Случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с преимущественным поражением печени

В середине марта 2017 года при нарастающих признаках иктеричности кожи, выявлении тромбоцитопении, с целью уточнения диагноза пациент 22 лет был направлен на консультацию в ФГБОУ «НИМЦ гематологии» г. Москва.

Мигренеподобные приступы неопределённой локализации, которые возникали без видимых провоцирующих причин, беспокоили пациента с начала 2017 года. Головная боль продолжалась несколько дней, сопровождалась повышенной утомляемостью, снижением работоспособности. Существенного облегчения тяжести цефалгии после приёма анальгетиков группы ибупрофена и парацетамола пациент не отмечал. В марте 2017 года к прочим симптомам добавилась желтушность кожи и потемнение цвета мочи. Периодически стала подниматься температура до субфибрильных цифр (37,6-37,9°C), которая плохо купировалась после приёма антипиретиков группы парацетамола. Снизить температуру помогала лишь литическая смесь с дексаметазоном.

Гепатоспленомегалия и асцит утяжеляли состояние пациента. Однако молодой возраст больного являлся облегчающим фактором течения заболевания.

До февраля 2017 года пациент считал себя абсолютно здоровым, на диспансерном учёте не состоял, к врачам не обращался. В конце февраля его стала беспокоить головная боль неопределённой локализации. По этой причине он обратился к неврологу муниципальной поликлиники. По результатам МРТ сосудов головного мозга установлен диагноз «Субарахноидальное кровоизлияние». В связи с ухудшением состояния в середине марта больной обратился в неврологическое отделение, где получил консультацию гематолога. Врач отметил у пациента наличие тромбоцитопении (на гематологическом анализаторе – до 46 тыс/мкл, в мазке тромбоциты крови по Фонио – 59 тыс/мкл) и лейкоцитоза – до 11,4 тыс/мкл, а также повышенный уровень ЛДГ до 486 МЕ/л (норма – 135-240 МЕ/л) и свободного гемоглобина в крови до 165 г/л. В мае 2017 года пациент был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение по причине гепатоспленомегалии и нарастающего асцита. На основании результатов КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства диагностированы гепатоспленомегалия, асцит, конфигурационные и диффузные изменения структуры печени. Результаты КТ с контрастированием не подтвердили наличие признаков тромбоза мезентериальных сосудов, однако данное исследование выявило признаки дилатации портальных вен с ускорением афферентного кровотока (градиент давления в воротной вене – 540 мм вод.ст.). Диагноз, установленный на момент выписки — «Идиопатический цирроз печени, панцитопения, гепатоспленомегалия, асцит, секвестрационная тромбоцитопения и неуточнённая анемия». Стационарно проводилась симптоматическое лечение: назначен приём гепатопротекторов, стероидов, а также гемостатическая и реокоррегирующая инфузионная терапия. Однако самочувствие пациента ухудшалось. Возник кожный геморрагический синдром: петехии и экхимозы на туловище, гематурия (эритроциты до 3500 в пробе мочи по Нечипоренко), единичные подкожные флебэктазии на коже живота. В июле больной госпитализирован в Федеральный Гематологический научный центр г. Москва с выраженными признаками анемии (Hb – 83 г/л), высоким уровнем ретикулоцитов (57%) и прогрессивным снижением уровня тромбоцитов (31 тыс/мкл в мазке крови). Клинически сохранялись субфебрилитет (37-37,5 °С), спленомегалия (+3 см), асцит и минимальный левосторонний гидроторакс.

Пациент был рождён на 35 неделе путём осуществления кесарева сечения по причине развития у матери тяжёлой формы преэклампсии с тромбоцитопенией (до 67 тыс/мкл) и резкого повышения уровня ЛДГ и АСТ, осложнённого декомпенсированной плацентарной недостаточностью. Рос и развивался в соответствии с возрастом, без отклонений, в детстве возникали частые простудные заболевания. Профилактические прививки проводились согласно возрасту, поствакцинальных реакций не наблюдалось. Операции: аппендэктомия в 18 лет. Аллергический анамнез спокоен. Наличие вредных привычек отрицает. Наследственность по онкологическим и эндокринным заболеваниям не отягощена, у дедушки по материнской линии — ишемический инсульт в возрасте 57 лет.

Состояние средней тяжести, обусловлено симптомами интоксикации. Помимо жалоб при госпитализации (потемнение мочи, повышение температуры и другие), наблюдалась иктеричность кожных покровов. Слизистые оболочки бледно-розового цвета. Язык влажный, зев спокоен. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы сердца не увеличены. Тоны сердца ясные, звучные, ритмичные. Пульс 76 ударов в минуту. Живот мягкий при пальпации, печень +1,5 см из-под рёберного края, селезёнка +1,0 см из-под левого рёберного края. Края мягко-эластической консистенции, безболезненные. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Стул и диурез в норме. Неврологический статус в норме.

Лабораторное обследование: Группа крови A(II) Rh – положительный, Kell Lee отрицательный (k-). ОАК (август 2017 года): СОЭ – 25 мм/ч, гематокрит – 32%, Hb – 145 г/л, Эр – 2,61*10^12/л, МCV – 87,4 fl, RDW – 19,2%, MCH – 35 %, MCHC – 34,8, Тр – 38*10^9/л, WBC – 11,2*10^9/л, Гемостаз (июль 2017 года): ПТВ – 12 сек (норма – 13-15 с), АПТВ – 34 сек (норма – 38-42 сек), фибриноген – 4,64 г/л, ТВ – 18 сек (норма – 15-17 сек), Д-димер – 754 нг/мл (норма – < 250 нг/мл), АТ-3 – 79%, ВА – 1,21 (слабоположительный). Б/х крови (авгут 2017 года): глюкоза – 5,94 ммоль/л, общий белок – 57 г/л, альбумин – 26%, гомоцистеин – 7,44 мкмоль/л; общий кальций – 2,31 ммоль/л; магний – 0,75 ммоль/л, креатинин – 86 мкМ/л, общий билирубин – 32,5 мкМ/л (непрямой – 19,4 мкМ/л), СРБ – 45 мм/ч, АЛТ – 230 ед/мл, АСТ – 185 ед/мл, ЩФ – 115 ед/мл, γ-ГТП – 90,4 Ед/л (норма – < 9,5 Ед/л), мочевая кислота – 268 мМ/л. В результате верификации этиологических факторов развития цирроза исключены: ⠀• вирусная этиология (HBsAg, anti-HCV, anti-HAV – отрицательные); ⠀• болезнь Вильсона — Коновалова (медь сыворотки – 34,5 мкмоль/л, мутаций гена АТР7В не выявлена); ⠀• гемохроматоз (железо – 16 мкмоль/л, ферритин – 85,2 мкг/л, трансферрин – 268 мкг/дл). Результаты пункционной биопсии печени: выраженные признаки белковой и очаговой крупнокапельной жировой дистрофии, умеренно выраженного фиброза портальных трактов, умеренно выраженной лимфоидной инфильтрации.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы — Штрюбинга) с преимущественным поражением печени (синдром Бадда — Киари, портальная гипертензия, асцит, гепатоспленомегалия), тромботическая микроангиопатическая анемия (ТМА), последствия ОНМК по тромбогеморрагическому типу в бассейне СМА; вторичная тромбоцитопения средней степени тяжести на фоне прогрессирующего цирроза, хроническая печеночная недостаточность II степени, асцит. В августе 2017 года расширенный врачебный консилиум заключил, что печёночные нарушения и спленомегалия должны быть переоценены с точки зрения последствий портальной гипертензии. Предполагалось, что субарахноидальное кровоизлияние — следствие тромбоза венозных синусов головного мозга, а тромбоцитопения — признак сниженного образования в костном мозге и повышенного разрушения по причине портальной гипертензии и спленомегалии.

После уточнения диагноза пациент наблюдался у гематолога в частном медицинском центре, получая таргетную терапию. Препарат выбора для базисной таргетной патогенетической терапии – «Экулизумаб» («Soliris») – принимался по схеме как полуселективный антагонист рецепторов к C3-C5-фракции комплемента. Дополнительно проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия с применением антикоагулянтов группы НГ, гепатопротекторов («Адеметионин»), а также нейротропная терапия. «Экулизумаб» применяли согласно протоколу ведения тромботической микроангиопатии (принят в 2017 году согласно Резолюции Российского экспертного совета по проблеме тромботических микроангиопатий) в следующем режиме дозирования препарата: ⠀• первые 4 недели в дозе 900 мг 1 раз в 10 дней 4 введения; ⠀• далее – 1200 мг в неделю (5-я доза); ⠀• затем поддерживающая доза 1200 мг каждые 14 дней.

На фоне таргетной терапии «Экулизумабом» достигнута существенная стабилизация состояния пациента. Терапия препаратом «Soliris» позволила купировать признаки нарастающего гемолиза и тромбоцитопении. При оценке активности ADAMTS-13 спустя два месяца терапии уровень последней находился в референтом значении (75%, при референтном диапазоне функциональной активности металлопротеиназы – 45-140%). В конце пятого введения препарата отмечено улучшение показателей гемостаза: ⠀• нормализация коагулологических показателей; ⠀• субкомпенсация по тромбоцитопении (целевой уровень ТР в мазке крови достигал 98 тыс/мкл); ⠀• купирование признаков портальной гипертензии.

На фоне применения таргетного патогенетически обоснованного препарата «Этулизумаб» достигнута стойкая клинико-гематологическая ремиссия с купированием основных клинических симптомов, описанных выше. Сохраняющаяся умеренная тромбоцитопения (ТР 96-107 тыс/мкл при подсчёте в мазке крови по Фонио) не сопровождалась проявлениями геморрагического синдрома.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — очень редкая приобретённая форма гемолитической анемии, при которой внутри сосудов разрушаются дефектные эритроциты. Это заболевание возникает в результате генетической мутации. Данный клинический случай является примером редкого сочетания гемолитической анемии и тромбоцитопении в рамках синдрома ночной пароксизмальной гемоглобинурии у молодого пациента. Специфическое иммуногенетическое исследование доказало необходимость применения таргетного (патогенетически направленного) селективного иммунотропного препарата, что позволило стабилизировать состояние больного. Стоит отметить, что даже у пациента для мужского пола отягощённый акушерский анамнез его матери по развитию тяжёлой преэклампсии является важным фактом для установки данного диагноза.