнеугрожающих состояний, которые связаны с прорастанием опухоли в жизненно важные структуры.

Осложнения зависят от расположения липосаркомы:

• Руки и ноги. Может нарушаться работа суставов и мышц, наблюдаются заметная асимметрия, отёк и боль при движении ^[2].
• Забрюшинное пространство. Пациенты могут испытывать чувство распирания, увеличение объёма живота, раннее насыщение, а также ноющую боль в пояснице или животе (часто единственный признак липосаркомы). Также могут наблюдаться нарушения работы кишечника и потеря веса ^[10][11].
• Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Есть риск развития непроходимости кишки, кровотечения или инвагинации — состояния, когда один участок кишки втягивается в просвет соседнего ^[16].
• Пищевод. Если липосаркома перекрывает просвет пищевода, у человека могут возникать трудности с глотанием. Также могут появляться нарушения сердечного ритма и одышка, это связано с тем, что опухоль сдавливает крупные сосуды или дыхательные пути ^[6].
• Внутри груди. Чаще всего у пациента наблюдается одышка, также могут возникать боли в грудной клетке, кашель и нарушение глотания (реже) ^[19].

Инвагинация одной кишки в другую

При обнаружении мягкотканного образования следует обратиться к хирургу. Врач соберёт анамнез (историю болезни), уточнит жалобы и выполнит осмотр.

При разных локализациях липосаркомы доктор оценивает следующие симптомы (они возникают при крупных размерах опухоли):

• Конечности: мягкое или плотное образование, растущее со временем. Могут быть жалобы на боли, если оно сдавливает нервы.
• Брюшная полость: дискомфорт, боли в животе, чувство быстрого насыщения, запоры, тошнота и рвота из-за давления на органы.
• Забрюшинное пространство: тяжесть, ноющие боли в пояснице или животе, характерны запоры, отёки ног, общая слабость и потеря веса.
• Внутри груди: одышка, боль в груди, осиплость, затруднённое прохождение еды по пищеводу, на поздних стадиях могут возникать общая слабость, потеря веса и повышение температуры.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Специфической лабораторной диагностики и онкомаркеров липосаркомы нет. Однако лабораторные обследования проводят для подготовки к операции.

Чтобы уточнить расположение липосаркомы, её размеры, структуру и вовлечённость соседних тканей, врач назначает инструментальные обследования.

Самым доступным методом в большинстве клиник является ультразвуковое исследование (УЗИ), которое позволяет определить примерную локализацию и объём опухоли, если она расположена неглубоко. Однако стоит отметить, что это исследование позволяет только предположить злокачественный процесс, но его недостаточно для постановки диагноза.

Для уточнения результатов могут понадобиться более продвинутые аппаратные исследования:

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) с внутривенным контрастированием — самый информативный метод для диагностики липосаркомы, так как он позволяет определить границы опухоли, её структуру и наличие инфильтрации соседних тканей (проникновения в них).
• Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием — менее информативна чем МРТ, так как хуже дифференцирует мягкие ткани (различие между опухолью и здоровыми структурами). Однако КТ проводится быстрее и подходит для экстренных случаев или для пациентов, которые не могут долго быть неподвижными. Например, КТ грудной клетки обязательно проводят всем пациентам с подтверждённой саркомой мягких тканей (в том числе с липосаркомой), чтобы исключить наличие метастазов в лёгких ^[14].
• Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с биопсией — позволяет провести забор материала для цитологического или гистологического исследования, чтобы определить тип опухоли при поражении пищевода.

Снимок КТ хорошо дифференцированной межмышечной липосаркомы бедра [7]

Так как липосаркомы визуально отличаются по характеру ткани опухоли, то по изображениям, полученным при КТ или МРТ, можно предположить конкретный гистологичесий тип.

Высокодифференцированная липосаркома обычно выглядит как крупный узел жировой плотности в плотной капсуле с внутренними перегородками и участками иной плотности.

Миксоидная липосаркома отличается высоким содержанием жидкости. Такие опухоли обычно крупные, чётко очерченные, располагаются в толще мышц и содержат жировые включения. Этот тип часто метастазирует в позвоночник, поэтому до начала лечения врач может назначить МРТ позвоночного столба. Несмотря на паллиативный характер лечения метастазов (направленный на повышение качества жизни пациента), удаление одиночных очагов может улучшить прогноз ^[7].

Для морфологической диагностики (микроскопического исследования строения ткани) проводят CORE-биопсию, в ходе которой под местной анестезией и контролем УЗИ у пациента специальным аппаратом берут столбик ткани из опухоли ^[10].

Если липосаркома расположена поверхностно, например на руке или ноге, и имеет небольшой размер (до 5 см), могут провести эксцизионную биопсию, при которой хирург удаляет всю опухоль и отправляет материал в лабораторию. Чаще всего такого сочетания диагностики и лечения достаточно.

При крупных и глубоко расположенных подозрительных опухолях, как правило, проводят открытую биопсию в условиях хирургического стационара. Такой способ позволяет получить больше ткани для исследования и повышает шанс обнаружить участки опухоли со специфической дифференциацией, что значительно влияет на выбор тактики лечения.

Тонкоигольная аспирационная биопсия шприцом считается малоинформативной и обычно не применяется для диагностики липосаркомы ^[14].

Дифференциальная диагностика

Липосаркому важно отличать от следующих состояний:

• липомы;
• липобластомы;
• гиберномы;
• веретеноклеточной и плеоморфной липомы;
• миксофибросаркомы;
• плеоморфной рабдомиосаркомы;
• недифференцированной плеоморфной саркомы;
• злокачественной опухоли оболочки периферических нервов;
• лейомиосаркомы;
• миксомы;
• гематомы;
• серомы;
• абсцесса ^[2].

Выбор тактики лечения зависит от гистологического типа опухоли, её расположения, размера и степени инвазии в окружающие ткани.

Предоперационная подготовка

Перед хирургическим вмешательством пациенту проводят следующие лабораторные обследования:

• развёрнутый общий и биохимический анализ крови;
• коагулограмму (анализирует свёртываемость крови);
• определение группы крови и резус-фактора с фенотипированием;
• анализ крови на гепатиты В и С, ВИЧ-инфекцию и сифилис;
• общий анализ мочи.

Хирургическое лечение

Операции являются стандартом лечения всех низкозлокачественных сарком, в том числе и липосарком. Выбор метода хирургического вмешательства зависит от расположения опухоли и глубины прорастания в окружающие ткани. Главная задача — удалить новообразование в пределах здоровых тканей и максимально сохранить функцию поражённого органа.

В области рук и ног обычно выполняют широкую локальную резекцию (удаление) с реконструкцией костной ткани (при необходимости). Ампутацию проводят только в редких и тяжёлых ситуациях, когда сохранить руку/ногу невозможно, по данным статистики, это происходит менее чем в 2 % случаев ^[9].

Забрюшинные липосаркомы требуют более агрессивного подхода. Нередко проводят расширенное сочетанное удаление единым блоком вместе с вовлечёнными органами, например с участком кишки, почкой или селезёнкой. Так поступают, чтобы снизить риск местного рецидива ^[10].

При крайне редких локализациях, к примеру в пищеводе, могут применять малоинвазивные (малопроникающие) методики: эндоскопическую или торако-/лапароскопическую резекцию, т. е. удаление с помощью доступа через эндоскоп или небольшие проколы в грудине или брюшине ^[11].

Низкозлокачественные липосаркомы метастазируют относительно редко, поэтому лимфодиссекция (удаление регионарных лимфоузлов вместе с окружающей жировой клетчаткой) обычно не проводится ^[2]. Однако если лимфоузлы увеличены или выглядят подозрительно, их удаляют вместе с мягкими тканями вокруг липосаркомы и поражёнными лимфоузлами. Это позволяет определить наличие в них метастазов, уточнить стадию болезни и исключить рецидив опухоли.

При липосаркомах высокой степени злокачественности результаты операций обычно неудовлетворительные, так как опухоль агрессивно распространяется в окружающие ткани, а также вызывает местные рецидивы и метастазы (преимущественно в лёгкие, печень, кости или забрюшинные лимфоузлы). Метастатическое поражение постепенно прогрессирует, нарушает работу поражённых органов и приводит к ухудшению общего состояния. Это негативно сказывается на прогнозе болезни.

При наличии множественных отдалённых метастазов пациентов обычно не оперируют, но при жизнеугрожающих осложнениях (кровотечении, разрыве или сдавливании крупных сосудов или нервов) могут проводить минимальные паллиативные вмешательства, чтобы стабилизировать состояние ^[12].

Комбинированное лечение

При высокозлокачественных липосаркомах часто прибегают к комбинированным методам лечения, включающим химиотерапию и лучевую терапию. Точное определение гистологического подтипа и наличие специфических молекулярных мишеней (слабых мест в клетках опухоли) дают возможность индивидуально скорректировать тактику лечения и улучшить прогноз выживаемости ^[8].

Лучевую терапию могут применять как в неоадъювантном режиме (до операции), чтобы уменьшить опухоль и повысить возможность её удаления, так и после хирургического вмешательства (адъювантно), чтобы снизить риск рецидива в дальнейшем.

Облучение при саркомах требует более высоких суммарных доз излучения, что связано с их радиобиологическими особенностями и относительной устойчивостью мягких тканей к лучевой терапии. Решение о целесообразности такого лечения, выборе режима фракционирования и сроках проведения принимают на мультидисциплинарном консилиуме в онкологическом центре ^[21].

При неоперабельных липосаркомах или при местно-распространённых формах используют системные методы лечения. В таком случае химиотерапия направлена на замедление роста опухоли или её уменьшение, чтобы образование можно было удалить хирургическим путём. Могут назначать как монотерапию, так и комбинации препаратов. Такой подход позволяет достичь более выраженного противоопухолевого ответа, однако он часто провоцирует развитие серьёзных побочных эффектов.

Показаниями к химиотерапии обычно является высокая степень злокачественности опухоли, местно-распространённый процесс или невозможность радикального удаления ^[13].

В рамках комбинированных подходов могут использовать:

• неоадъювантную химиотерапию — перед операцией для уменьшения опухоли;
• адъювантную химиотерапию — после операции при высоком риске рецидива;
• регионарные методы (например, изолированную перфузию Мелфаланом) — при массивных опухолях рук/ног, в таком случае конечность исключают из общего кровотока, а потом вводят высокую дозу препарата (позволяет избежать системной токсичности);
• химиолучевую терапию — при нерадикальной резекции.

Паллиативное лечение

Если у человека развиваются отдалённые метастазы, липосаркома распространяется системно. Шансы на выздоровление в таком случае сильно снижаются. У половины пациентов медиана выживаемости после обнаружения отдалённых метастазов составляет примерно год ^[14].

Тактика паллиативного лечения распространённой липосаркомы зависит наличия и выраженности симптомов. Если наблюдается болевой синдром, одышка или компрессия (сдавливание) жизненно важных структур, цель терапии — уменьшить опухоль. В других ситуациях допустимо стабилизировать болезнь, чтобы отсрочить развитие симптомов.

При саркомах мягких тканей объективный ответ организма на химиотерапию варьируется в пределах 10–50 %. На результат влияют применяемые препараты, гистологический подтип липосаркомы и особенности пациента. Высокая частота объективных ответов и лучшая выживаемость отмечаются у молодых людей с хорошим функциональным статусом и отсутствием метастазов в печени ^[14].

Осложнения хирургического лечения

Развитие осложнений после терапии липосаркомы зависит от применяемого метода и расположения опухоли.

При неполном удалении липосаркомы неизбежно развивается местный рецидив, особенно это характерно для забрюшинных форм и высокозлокачественных подтипов. Повторный рост образования часто протекает более агрессивно, причём с вовлечением соседних органов и снижением возможности радикального вмешательства ^[2].

Если удаляют крупную опухоль в руке/ноге, которая уже проросла в мышечные и костные структуры, могут повредить нервы, что приводит к развитию чувствительных или двигательных нарушений.

При забрюшинной или внутригрудной липосаркоме риск осложнений зависит в том числе и от необходимости резекции смежных органов. Радикальные иссечения образования вместе с поражёнными тканями могут приводить к функциональным нарушениям со стороны почек, кишечника или других органов.

Также стоит отметить, что хирургическое вмешательство может сопровождаться кровопотерей и инфекционными осложнениями, которые требую проведения послеоперационной антибиотикотерапии.

Осложнения лучевой терапии

При таком лечении побочные эффекты зависят от того, на что направлено излучение. Могут возникнуть:

• лучевой дерматит — при облучении кожи;
• усталость, тошнота и рвота — при облучении туловища;
• диарея — при облучении живота или таза;
• боль при глотании — при облучении головы, шеи или грудной клетки;
• затруднённое дыхание и повреждение лёгких — при облучении грудной клетки;
• отёки или боли в руках/ногах — при облучении рук/ног.

По мере выздоровления многие побочные эффекты проходят. Продолжительность восстановления зависит от объёма хирургического лечения ^[22].

Осложнения химиотерапии

Во время прохождения химиотерапии могут возникнуть следующие побочные эффекты:

• усталость;
• тошнота и рвота;
• потеря аппетита;
• выпадение волос;
• язвы во рту.

Химиотерапия также может привести к снижению показателей крови, что повышает вероятность инфекционного заражения, появления гематом и общей слабости. Большинство перечисленных побочных эффектов проходит после прекращения лечения.

Прогноз при липосаркоме во многом определяется её расположением, гистологическим подтипом, степенью злокачественности и стадией заболевания. Наиболее благоприятные результаты наблюдаются при низкозлокачественных опухолях в конечностях или туловище: в таких случаях 5-летняя выживаемость для липосарком типов WDLPS и MLPS может достигать 90 % ^[24][25].

Показатели выживаемости при агрессивных вариантах липосаркомы (круглоклеточной, плеоморфной и дедифференцированной) значительно ниже: они варьируются в пределах от 30 до 75 % ^[8]. По последним оценкам, 5-летняя выживаемость для дедиференцированных и плеоморфных типов составляет около 50 % и зависит от стадии и расположения опухоли ^[26].

Наиболее неблагоприятный прогноз отмечается при забрюшинных опухолях. У пациентов, которым удаляли один или нескольких смежных органов, 12-летняя выживаемость составила 32 %. Если такой необходимости не было, показатель выживаемости возрастал до 53 %, но всё равно оставался относительно низким. Важное значение имела радикальность операции: чистые края резекции и лечение в специализированных центрах существенно улучшали исход ^[8].

В исследовании для пациентов с метастатической липосаркомой 5-летняя выживаемость оказалась крайне низкой — 12,1 %, при отсутствии метастазов показатель был примерно 75,4 % ^[15].

Дополнительными неблагоприятными факторами, влияющими на прогноз, являются возраст старше 60 лет, центральное (глубокое) расположение опухоли, высокая скорость деления её клеток и большие размеры образования ^[8].

Профилактика липосаркомы

Специфические меры профилактики этой опухоли не разработаны, так как не установлены точные причины и факторы риска её развития ^[18].

При появлении быстрорастущего образования с плотной или неоднородной структурой, особенно если оно вызывает болезненные ощущения, следует обратиться к врачу и пройти обследование. Ранняя диагностика остаётся ключевым фактором благоприятного прогноза даже в случаях агрессивных злокачественных новообразований.