Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) - симптомы и лечение

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ, Triple-negative breast cancer) — это особый подтип рака молочной железы (РМЖ), для которого характерен быстрый рост опухоли с ранним появлением метастазов в отдалённых органах и высокой вероятностью рецидива ^[1].

Рак молочной железы

ТНРМЖ обладает тройным отрицательным фенотипом. Это значит, что на его раковых клетках нет специфических гормональных рецепторов эстрогена, прогестерона, а также нет или снижено количество рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2). Сведения о наличии или отсутствии этих рецепторов позволяют подобрать эффективную противоопухолевую терапию, так как ТНРМЖ нечувствителен к гормональным и таргетным препаратам, которые эффективно используются при других подтипах РМЖ.

Распространённость

Рак молочных желёз занимает лидирующие позиции среди всех онкологических заболеваний у женщин в мире — от него страдает более 2 млн человек. Из них от 15 до 20 % случаев приходится на ТНРМЖ ^[2]. Чаще всего он встречается у молодых женщин до 40 лет африканского и латиноамериканского происхождения, а также у носительниц генетической мутации BRCA ^[3].

В Российской Федерации доля ТНРМЖ среди женщин с установленным диагнозом «рак молочной железы», по разным литературным источникам, составляет 18,5–24 % ^[11][12].

Факторы риска

Выделяют много факторов риска развития ТНРМЖ, их можно разделить на несколько групп:

• Генетические факторы: наличие рака молочной железы у кровных родственников первой линии (у матери или сестры); носительство мутантных генов BRCA1 и BRCA2, CHEK2, мутации других генов — p53, ATM, NBS1, LKB1; ассоциированные с раком генодерматозы (наследственные заболевания с преимущественным поражением кожи), такие как синдром Блума и болезнь Коудена.
• Репродуктивные факторы: раннее наступление менструаций (менархе); поздняя менопауза; не в полной мере или нереализованный репродуктивный потенциал (неспособность к деторождению, в том числе в связи с бесплодием, поздний возраст при первых доношенных родах, большое количество беременностей, не закончившихся родами), включая отсутствие грудного вскармливания.
• Гормональные и обменные факторы: высокий уровень эстрогена и пролактина; низкий уровень гормонов щитовидной железы; наличие доброкачественного дисгормонального (связанного с гормональными нарушениями) разрастания железистой ткани молочной железы; избыточный вес; гинекологические и обменные заболевания, такие как сахарный диабет, атеросклероз и др. ^[4]

Из-за генетических мутаций, которые передались по наследству или возникли под влиянием разных факторов, снижается устойчивость клеток к повреждению, их структура нарушается и формируются злокачественные клетки.

Симптомы зависят от стадии заболевания, т. е. от распространённости процесса. Они могут незначительно отличаться у разных пациентов, но есть ряд общих признаков, на которые важно обращать внимание.

На начальных стадиях заболевание может не доставлять какого-либо дискомфорта или проявляться лёгкой болезненностью в груди. С течением времени в ней возникает уплотнение, которое женщина может обнаружить самостоятельно. При ТНРМЖ пациентки не всегда нащупывают опухоль самостоятельно, но их может беспокоить ухудшение общего самочувствия, неврологические нарушения, пожелтение кожи, патологические переломы костей, затруднённое дыхание и кашель ^[13][14].

Если появились какие-то из описанных симптомов, важно обратиться к врачу и пройти обследование, чтобы определить их природу. Ведь чем раньше выявить заболевание и начать лечение, тем выше шансы на полное выздоровление.

Строение молочных желёз

В структуре каждой молочной железы выделяют 15–20 конусообразных долек, которые своими верхушками сходятся к соску. Каждая долька окружена рыхлой соединительной и жировой тканью, сами дольки сформированы из железистой ткани с млечным протоком. Приближаясь к соску, просвет протоков увеличивается и затем сливается в млечные синусы, которые открываются на вершине соска. Сам сосок окружён нежной пигментированной кожей — ареолой.

Строение молочной железы

Строение груди может меняться в зависимости от возраста и физиологических условий, например во время беременности и грудного вскармливания.

Механизм развития ТНРМЖ

В зависимости от морфологической структуры выделяют дольковые и протоковые опухоли груди. Под влиянием пусковых механизмов эпителиальные клетки молочной железы трансформируются в злокачественные стволовые клетки, которые, в свою очередь, формируют опухоль ^[5].

ТНРМЖ является особой формой рака молочной железы. Его патогенез остаётся до конца неясным. Однако некоторые исследования указывают на то, что этот тип РМЖ связан с нарушением в экспрессии генов (преобразовании наследственной информации в гене в белок) и изменением их функций.

Дополнительные исследования показывают, что ТНРМЖ связан с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены — главные супрессоры опухолей, которые подавляют опухолевую трансформацию клеток. Их мутации могут способствовать развитию РМЖ и повышать риск его рецидива.

В целом патогенез ТНРМЖ требует дальнейшего изучения и понимания. Но даже имеющиеся данные позволяют лучше понять особенности этого типа рака и разработать новые стратегии лечения и профилактики.

Классификация ТНРМЖ в зависимости от морфологической структуры:

• базальноподобный 1-го и 2-го типа;
• иммуномодуляторный;
• мезенхимальный;
• мезенхимальноподобный;
• протоковый андроген-рецепторный ^[6].

Самый распространённый — базальноподобный тип. Он составляет 70 % среди ТНРМЖ и 8–20 % от всех случаев РМЖ ^[15]. Чаще всего он встречается у молодых женщин. Отличительная особенность этого подтипа — высокая пролиферативная активность (быстрый рост опухоли) и агрессивное течение с ранним поражением отдалённых органов.

Остальные типы ТНРМЖ представляют больше научный интерес и не имеют значимых особенностей.

Стадии ТНРМЖ

Несмотря на разнородность подтипов, принципы лечения остаются одинаковыми и зависят только от стадии заболевания. Она выставляется в зависимости от размера опухоли и распространённости процесса (поражения регионарных лимфатических узлов или отдалённых органов).

Выделяют такие стадии:

• 0 стадия, или или рак in situ (на месте), — злокачественные клетки ограничены внутри протоков груди и не проникают в окружающую ткань. На этой стадии рак обычно не вызывает симптомов. Его можно выявить только при проведении специальных исследований, таких как маммография и ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желёз.
• Первая стадия — злокачественные клетки начинают распространяться за пределы протоков и проникать в окружающую ткань. На этой стадии может появиться уплотнение в груди, которое можно обнаружить не только при УЗИ или маммографии, но и при самоосмотре молочных желёз. Размер опухоли на этой стадии не более 2 см и нет поражения лимфатических узлов в подмышечной впадине.
• Вторая стадия — опухоль растёт и распространяется в окружающие ткани. Её размер составляет от 2 до 5 см. Также могут быть поражены регионарные лимфатические узлы. Зачастую пациентки самостоятельно обнаруживают образование молочной железы или увеличенные лимфоузлы в подмышечной области.
• Третья стадия — метастатический процесс затрагивает лимфатические узлы в подмышечной впадине, по краю грудины, а также подключичные и надключичные лимфоузлы. На этой стадии рак может вызывать более серьёзные симптомы, такие как боли в груди, изменение её формы и размера.
• Четвёртая стадия — метастазы распространяются в другие органы, такие как печень, лёгкие или кости. Для ТНРМЖ характерно раннее поражение отдалённых органов. На этом этапе рак сопровождается общими и специфическими симптомами. К общим относится ухудшение общего состояния и потеря веса, специфические связаны с поражением определённых органов, например при поражении печени может беспокоить пожелтение кожи, рвота и другие проявления.

Стадии рака молочной железы

Стадия РМЖ определяется только после проведения дополнительных исследований, таких как биопсия (когда берётся образец ткани опухоли), обследование лимфатических узлов и других органов: рентгенографическое исследование или компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, УЗИ или магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости и малого таза и др.

Одним из наиболее серьёзных осложнений ТНРМЖ является быстрое распространение раковых клеток из первичной опухоли в другие части тела, т. е. появление метастазов в отдалённых органах. Поскольку ТНРМЖ не реагирует на гормональную терапию и лекарства, направленные на рецептор HER-2, раковые клетки имеют более высокий потенциал для метастазирования. Пациенты, которые вовремя не получили специфическое лечение, сталкиваются с поражением лёгких, печени, головного мозга и костей ^[7].

Метастатическое поражение печени может проявляться желтушностью кожи, рвотой, изменением аппетита, кровотечениями из носа или желудочно-кишечного тракта, увеличением живота в объёме и скоплением в нём жидкости (асцитом).

Если онкологический процесс распространяется в лёгкие, пациентка длительное время может не чувствовать никаких изменений, особенно при наличии единичного очага. Но когда поражается всё больше и больше лёгочной ткани, может появиться одышка, боль в грудной клетке, затруднённое дыхание, кашель и кровохарканье.

При вовлечении в патологический процесс костей (чаще всего позвоночника, рёбер, костей таза, рук и ног) могут возникать внезапные переломы при слабых физических воздействиях. Если метастатическая опухоль сдавливает нервные пути рядом с костями, то может беспокоить локальная болезненность и нарушение чувствительности.

Метастазы в головном мозге вызывают головную боль, головокружение, резкое ухудшение зрения, снижение памяти, речи, слуха, нарушение координации.

Помимо физических осложнений, женщины с раком молочной железы часто сталкиваются с серьёзными психологическими проблемами. Сам диагноз, рецидивы или метастазы приводят к стрессу, тревоге и депрессии. Пациенты испытывают страх смерти, ощущение изоляции и непонимания со стороны окружающих, им страшно потерять контроль над своей жизнью. Поэтому на протяжении всей борьбы с этим заболеванием пациентам нужна психологическая поддержка.

Диагностика ТНРМЖ проводится, чтобы выявить само заболевание и определить его стадию. Чем раньше диагностировать болезнь, тем выше шансы на выздоровление пациента.

На первичном приёме врач обязательно спросит про жалобы и предшествующие симптомы, уточнит, был ли рак у кого-то из близких кровных родственников, соберёт акушерско-гинекологический анамнез (информацию о менструациях, половой жизни, гинекологических заболеваниях, беременностях и родах) и проведёт осмотр молочных желёз.

Пациенты с ТНРМЖ часто имеют характерные особенности, такие как молодой возраст, африканское или латиноамериканское происхождение и семейная история рака.

Цель на этом этапе — выявить пациента с высокой степенью риска развития рака и определить ранние симптомы, которые могут указывать на наличие злокачественного новообразования молочной железы. Далее в зависимости от симптоматики и анатомо-физиологических особенностей врач направит пациента на дообследование.

Чтобы обнаружить образование или подозрительный участок молочной железы, требуется комплексный подход с применением различных видов исследований.

Маммографическое исследование. Это наиболее информативный метод диагностики онкопатологии груди, основанный на рентгеновском излучении. Маммография позволяет выявить опухоли, а также микрокальцинаты, которые могут служить маркером злокачественного процесса, что делает возможным своевременное лечение.

Маммография

Проведение маммографии показано женщинам старше 40 лет, так как примерно с этого возраста железистая ткань груди начинает замещаться жировой. А рентген-лучи лучше проходят именно через жировую ткань.

УЗИ молочных желёз. Учитывая, что ТНРМЖ чаще всего развивается у пациенток до 40 лет, диагностика онкопроцесса должна включать и другие методы. УЗИ молочных желёз позволяет обнаружить образования и подозрительные структуры при высоком соотношении железистого компонента к жировому. Однако обнаружить микрокальцинаты этим методом проблематично.

В зависимости от клинического случая врач-онколог также может назначать:

• томосинтез — рентгенологическое исследование, при котором выполняется серия снимков (от 30 до 80) с прохождением всей толщи молочной железы с шагом от 1 до 5 мм;
• МРТ молочных желёз — может проводиться, если у пациентки установлены грудные импланты или нет возможности сделать маммографию или томосинтез.

Биопсия. Перечисленные выше диагностические методы позволяют только заподозрить наличие злокачественного опухолевого процесса. Чтобы поставить диагноз «рак молочной железы», нужно провести пункционную биопсию, т. е. взять образец ткани опухоли, после чего отправить его на гистологическое исследование.

Иммуногистохимическое исследование. Если РМЖ подтверждается, образцы ткани опухоли отправляют на иммуногистохимическое исследование, чтобы определить, есть ли у клеток опухоли рецепторы эстрогена, прогестерона и HER-2. Если все три типа рецепторов отсутствуют, значит это ТНРМЖ ^[8].

Когда у пациента подтверждают злокачественное образование, проводится дальнейшее обследование, чтобы определить, распространился ли процесс на другие органы.

Врач-онколог может назначить:

• обзорную рентгенографию органов грудной клетки или КТ с контрастом;
• КТ или УЗИ органов брюшной полости и малого таза;
• остеосцинтиграфию для обследования костей всего тела — при подозрении на метастатическое поражение костей скелета, высоком уровне щелочной фосфатазы в крови и местно-распространённом РМЖ;
• МРТ головного мозга с контрастом — при наличии признаков метастатического поражения головного мозга.

Лечение ТНРМЖ — сложный и многосторонний процесс, требующий комплексного подхода и сотрудничества между медицинскими специалистами различных областей. Методы лечения этой опасной формы рака включают хирургическое вмешательство, химиотерапию неоадъювантную (до хирургического лечения) и адъювантную (после хирургического лечения), а также иммунотерапию. Однако ТНРМЖ отличается от других форм РМЖ тем, что он не реагирует на гормональную и таргетную терапию. Из-за этого его сложнее лечить.

Метод и объём лечения напрямую зависят от стадии:

• На ранних стадиях, когда опухоль маленькая и нет метастазов в отдалённые органы, проводится хирургическое лечение. Операция нацелена на удаление опухоли из молочной железы, а также из окружающих тканей. Часто рекомендуется выполнять радикальную резекцию, т. е. удалять часть молочной железы с опухолью.
• При запущенных процессах, когда опухоль большая, применяется радикальная мастэктомия, при которой удаляется не только вся железа, но и лимфатические узлы в подмышечной впадине. Это позволяет уменьшить риск рецидива и улучшить прогноз для пациента.

Чтобы уменьшить размер опухоли перед операцией, дополнительно к хирургическому лечению применяется неоадъювантная химиотерапия. Она помогает снизить вероятность распространения онкологического процесса и повышает эффективность операции, а также позволяет оценить чувствительность опухоли к этому виду лечения и подобрать оптимальную лекарственную терапию после операции.

Однако неоадъювантная химиотерапия не всегда эффективна для ТНРМЖ, поэтому всё более распространёнными становятся высокотехнологичные методы лечения, такие как иммунотерапия. Она направлена на усиление иммунной системы пациента, чтобы она самостоятельно справилась с раковыми клетками ^[9]. Это достигается благодаря использованию препаратов, которые активируют иммунные клетки и стимулируют их борьбу со злокачественными опухолями.

В целом каждый метод лечения ТНРМЖ имеет свои особенности и преимущества, но только их совместное применение позволяет достичь наилучших результатов. Не менее важно, чтобы пациенты следовали всем рекомендациям в борьбе с РМЖ.

Реабилитация после мастэктомии

Уже с первых дней после операции женщине рекомендуется регулярно выполнять специальные упражнения. Восстановительный период составляет не менее 4 недель, но даже после этого в течение длительного времени нельзя нагружать руку на стороне операции (не поднимать тяжести более 2,5–5 кг). Это необходимо, чтобы снизить риск развития постмастэктомического синдрома (боли в руке, её отёка), который может возникнуть из-за нарушения лимфооттока в связи с удалением лимфатических узлов.

Восстановление формы груди

На место удалённой молочной железы возможно установить специальные импланты. Это позволяет не только вернуть форму и объём груди, но и избежать психологического дискомфорта, который может возникнуть у женщин после удаления органа. Такая реконструктивно-пластическая операция может проводиться одномоментно после проведения мастэктомии или через год после завершения лечения. Всё зависит от объёма полученного лечения и течения заболевания.

У болезни высокая склонность к прогрессированию, что усложняет её лечение и прогнозирование. Обычно прогноз выживаемости пациентов с ТНРМЖ менее благоприятный, чем при других типах РМЖ.

На выживаемость пациентов в первую очередь влияет своевременное обнаружение болезни и её эффективное лечение. Если болезнь диагностировали на ранних этапах развития и пациент получает своевременное лечение в полном объёме, то пятилетняя выживаемость при ТНРМЖ составляет около 70 %. Это значит, что 70 пациенток из 100 через 5 лет после диагностирования болезни будут живы. Однако прогноз отдельных пациентов может существенно отличаться в зависимости от различных факторов, таких как возраст, стадия заболевания и наличие других патологий ^[10].

В целом, несмотря на некоторые прогрессивные достижения, лечение ТНРМЖ по-прежнему остаётся сложной задачей. Более глубокое понимание биологии этого типа рака и поиск новых методов лечения являются приоритетными направлениями исследований в этой области. Ведущие международные и российские научно-исследовательские центры продолжают разработку новых препаратов, чтобы повысить эффективность лечения и улучшить прогноз для пациентов с ТНРМЖ.

Профилактика ТНРМЖ

Основными методами профилактики рака молочной железы являются регулярные обследования (УЗИ молочных желёз у женщин молодого возраста, маммография и УЗИ после 40 лет), осмотр врачом-маммологом и самообследование молочных желёз. Эти действия позволяют обнаружить опухоль на ранней стадии и начать лечение, повышая шансы на выздоровление.

Самообследование груди

Дополнительной стратегией профилактики развития ТНРМЖ может быть изменение образа жизни, в рамках которого рекомендуется питаться здоровой пищей, увеличить физическую активность, отказаться от курения и употребления алкоголя.

План профилактики и лечения должен быть индивидуальным и подбираться совместно с врачом, потому что только врач сможет учесть все уникальные характеристики пациента и особенности заболевания.

В заключение хочется сказать, что прогноз и профилактика ТНРМЖ представляют значительную медицинскую проблему, которая требует системного подхода. Со стороны государства и медицинского сообщества важно распространять информацию о методах профилактики. В то же время каждый человек должен понимать, что в первую очередь он сам несёт ответственность за своё здоровье. Только совместными усилиями пациентов, врачей и государства возможно достичь значимых результатов в борьбе против рака молочных желёз.