Апластическая анемия - симптомы и лечение

Апластическая анемия (Aplastic anemia) — это серьёзное заболевание, при котором костный мозг перестаёт вырабатывать достаточное количество основных клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Без лечения болезнь может угрожать жизни из-за риска тяжёлых инфекций, кровотечений и дефицита кислорода в органах, в первую очередь в сердце ^[2].

Дефицит клеток крови при анемии

Распространённость

Апластическая анемия — это редкая патология, частота которой составляет около 2–3 случаев на миллион человек в год ^[3]. Она может поражать людей любого возраста, но пики заболеваемости наблюдаются у молодых взрослых (в 15–25 лет) и пожилых пациентов (старше 60 лет). Среди мужчин и женщин болезнь встречается примерно одинаково часто ^[4].

Причины апластической анемии

Апластическая анемия может проявляться в двух формах: врождённой и приобретённой.

Врождённая апластическая анемия развивается в результате генетических мутаций, которые приводят к дефектам костного мозга и нарушению выработки кровяных клеток. К наиболее распространённым формам относятся синдром Фанкони, конгенитальный дискератоз, синдром Швахман — Даймонда и др. Эти заболевания обычно выявляются в детстве и часто сопровождаются другими врождёнными аномалиями.

Приобретённая апластическая анемия развивается под воздействием внешних факторов и бывает:

• Идиопатическая: точная причина неизвестна.
• Вторичная: установлены внешние факторы, которые привели к развитию заболевания. Среди них выделяют:
• лекарства: некоторые антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты и химиотерапевтические препараты;
• химические вещества: длительное воздействие токсичных химикатов, таких как бензол, его производные и пестициды;
• высокие дозы радиации;
• вирусные инфекции: вирус Эпштейна — Барр, парвовирус B19, гепатит и ВИЧ ^[6][7][8].

Также апластическая анемия часто возникает в результате аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, аутоиммунный гепатит, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и др. Иногда такую форму называют вторичной аутоиммунной апластической анемией, но этот термин может сбивать с толку, поскольку любая форма апластической анемии содержит аутоиммунный компонент. Например, если она вызвана инфекцией, то повреждение костного мозга в конечном счёте всё равно связано с нарушениями в работе иммунной системы.

Симптомы могут развиваться постепенно или внезапно и варьироваться по степени тяжести ^[9]. Выделяют три группы проявлений, каждая из которых связана с дефицитом определённых клеток крови.

Симптомы, связанные со снижением эритроцитов:

• сильная необъяснимая усталость, слабость, снижение энергии и продуктивности;
• бледность, особенно лица и слизистых оболочек;
• головокружение, наиболее заметное при резком вставании;
• одышка, особенно при физической активности, что может указывать на снижение уровня кислорода в крови;
• частый пульс и ощущение сердцебиения, поскольку сердце начинает работать интенсивнее, чтобы компенсировать недостаток кислорода.

Симптомы, связанные со снижением лейкоцитов:

• ослабленная способность организма бороться с вирусами и бактериями, что приводит к частым и/или тяжёлым инфекциям, например к постоянным простудам, синуситам и пневмонии, которые плохо поддаются лечению антибиотиками;
• воспалительные изменения на коже, связанные с бактериальными очагами (фурункулы, абсцессы, множественные эрозии);
• повышенная температура без очевидной причины;
• боль в полости рта, появление белёсого налёта на слизистых, стоматит, мелкие язвочки и эрозии.

Симптомы, связанные со снижением тромбоцитов:

• образование синяков, даже при минимальных травмах или вообще без них;
• мелкие красные или пурпурные точки на коже (петехии), чаще на ногах и стопах;
• частые носовые кровотечения, которые трудно остановить;
• кровоточивость дёсен, особенно при чистке зубов или употреблении твёрдой пищи;
• присутствие крови в моче или стуле, что может указывать на внутренние кровотечения;
• обильные и продолжительные менструации.

Костный мозг — это мягкая ткань, находящаяся внутри костей, которая отвечает за производство всех типов кровяных клеток:

• эритроцитов (красных кровяных клеток);
• лейкоцитов (белых кровяных клеток);
• тромбоцитов (клеток, ответственных за свёртывание крови).

Эти клетки играют ключевую роль в транспортировке кислорода, борьбе с инфекциями и предотвращении кровотечений.

Костный мозг производит клетки крови

Апластическая анемия развивается из-за недостаточности костного мозга. В здоровом состоянии за счёт непрерывного деления стволовых клеток он постоянно вырабатывает новые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Но при апластической анемии обычно происходит аутоиммунная атака на стволовые клетки костного мозга: наша иммунная система ошибочно воспринимает собственные клетки как чужеродные и начинает их уничтожать. Из-за этого количество активных стволовых клеток значительно снижается и, как следствие, возникает дефицит эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов ^[5].

Согласно клиническим рекомендациям, выделяют три степени тяжести приобретённой апластический анемии:

1. Сверхтяжёлая. Проявляется крайней слабостью, массивными кровотечениями, тяжёлыми и частыми инфекциями. Критерии этой степени по клиническому анализу крови: гемоглобин — менее 80 г/л, нейтрофилы — менее 0,2 × 109/л, тромбоциты — менее 20 × 109/л, ретикулоциты — менее 1 % (или менее 40000/мкл при автоматизированном подсчёте).
2. Тяжёлая. Выраженные симптомы анемии (слабость, одышка), частые инфекции, кровоточивость (петехии, синяки, носовые кровотечения). В клиническом анализе крови: гемоглобин — ниже нормы, нейтрофилы — менее 0,2 × 109/л, но более 0,5 × 109/л, тромбоциты — менее 20 × 109/л /мкл, ретикулоциты — менее 1 % (или менее 40 000/мкл).
3. Нетяжёлая. Умеренные симптомы анемии (слабость, усталость), иногда лёгкие инфекции или кровоточивость. В клиническом анализе крови: гемоглобин — ниже нормы, но выше 80 г/л, тромбоциты — 50–100 × 109/л, нейтрофилы — 1000–1500/мкл, ретикулоциты — снижены, но не критически ^[9].

Для определения тяжести анемии клинический анализ крови нужно сдать не менее трёх раз в течение двух недель. При этом в анализе должны быть изменения по двум или более критериям (например, низкий гемоглобин и тромбоциты), плюс требуется подтверждение по данным миелограммы и трепанобиопсии — анализах клеток и фрагментов костного мозга.

Апластическая анемия может привести к серьёзным последствиям, связанным с дефицитом кровяных клеток. Среди осложнений выделяют инфекции, кровотечения и анемию, которые упоминались в разделе с симптомами. Между осложнениями и симптомами в этом случае сложно провести чёткую границу: эти изменения будут и первыми признаками, и состояниями, которые приводят к опасным для жизни последствиям.

Таким образом, осложнения апластической анемии включают:

• Инфекции. Наблюдается значительный риск инфекционных заболеваний из-за низкого уровня лейкоцитов, которые ответственны за иммунный ответ. Это, как правило, тяжёлые бактериальные инфекции, которые часто возникают повторно и плохо отвечают на антибактериальную терапию.
• Кровотечения и кровоизлияния. Низкий уровень тромбоцитов, ответственных за свёртывание крови, повышает склонность к кровотечениям, что может привести к спонтанным кровоизлияниям. У пациента легко образуются синяки, наблюдаются частые носовые и десневые кровотечения, кровь в моче или стуле, тяжёлые и длительные менструации.
• Анемия. Снижение эритроцитов, которые переносят кислород, приводит к его дефициту, или гипоксии. При этом наблюдается сильная усталость, слабость, бледность, одышка, головокружение, учащённое сердцебиение. Гипоксия жизненно важных органов, в первую очередь сердца, приводит к сердечной недостаточности.
• Апластический криз. Это внезапное ухудшение состояния, при котором значительно снижается уровень всех типов кровяных клеток. Для него характерно острое начало с резким усилением всех перечисленных выше симптомов, что требует немедленного медицинского вмешательства.
• Миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз. В редких случаях апластическая анемия может прогрессировать в эти тяжёлые заболевания ^[10]. При миелодиспластическом синдроме происходят изменения в костном мозге — он начинает производить дефектные клетки. При лейкозе в крови появляется много изменённых лейкоцитов, которые распространяются в органы, скапливаются в них и повреждают их ткани.

При подозрении на апластическую анемию следует обратиться к гематологу — специалисту по заболеваниям крови. Диагностика потребует комплексного подхода и тесного сотрудничества между врачом и пациентом.

При сборе анамнеза (истории болезни) доктор может задать следующие вопросы:

• какие симптомы беспокоят и когда они появились;
• часто ли возникают инфекции или кровотечения;
• есть ли усталость, слабость;
• была ли анемия в прошлом;
• принимает ли пациент какие-либо лекарства, если да, то какие;
• болел ли недавно вирусными инфекциями;
• было ли воздействие токсических веществ или радиации;
• есть ли у родственников заболевания крови.

При осмотре врач обращает внимание на следующие признаки:

• бледность кожи и слизистых, плохое состояние ногтей;
• желтушность кожи или глаз;
• особенности пигментации (пятна цвета «кофе с молоком», гиперпигментация, в том числе ретикулярная, когда тёмные пятна создают сетчатый рисунок);
• мелкие и крупные кровоизлияния на коже;
• увеличение лимфатических узлов и селезёнки (спленомегалия);
• признаки инфекции (высокая температура, очаги инфекции в любом органе).

Затем пациента направляют на клинический анализ крови. Если в нём снижены все типы кровяных клеток и врач подозревает апластическую анемию, то проводится аспирация и биопсия костного мозга. Эти исследования позволяют оценить состояние костного мозга и количество стволовых клеток, а также играют важную роль в постановке диагноза и выборе оптимальной тактики лечения ^[11][12][13].

Аспирация костного мозга — это извлечение образца костного мозга тонкой иглой, обычно в области гребня подвздошной кости.

Аспирация костного мозга

Процедура проводится под местной анестезией. Извлечённую жидкость, содержащую клетки костного мозга, анализируют под микроскопом: определяют количество и свойства клеток, а также выявляют возможные патологии, такие как нарушение кроветворения или наличие злокачественных клеток.

Биопсия костного мозга — это более травматичная процедура, во время которой из кости с помощью специального инструмента извлекается небольшой цилиндрический образец костного мозга. По этому образцу получают информацию о структуре костного мозга, включая плотность и распределение клеток. Биопсия позволяет оценить степень фиброзирования (образования соединительной ткани), наличие опухолевых клеток или других аномалий, а также помогает отличить апластическую анемию от других заболеваний крови.

В целом аспирация и биопсия костного мозга — это безопасные процедуры. Основные риски включают незначительное кровотечение в месте манипуляции и инфекцию, но эти риски минимальны при соблюдении стерильных условий и правильной техники выполнения. В большинстве случаев пациенты переносят биопсию хорошо, а серьёзные осложнения встречаются крайне редко.

Чтобы исключить другие гематологические заболевания (например, миелодиспластический синдром), может проводиться цитогенетическое исследование образцов костного мозга или крови. Этот метод позволяет изучить количество и структуру хромосом, выявляя возможные аномалии, такие как транслокации (перенос участка одной хромосомы на другую), делеции (утрату участка хромосомы), инверсии (поворот участка хромосомы) или другие изменения, которые помогут уточнить диагноз.

К дополнительным методам диагностики относятся:

• Биохимический анализ крови. Требуется во всех случаях, входит в стандарт согласно клиническим рекомендациям. Позволяет оценить общее состояние организма, контролировать работу печени, почек и других органов, а также выявить возможные осложнения, такие как нарушение электролитного баланса или почечную недостаточность, которые могут возникнуть при апластической анемии или её лечении.
• Общий анализ мочи (ОАМ). Назначают, чтобы оценить работу почек и выявить признаки инфекций или повреждения мочевыводящих путей. При апластической анемии, особенно у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, важно контролировать работу почек, так как некоторые препараты могут повреждать их. Также ОАМ помогает обнаружить возможные осложнения, такие как гематурию (наличие крови в моче), что может указывать на кровотечения, характерные для низкого уровня тромбоцитов.
• Микробиологические исследования (посев со слизистой рта, посев крови и мочи). Проводятся, если выявлены очаги инфекции, чтобы подобрать наиболее эффективные антибактериальные препараты.
• Проточная цитометрия клеток крови или костного мозга. Позволяет определить тип и количество клеток в образце крови или костного мозга. Это особенно важно, когда требуется отличить апластическую анемию от других гематологических заболеваний, таких как миелодиспластический синдром или лейкоз, у которых могут быть схожие клинические проявления.
• Тесты на вирусные инфекции (например, на гепатиты В и С). Проводятся, чтобы исключить инфекции как причину заболевания.
• Рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости и почек, а также малого таза у девочек. Позволяют исключить сопутствующую патологию и осложнения. Благодаря этим обследованиям можно обнаружить инфекционные очаги, скрытые кровоизлияния, нарушения в работе почек, изменения в размерах селезёнки и печени.

Дифференциальная диагностика

Врач должен исключить другие патологии со схожими проявлениями, такие как:

• миелодиспластический синдром;
• лейкоз;
• пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
• гипопластический миелофиброз;
• вирусные инфекции (например, вирус Эпштейна — Барр, гепатиты);
• токсическое воздействие лекарств или химических веществ;
• аутоиммунные заболевания ^[3].

Лечение апластической анемии может включать:

• трансплантацию костного мозга;
• патогенетическую терапию (направленную на устранение или подавление механизмов развития болезни);
• заместительную терапию компонентами крови.

Трансплантация костного мозга

В ходе этой процедуры проводится замена повреждённого костного мозга на здоровый, что восстанавливает нормальное кроветворение. Однако этот метод, несмотря на высокую эффективность, сопровождается рядом осложнений, таких как отторжение трансплантата, тяжёлые инфекции и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Оптимальным вариантом трансплантации является пересадка костного мозга от полностью совместимого родственного донора. Он должен совпадать с пациентом по HLA-генотипу — определённому набору антигенов лейкоцитов человека (HLA), влияющему на совместимость тканей. В таком случае вероятность успешного приживления трансплантата наиболее высока, а риски осложнений минимальны. Чтобы найти подходящего донора, сразу после установления диагноза проводится HLA-типирование пациента и его родственников (братьев, сестёр, родителей). Если полностью совместимый донор найден, то рекомендуется получить консультацию в трансплантационном центре ^[14].

Трансплантация костного мозга

Для донора пересадка костного мозга, как правило, безопасна: забор клеток выполняется под контролем опытных врачей с использованием современных методов, минимизирующих риски. Восстановление объёма костного мозга у донора происходит быстро — в течение недели, максимум месяца. Врачи, работающие с донорами, следят за их состоянием на всех этапах, чтобы обеспечить максимальную безопасность и комфорт.

Патогенетическая терапия

Если HLA-совместимый донор костного мозга отсутствует, то сначала проводится лечение Антитимоцитарным глобулином (АТГ) и Циклоспорином А (ЦсА). Такая терапия позволяет большинству пациентов достичь полной или частичной ремиссии в течение года. Эти препараты подавляют иммунную систему, что уменьшает разрушение костного мозга, но сами могут повышать риск инфекций, вызывать артериальную гипертензию и быть токсичными для печени и почек ^[12].

Терапия продолжается минимум 6 месяцев, а в некоторых случаях до 1–2 лет или дольше в зависимости от ответа на лечение.

Помимо иммуносупрессивных препаратов, лечение может включать лекарства, которые стимулируют активное деление клеток костного мозга (Филграстим и Элтромбопаг) ^[15]. Ими дополняют стандартную иммуносупрессивную терапию, чтобы усилить её эффект.

Заместительная терапия компонентами крови

Чтобы поддержать безопасные показатели крови при их критическом снижении, проводится заместительная гемотрансфузионная терапия эритроцитной массой и концентратом тромбоцитов, т. е. переливание компонентов крови. Это необходимо для предотвращения серьёзных осложнений, таких как тяжёлая анемия или кровотечения, пока в ходе лечения не восстановится нормальное кроветворение.

Переливание крови в целом считается безопасной процедурой, однако оно сопряжено с некоторыми рисками, такими как:

• Инфекции. Несмотря на тщательную проверку и обработку донорской крови, существует минимальный риск передачи инфекций, таких как гепатиты или ВИЧ. Поэтому, принимая решение о переливании крови, врач соотносит пользу от этой процедуры с потенциальными рисками.
• Реакции на переливание. Это могут быть иммунные или фебрильные реакции (например, повышение температуры), но они также встречаются редко.
• Перегрузка железом. Частое переливание эритроцитной массы может привести к накоплению железа в организме, так как каждая единица крови содержит значительное количество этого элемента. Такое состояние, известное как вторичный гемохроматоз, может вызывать повреждение печени, сердца и поджелудочной железы.

Без лечения прогноз крайне неблагоприятный: большинство пациентов с тяжёлой формой заболевания умирают в течение нескольких месяцев из-за инфекций, прогрессирующей анемии или кровотечений.

Прогноз при лечении:

• Наилучшие результаты наблюдаются у пациентов, которым проведена трансплантация от HLA-совместимого донора. В этом случае выживаемость в течение 5 лет составляет около 80–90 % ^[16].
• У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, вероятность ответа на лечение составляет 60–70 % ^[17]. Полный ответ на терапию достигается примерно у 30–40 % заболевших ^[17][18]. Добавление Элтромбопага к стандартной иммуносупрессивной терапии улучшает ответ и выживаемость ^[15][17].

Предотвратить развитие апластической анемии невозможно, однако критически важно своевременно обратиться за медицинской помощью при первых признаках заболевания.

Ниже перечислены методы профилактики осложнений у пациентов с выявленной апластической анемией:

• Строго соблюдать правила личной гигиены, чтобы снизить риск инфекций: регулярно мыть руки, использовать антисептики и соблюдать чистоту в помещении, где находится пациент.
• Уменьшить уровень микробной загрязнённости, например использовать HEPA-фильтры для очистки воздуха.
• Постоянно носить маски пациентам и их близким, находящимся рядом, чтобы снизить риск инфекций.
• Избегать общественные места и соблюдать социальную дистанцию.
• Исключить воздействие токсических веществ, в том числе приём некоторых лекарств.