Инсулинорезистентность - симптомы и лечение

Инсулинорезистентность (Insulin resistance) — это снижение ответа жировой, мышечной и печёночной ткани на действие инсулина, приводящее к повышению уровня сахара в крови ^[1][2].

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность опасна не сама по себе, а осложнениями, которые она вызывает, в частности нарушением обмена глюкозы и жиров, ожирением печени, инфарктами и инсультами. Сердечно-сосудистым катастрофам особенно способствует абдоминальное ожирение (по-другому висцеральное, или центральное), которое проявляется избытком жировой ткани в области живота и часто сопутствует инсулинорезистентности ^[2][13].

По данным исследования 2024 года, ожирением той или иной степени в России страдают до 75,8 % мужчин и до 65 % женщин ^[3]. Частота инсулинорезистентности в России неизвестна, однако распространённость сахарного диабета 2-го типа, главного последствия инсулинорезистентности, за последние 13 лет неуклонно росла: с 41 до 86 человек на 100 тыс. населения ^[16].

Частота встречаемости инсулинорезистентности повышается прямо параллельно росту ожирения, соответственно с возрастом она встречается чаще. При этом её распространённость также неуклонно увеличивается с ростом подросткового ожирения ^[19].

Причины инсулинорезистентности

Наиболее частая причина — это ожирение.  Поэтому факторами риска инсулинорезистентности являются условия, которые приводят к развитию ожирения: малоподвижный образ жизни, высококалорийное питание с повышенным количеством углеводов и наследственность — ожирение у родителей. Интересно, что ещё одним фактором риска ожирения является дефицит витамина D.

Инсулинорезистентность также может быть физиологической, например возникать во время полового развития, беременности, в пожилом возрасте или в периоды сниженной подвижности ^[17][18].

Более редкими причинами инсулинорезистентности, которые чаще встречаются у детей, являются липодистрофии (уменьшение жировой ткани). По мировым данным, их распространённость составляет 1–60 случаев на 1 млн населения ^[6]. 

Наиболее частый вариант липодистрофии у взрослых — это частичная (парциальная) липодистрофия, в то время как у детей более распространена генерализованная форма, при которой полностью отсутствует подкожно-жировая ткань. Среди пациентов с прогероидными синдромами (преждевременного старения) распространена липодистрофия Вернера ^[6].

При инсулинорезистентности повышается уровень инсулина и глюкозы в крови, что проявляется классическими симптомами диабета: жаждой и сухостью во рту при соблюдении питьевого режима, повышенным мочеиспусканием, зудом в области половых органов и длительно незаживающими ранами. Также может возникать чёрный акантоз, фиброэпителиальные полипы и себорейный кератоз ^[20].

Чёрный акантоз и фиброэпителиальные полипы [29]

У женщин с инсулинорезистентностью иногда развивается поликистоз яичников, что может проявляться нерегулярным менструальным циклом ^[11].

Однако до развития осложнений инсулинорезистентность — это только лабораторный диагноз, который может внешне никак не проявляться.

Симптомы инсулинорезистентности на фоне липодистрофии

Врождённые липодистрофии развиваются рано: в первые месяцы или год жизни. Кроме отсутствия подкожно-жировой клетчатки, очень выражен рельеф мускулатуры, из-за чего в 1972 году Н. Т. Старкова назвала эту патологию «гипермускулярной липодистрофией» ^[6]. Также у таких пациентов увеличена печень, селезёнка, отмечается высокий рост, повышенный аппетит за счёт снижения выработки лептина и чёрный акантоз как проявление тяжёлой инсулинорезистентности. У женщин с липодистрофией отмечаются признаки повышенного уровня тестостерона из-за поликистоза яичников: оволосение по мужскому типу, выраженное акне и нарушение менструального цикла ^[6].

Приобретённые липодистрофии отличаются тем, что дети рождаются с нормальным количеством подкожно-жировой клетчатки, однако по мере взросления она прогрессирующе уменьшается.

Сочетание у ребёнка липодистрофии, тяжёлого чёрного акантоза, диабета, задержки развития, особенного строения лица (лицевого дисморфизма) заставляет заподозрить липодистрофию в рамках синдромальной патологии, например синдрома Донохью (лепречаунизма), синдрома Рабсона — Менденхолла, SHORT-синдрома и т. д. ^[4][5][10] 

Также к наследственным формам инсулинорезистентности относят инсулинорезистентность типа А ^[11]. Причина этого заболевания генетическая: «лёгкая поломка» гена инсулина, из-за чего он вырабатывается несколько «дефектный» и не может работать должным образом. Как следствие, организм пытается решить эту проблему, вырабатывая всё больше и больше инсулина, что внешне проявляется чёрным акантозом и синдромом поликистозных яичников. Ожирения при этом может не быть ^[21]. 

Инсулин в норме выводит глюкозу из кровеносного русла в органы, а также способствует формированию жировой ткани и отложению подкожно-жировой клетчатки. При достаточном уровне инсулина глюкоза откладывается в печени и мышцах в виде гликогена, так называемого депо глюкозы, а в жировой ткани в виде жира. Без инсулина глюкоза, которая после приёма пищи поступила в желудочно-кишечный тракт, а затем попала в кровоток, не может дальше проникнуть к органам. Она «застревает» в кровяном русле, что проявляется повышением уровня сахара в крови. При этом есть органы, которые могут получать глюкозу только с помощью инсулина, но в мозг и нервную ткань она поступает независимо от его уровня в крови ^[2].

Инсулинорезистентность при ожирении

При избытке веса, особенно висцеральном ожирении, жировые клетки вырабатывают адипокины — гормоны, которые усиливают инсулинорезистентность, влияя на чувствительность рецепторов к инсулину ^[2]. В ответ на изменение чувствительности рецепторов поджелудочная железа вырабатывает ещё больше инсулина, пытаясь преодолеть формирующуюся резистентность ^[12]. Инсулин при этом избыточно атакует рецепторы и повреждает их, из-за чего они постепенно теряют чувствительность и перестают его воспринимать. При этом растёт влияние инсулина на организм, из-за чего избыточно образуется жировая ткань. Формируется порочный круг: высокий уровень инсулина поддерживает и даже усиливает ожирение, а избыток жировой ткани вызывает инсулинорезистентность.

Инсулинорезистентность при половом созревании и беременности

Во время полового развития на первый план выходят гормоны, противодействующие инсулину: кортизол, глюкагон, гормон роста, половые гормоны и т. д., которые повышают уровень сахара в крови. Поэтому в этот период уровень глюкозы может расти.

Причины инсулинорезистентности во время беременности до конца не установлены и сложны: считается, что в основе лежит повышенная утилизация белка, связанная с ростом плода и адаптацией организма матери ^[22].

Инсулинорезистентность при генетических дефектах

Инсулинорезистентность может возникать при генетических дефектах рецептора инсулина. Такое состояние лежит в основе инсулинорезистентности типа А, а также синдромов Донохью и Рабсона — Менденхолла ^[5].

Синдром Донохью — это очень редкая патология, которая наследуется аутосомно-рецессивно ^[5], т. е. для её развития ребёнок должен получить от обоих родителей одну и ту же мутацию. Заболевание протекает тяжело: у детей с синдромом Донохью отмечается задержка роста, повышение уровня глюкозы в первые месяцы жизни (неонатальный сахарный диабет как следствие инсулинорезистентности), выраженный дефицит веса, практически полное отсутствие подкожно-жировой клетчатки и увеличение печени ^[5][10].

Инсулинорезистентность при липодистрофии

При выявлении у молодых пациентов метаболического синдрома, особенно в сочетании с частичным или полным отсутствием жировой ткани, вероятной причиной может быть наследственное заболевание, такое как липодистрофия. При этой патологии количество подкожного жира не только уменьшается, но ещё он и неправильно распределяется, что внешне помогает отличить это состояние от классического ожирения. Для постановки диагноза врач будет учитывать историю болезни — чтобы у такого пациента не было периодов длительного голодания и истощения, ВИЧ-инфекции и системных заболеваний, которые могут приводить к снижению количества подкожного жира ^[6].

Основную роль в развитии этой группы заболеваний играет наследственный фактор — мутации в генах, ответственных за работу клеток жировой клетчатки. Так, при парциальной липодистрофии наиболее часто поражается ген LMNA. Но установить причину наследственных липодистрофий удаётся только у половины пациентов, несмотря на применение современных методов генетической диагностики (параллельного секвенирования нового поколения NGS).

При липодистрофиях за счёт сложных механизмов преждевременно гибнут адипоциты — клетки подкожно-жировой клетчатки. Их гибель приводит к отложению жира вне подкожно-жировой клетчатки — в печени и мышечной ткани, — что способствует развитию диабета и повышению уровня триглицеридов в крови.

Липодистрофия также может носить аутоиммунный характер и быть частью аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. По этой причине чаще развиваются тотальные, или генерализованные, липодистрофии, при которых полностью утрачивается жировая ткань ^[6].

Несмотря на то что причины липодистрофий по большей части генетические, их последствия те же, что и при классическом ожирении: сахарный диабет, который в этом случае называют липоатрофическим, ожирение печени с воспалением или без него, нарушение обмена жиров и повышение артериального давления.

Официальной классификации и стадийности у инсулинорезистентности нет, но в зависимости от причины развития можно выделить следующие формы:

• Физиологическая инсулинорезистентность (во время полового созревания, беременности, в пожилом возрасте).
• Инсулинорезистентность при избытке веса.
• Инсулинорезистентность при наследственных липодистрофиях, таких как:
• врождённые генерализованные;
• приобретённые генерализованные;
• семейные парциальные;
• приобретённые парциальные;
• липодистрофии, развивающиеся из-за генетических синдромов: прогероидных, ассоциированных с мандибуло-акральной дисплазией, CANDLE-синдрома, SHORT-синдрома, синдромов Донохью и Рабсона — Менденхолла ^[6][10].

Врождённые генерализованные липодистрофии, как и семейные парциальные, разделяются на несколько подтипов в зависимости от генов, в которых произошла мутация ^[6].

Последствия инсулинорезистентности — это развитие предиабета и сахарного диабета. Чем выше вес и чем дольше человек страдает ожирением, тем больше вероятность, что инсулинорезистентность приведёт к диабету. По сути, она является компенсаторным механизмом, цель которого — предотвратить преобразование глюкозы в жировую ткань и отложение последней, но рано или поздно происходит срыв этих механизмов.

Инсулинорезистентность — это также основная причина ожирения печени, или жирового гепатоза. Он, в свою очередь, является фактором риска сердечно-сосудистых катастроф: инфарктов и инсультов. По данным метаанализа 2016 года, в котором были изучены результаты шести исследований с общим количеством пациентов более 25 тысяч, риск развития инфаркта или ишемического инсульта при гепатозе выше в 1,7 раза, а риск умереть от сердечно-сосудистых катастроф — выше в 1,5 раза ^[7]. Кроме того, жировой гепатоз может стать причиной цирроза и полного нарушения работы печени — печёночной недостаточности ^[6].

У 90 % пациентов c жировым гепатозом по причине инсулинорезистентности есть как минимум один критерий развивающегося метаболического синдрома, а у 33 % — три и более ^[9]. Этот синдром подразумевает сочетание инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, нарушения жирового и углеводного обменов и гипертонии, что приводит к повышенной смертности, в особенности от сердечно-сосудистых заболеваний ^[9].

Критерии метаболического синдрома:

• абдоминальное ожирение с объёмом талии более 88 см для женщин и более 102 см для мужчин;
• уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л;
• уровень липопротеидов высокой плотности, так называемого «полезного» холестерина, менее 1,3 ммоль/л у женщин и менее 1,03 ммоль/л у мужчин;
• артериальное давление выше 130/85 мм рт. ст.;
• уровень глюкозы натощак более 5,6 ммоль/л ^[9].

Абдоминальное ожирение

Инсулинорезистентность также способствует развитию атеросклероза — отложения холестерина в виде бляшек в сосудах, что является причиной инфарктов и инсультов ^[23].

У женщин осложнением инсулинорезистентности является развитие поликистоза яичников, который может cтать причиной бесплодия ^[6][15].

При подозрении на инсулинорезистентность у взрослого необходимо обратиться к эндокринологу, гастроэнтерологу и кардиологу. Если симптомы появились у ребёнка, нужно посетить детского эндокринолога.

Сбор анамнеза

При сборе анамнеза (истории болезни) у пациента с лишним весом врач обычно спрашивает про образ жизни, рацион, уровень физической нагрузки и наличие ожирения у родственников. Женщину с избытком веса доктор может спросить о регулярности менструального цикла.

Осмотр

Врач обращает внимание на кожные проявления инсулинорезистентности, измеряет артериальное давление и может определить уровень глюкозы в крови с помощью глюкометра.

Для диагностики ожирения и, как следствие, инсулинорезистентности с метаболическим синдромом необходимо измерить окружность талии и определить индекс массы тела (ИМТ): если он более 30, то это указывает на ожирение.

ИМТ

Для диагностики нарушения липидного обмена оценивают уровень липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов и общего холестерина в биохимическом анализе крови. Чтобы оценить наличие артериальной гипертензии, проводится тонометрия или суточное мониторирование артериального давления. Диагноз «жировой гепатоз» устанавливается по данным УЗИ печени, а наличие стеатогепатита (воспаления на фоне ожирения печени) оценивается по уровню трансаминаз (АСТ и АЛТ).

Для оценки предиабета и диабета 2-го типа как прямых последствий инсулинорезистентности проводится оральный глюкозотолерантный тест: исследуют сахар натощак и через 2 часа после приёма 75 г глюкозы, растворённой в 250–300 мл воды.  

Инсулинорезистентность устанавливается при повышении индекса HOMA-IR (от 2,77) — одного из самых часто применяемых индексов, который учитывает уровень глюкозы и инсулина натощак ^[25]. Также могут применяться индексы Caro и Matsuda, но у них невысокие показатели чувствительности и специфичности ^[26][28], т. е. можно получить ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

По данным недавно проведённого отечественного исследования, косвенно о наличии инсулинорезистентности можно судить при повышении уровня глюкозы выше 8,6 ммоль/л через час после приёма раствора глюкозы ^[26].

Несмотря на то что инсулинорезистентность лежит в основе метаболического синдрома, сам синдром — это более масштабное понятие. Для его диагностики исследование индексов инсулинорезистентности не целесообразно: медицинским сообществом выбраны более простые и дешёвые исследования (измерение окружности талии, артериального давления, некоторых показателей липидограммы).

Диагностика липодистрофии

При липодистрофии повышается уровень инсулина и триглицеридов. В основе большинства парциальных липодистрофий лежат мутации в гене LMNA ^[6], поэтому для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование.

При синдромах Донохью и Рабсона — Менденхолла повышается уровень инсулина. Наличие дефектов рецептора инсулина INSR подтверждается результатами молекулярно-генетических исследований, а именно патогенными мутациями в этом гене. Установление генетической природы заболевания позволяет провести медико-генетическое консультирование семьи и оценить риск рождения ещё одного ребёнка с таким заболеванием.

При лечении инсулинорезистентности важно правильно питаться и быть физически активным. Также может проводиться медикаментозная терапия, а в тяжёлых случаях — хирургическое лечение.

Изменение образа жизни

Основным методом лечения у пациентов с ожирением будет снижение веса. Физическая активность и сбалансированное по составу и калорийности питание позволяет уменьшить инсулинорезистентность, улучшая показатели углеводного обмена и метаболического профиля в целом. Также спорт и правильное питание уменьшают выраженность жирового гепатоза и улучшают композиционный состав тела, т. е. пропорции мышечной и жировой ткани ^[8].

При инсулинорезистентности важно дробно питаться: от 5 до 7 раз в день небольшими порциями, поскольку такой режим позволяет поддерживать стабильный уровень глюкозы в крови. Однако дробное питание поможет снизить вес и справиться с инсулинорезистентностью, только если снизить калораж рациона. Для снижения веса важно, чтобы энергетические затраты организма превышали калорийность потребляемой пищи. Одним из механизмов похудения при дробном питании является недопущение выраженного чувства голода за счёт небольших перерывов между приёмами пищи. При слабом чувстве голода пациент съест небольшую порцию, но если эта порция будет содержать «перебор» калорий, то дробное питание не поможет похудеть.

Что касается физической активности, то Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует 150–300 минут в неделю аэробных занятий средней интенсивности (например, танцы и пилатес) или 75–150 минут аэробных нагрузок высокой интенсивности (например, волейбол). Также не реже 2 раз в неделю необходимо делать силовые упражнения ^[24].

Медикаментозное лечение

При ожирении и/или его осложнениях могут применяться Метформин, Орлистат, Сибутрамин, Лираглутид, Семаглутид и др. ^[13] Однако инсулинорезистентность — это не показание для назначения Метформина, нужны подтверждённые нарушения углеводного обмена, например этот препарат назначается при развитии предиабета и диабета 2-го типа: предиабет диагностируется при показателях глюкозы натощак более 6,1 в венозной крови и более 7,8 ммоль/л через 2 часа после еды ^[11].

Показания назначения Орлистата, Сибутрамина, Лираглутида и Семаглутида у детей и взрослых разнятся. Например, Сибутрамин в детской практике не рекомендован, а у взрослых разрешён к применению. Но препараты постоянно получают новые показания, так всего несколько лет назад Лираглутид одобрили к применению у детей.

Детям с ожирением некоторые препараты назначают только с 12 лет, а некоторые не применяют вовсе.

При лечении сахарного диабета на фоне липодистрофий также применяется Метформин. Также в последнее время, чтобы скорректировать метаболические нарушения, используется препарат рекомбинантного лептина (рекомбинантный человеческий лептин) ^[14].

Недавно стало возможным лечение инсулинорезистентности, возникающей из-за дефекта рецептора (что выявляется с помощью молекулярно-генетических методов). В России и в мире применяется лечение рекомбинантным инсулиноподобным фактором роста 1-го типа (ИФР-1) с помощью помпы, что обеспечивает его непрерывное поступление в организм ^[10].

Хирургическое лечение

При тяжёлом осложнённом ожирении с индексом массы тела более 35 кг/м² врач может порекомендовать бариатрическую операцию ^[13]. Есть несколько видов таких операций, однако в основе почти всех из них лежит уменьшение объёма желудка. Доказано, что через несколько дней после такого вмешательства снижаются показатели сахара в крови, причём когда ещё не наблюдается значимого снижения веса. В целом после операции течение сахарного диабета улучшается у 30–98 % пациентов ^[1].

При снижении веса прогноз по купированию инсулинорезистентности и её последствий благоприятный.

Ранее считалось, что прогноз у детей с синдромом Донохью крайне неблагоприятный, так как не было патогенетического лечения, влияющего на инсулинорезистентность ^[5]. Однако в последние годы оно стало возможным c помощью рекомбинантного ИФР-1 ^[10].

Лечение липодистрофий препаратами рекомбинантного лептина также улучшило прогноз и качество жизни пациентов ^[14].

Для профилактики инсулинорезистентности нужно поддерживать нормальный вес и следить, чтобы количество потребляемых калорий соответствовало физической нагрузке.