Случай стероидорезистентного синдрома Фишера — Эванса тяжёлой степени тяжести

Пациентка А. 44 лет в апреле 2017 года обратилась на приём к гематологу с жалобами на обильные менструации, сыпь на коже и боли в мышцах.

Появление кожной геморрагической сыпи пациентка ни с чем не связывает. Мышечные боли возникали преимущественно в предплечьях.

Кожные высыпания и маточные кровотечения усиливались при обострении ОРВИ и приёме НПВС с анальгезирующей и антипиретической целью.

15 лет назад на 32-й неделе беременности у пациентки была выявлена тяжёлая форма идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (уровень тромбоцитов — 27 тыс/мкл), при этом геморрагический синдром никак себя не проявлял. Беременность разрешилась срочными родами на 39 неделе. Было проведено кесарево сечение. Кровопотеря составила 350 мл. Ребёнок родился гематологически здоровым. До наступления вышеописанной беременности было два случая замершей беременности. Замирание плода произошло на 8 и 11 неделе гестации соответственно. Причины потери плода не известны. После родов было проведено лечение препаратом «Преднизолон» в дозе 1,25 мг/кг. В результате проводимой терапии увеличился уровень тромбоцитов до 65 тыс/мкл. Со временем симптомы тромбоцитопении нарастали. В связи с этим в 2001 году больной проведена спленэктомия. В результате оперативного вмешательства возникло осложнение в виде тромбоза воротной вены. Для предотвращения данного осложнения была проведена гепаринотерапия ("Эноксапарин" 80 мг/сутки). Благодаря осуществлённой терапии «Преднизолоном» (доза 0,85 мг/кг) уровень тромбоцитов нормализовался до 189 тыс/мкл. Однако спустя год после перенесённого очередного обострения ОРВИ (грипп типа А) у больной снова упал уровень тромбоцитов до 6 тыс/мкл, а также усилились меноррагии (маточные кровотечения), степень анемии нарастала (Hb снизился до 60 г/л). Пациентке была назначена стероидная терапия (высокая доза "Преднизолона" — 1,15 мг/кг массы тела) с последующим снижением уровня тромбоцитов после снижения дозировки "Преднизолона" до поддерживающей (0,75 мг/кг). В результате проведённой терапии уровень тромбоцитов удалось незначительно повысить. Также пациентке было назначено применение гидроксихлорохина ("Плаквенила") в лечебной дозе 200 мг/сутки. Однако данный препарат также не позволил скорректировать уровень тромбоцитов. На фоне проводимого лечения возникли эпизоды артралгий, немотивированных головных болей, астении и артериальной гипертензии. Состояние пациентки также осложнилось мышечными болями в предплечьях и пяточной области. Выявлена гипохромная анемия (Hb 79 г/л). Для компенсации заболевания были показаны препараты железа и витамины группы В, но компенсация анемии достигалась только на время приёма указанных препаратов. После чего был назначен препарат "Ритуксимаб" ("Мабтера") в дозе 1000 мг/сутки. Эффективность препарата сохранялась на протяжении 1,5 лет. В марте 2013 года вновь возник рецидив тромбоцитопении, и уровень тромбоцитов снизился до 19 тыс/мкл. С этого момента пациентка снова стала непрерывно принимать стероиды ("Преднизолон"), причём долгое время в высокой дозировке (1 мг/кг) с периодическими трёхдневными приёмами препарата "Метилпреднизолон" в дозировке 500 мг/сутки. Повторно было проведено лечение препаратом "Мабтера" (два курса в дозе 500 мг 2 раза в сутки), но позже оно было приостановлено в связи с аллергической реакцией: появилась кожная сыпь, повысилась температура тела, снизилось артериальное давление. Гематологический ответ на терапию не был достигнут. В дальнейшем проводилось лечение пременопаузальных вегетативных расстройств с помощью трансдермальных эстрогенов ("Дивигель") и ВВИГ ("Октагам"), после которого возник приступ одышки с симптомами лёгочной эмболии (микро ТЭЛА). Причём данный приступ ТЭЛА проходил на фоне тромбоцитопении (уровень тромбоцитов — до 20 тыс/мкл). Через шесть месяцев пациентке было назначено четыре курса лечения препаратом "Мабтера" по 1500 мг/сутки, однако это также не оказало должного эффекта — уровень тромбоцитов не нормализовался. В июне 2013 года пациентка госпитализирована в гематологический центр, где было проведено дообследование.

Семейный анамнез: у родственников первой линии геморрагических и тромботических нарушений не наблюдалось, у бабушки пациентки — варикозное расширение вен. Травмы в анамнезе отсутствуют. Пациентка была трижды беременна, из них только одна беременность завершилась рождением ребёнка. Присутствует аллергия на ампициллин и цитрусовые.

Состояние удовлетворительное. Вес 67 кг, рост 168, ИМТ 24,5 кг/м2. АД 108/72 мм рт. ст, Ps 77 ударов в минуту. Температура тела в норме. Кожные покровы чистые, бледные, присутствуют единичные экхимозы на туловище, элементы сетчатого ливедо на бёдрах и сгибательных поверхностях предплечий, стрии на животе и бёдрах. Периферические лимфатические узлы и щитовидная железа не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипы отсутствуют. Сердечные тоны ритмичные, приглушённые. Пальпаторно все отделы живота мягкие, надлобковая область незначительно болезненна. Печень выступает на 1,0 см из-под рёберного края, край эластичный, безболезненный. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Нарушений стула и диуреза нет.

ОАК: RBC – 3,49⋅109/л, Hb – 122 г/л, MCV – 76,4 fl, HCT – 37,5%, МCV – 77,9 fl, RDW – 17,4% , MCH – 28%, MCHC – 30,2 пг, PLT – 26 тыс/мкл (на анализаторе) и 46 тыс/мкл (в мазке крови), WBC – 11,4⋅109/л, СОЭ – 9 мм/ч, лимфоцитоз – до 60% с положительными рецепторами Т-клеток CD4 и CD8. Группа крови: O(I) Rh – положительный. Прямая проба Кумбса – положительная реакция. Иммуноглобулин класса М (IgM) повышен, М-градиент не обнаружен. АСЛО – отрицательный. ОАМ: цвет тёмно-жёлтый, удельный вес – 1012, белок – следы, эритроциты – 0,1 в п/зр, лейкоциты – 1-2 в п/зр, ацетон и глюкоза – 0. Б/х крови: общий белок – 64 г/л, глюкоза – 5,1 ммоль/л, СРБ – 2,8 мг/л, общий билирубин – 26,4 мкМ/л, непрямой билирубин – 21,5 мкМ/л, АЛТ – 36 ед/л, АСТ – 32 ед/л, железо – 8,6 мкМ/л, трансферрин – 3,26%, ферритин – 3,0 мкМ/л, общий кальций – 2,31 ммоль/л, гомоцистеин – 6,44 мкмоль/л, магний – 0,75 ммоль/л. Миелограмма: гипоцеллюлярный костный мозг, небольшое количество гиполобулярных мегакариоцитов с усиленной отшнуровкой, эритроидный и гранулоцитарный ростки сохранены. Увеличено количество мелких лимфоцитов. Иммунологическое исследование: АСЛО – отрицательный результат, РФ – слабоположительный, АНФ – отрицательный, антитромбоцитарные антитела – титр 1/65 (норма – менее 1/10). Серологическое исследование на гепатит В и С, ВИЧ, ИФА Lues – результат отрицательный. ПЦР-анализ на вирус Эпштейна — Барра – положительный. ПЦР-анализ на цитомегаловирус – отрицательный.

Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (АИТП) в сочетании с иммунной гемолитической анемией (синдром Фишера — Эванса) тяжёлой степени тяжести, рефрактерный вариант, стероидорезистентность. Вторичный антифосфолипидный синдром (АФА-позитивный синдром) средней степени иммунологической активности (поликомпонентный с триадой Снеддона) без ответа на лечение. Синдром сверхчувствительности (HSS) на «Ритуксимаб» (анти-CD20). Геморрагический мукозит («влажная пурпура»). Дифференциальный диагноз: СКВ – вторичный антифосфолипидный синдром, наследственная/приобретённая тромбофилия (дефицит ADAMTS-13), ночная пароксизмальная гемоглобинурия (клон НПГ), микротромботическая ангиопатия с тромбоцитопенией потребления.

Осуществлено рекомендованное дообследование: ⠀• антиэритроитарные антитела: повышение титра 1/45 (норма – 1/10); ⠀• гемостазиограмма: АЧТВ – 32,5 сек, ТВ – 15,8 сек, МНО – 0,97, фибриноген – 4,54, Д-димеры – 675 нг/мл; ⠀• активность протеина С/S, АТ-3, АPС-R: резистентность FV к активированному протеину С; ⠀• антифосфолипидные антитела: антикардиолипины IgM – 19 GPU/ml, IgG – 24 GPU/ml; антитела к b2-гликопротеину-1 (суммарные) – 45 GPU/ml, волчаночный антикоагулянт (НО 1,21 – слабоположительный) – низкие титры антител к фосфолипидам из-за предшествующей терапии ГКС; ⠀• гомоцистеин – 4,59 мкМ/л ⠀• проба Кумбса: непрямая – резко положительная, прямая – слабоположительная; ⠀• свободный гемоглобин в моче повышен, гаптоглобин сыворотки крови умеренно снижен; ⠀• клон ПНГ – отрицательный, активность ADAMTS-13 в норме; ⠀• активность системы комплементов СH50, С3, С4,С5 – снижены (преимущественно С4); ⠀• суточная протеинурия; ⠀• содержание IgG/IgM/IgA в крови; ⠀• положительные антинуклеарные антитела (ANA) 1:320 с мелкозернистой структурой; ⠀• КТ брюшной полости на предмет исключения добавочных селезёнок; ⠀• дополнительно проведено ПЭТ-КТ, трепанобиопсия с иммугистофенотипированием костно-мозгового пунктата; ⠀• генетические тесты на тромбофилию – MTHFR, MTRR, FV, FII, FGB; ⠀• активность Г6ФД. Из-за отсутствия ответа на 1-2 линию терапии ИТП применены третья и альтернативная линии ИТП: ⠀• ВВИГ – «Сандоглобулин», «Цитотек», «Октагам», «Интраглобин», «Иммуновенин», «Имбиоглобин» и другие – в дозе 1000 мг; ⠀• агонисты рецепторов тромбопоэтинов (TPO) – «Револейд» и «Энплейт» – в дозе 75 мг; ⠀• иммунодепрессанты – "Циклоспорин А" («Сандиммун Неорал») с оценкой плазменной концентрации ЦС – в дозе 250 мг на 5 мл 1 раз в 3 дня или перорально 500 мг в неделю; ⠀• антикоагулянты – «Цибор» 2500 МЕ или «Фондапаринукс» («Арикстра») – в дозе 2,5 мл в сутки под контролем гемостаза (Д-димер, анти-Ха-активность плазмы); ⠀• оральные антикоагулянты – ривароксабан («Ксарелто») в дозе 10-15 мг в сутки под контролем уровня Д-димеров. В качестве дополнительных вариантов лечения в случае резистентной идиопатической тромбоцитопении (ITP) можно рассмотреть терапию препаратами «Cyclophosphamide», «Mycophenolate mofetil», «Vincristine», «Dapsone». Возможно применение препарата «Имуран» в дозе 50 мг 1 раз в 2 дня в течение двух недель, затем 1 раз в день в течение двух недель. После этого необходимо постепенное повышение дозировки до 125 мг/д на фоне дозы стероидов. Рекомендовано динамическое иммунологическое наблюдение и повторение ПЭТ-КТ и исследование миелограммы с ИФТ. В перспективе – мембранный плазмаферез (короткий эффект — три месяца). Показана аллогенная трансплантация костного мозга или СКК.

На фоне патогенетической терапии отмечена стабилизация состояния пациентки, уменьшение частоты и интенсивности геморрагических эпизодов. Терапия продолжается.

На фоне патогенетической иммунодепрессивной терапией («Имуран») и применения таргетных агонистов тромбопоэтиновых рецепторов («Энплейт») отмечена стабилизация состояния пациентки, уменьшение частоты и интенсивности геморрагических эпизодов. Терапия продолжается.

Клинический пример демонстрирует сложность проведения дифференциальной диагностики между идиопатической иммунной тромбоцитопенической пурпурой и аутоиммунной гемолитической анемией (синдром Фишера — Эванса) и диктует необходимость комплексного подхода к терапии указанной категории пациентов.