Спинальная мышечная атрофия (СМА) - симптомы и лечение

Спинальная мышечная атрофия (СМА; Spinal muscular atrophy) — это тяжёлое наследственное неврологическое заболевание, при котором электрические импульсы от нервных клеток (мотонейронов) не поступают к мышцам. В результате они постепенно слабеют и у ребёнка развиваются симметричные вялые параличи. Нередко такие нарушения приводят к инвалидизации пациента.

Спинальная мышечная атрофия [20]

СМА относится к орфанным (очень редким) генетическим заболеваниям: она встречается примерно у 1 ребёнка 6–10 тыс. новорождённых ^[1]. Чаще всего болезнь проявляется у детей, но может встречаться и в других возрастах.

Причина развития СМА

Болезнь обычно возникает из-за дефекта в гене SMN1. Именно он отвечает за нормальную работу мотонейронов. Существуют и более редкие формы СМА, которые связаны с другими генами, например с IGHMBP2, TRPV4 и др.

В большинстве случаев СМА передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это значит, что для развития болезни ребёнок должен получить по одному дефектному гену SMN1 от обоих родителей. У них, как правило, есть лишь один дефектный ген, поэтому сами они не болеют. Если оба родителя — носители, вероятность рождения ребёнка с СМА составляет 25 %.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Реже встречаются другие варианты наследования:

• аутосомно-доминантный — в этом случае достаточно одного дефектного гена, полученного от больного родителя, при этом вероятность передачи повышается до 50 % (встречается реже, например при мутации в гене TRPV4);
• Х-сцепленный — мутация находится в Х-хромосоме, поэтому болезнь чаще проявляется у мальчиков, а женщины с одной мутантной хромосомой обычно остаются здоровыми носительницами.

Иногда болезнь появляется случайно, даже если ни у одного из родителей нет дефектного гена.

СМА может проявиться сразу после рождения или в течение первого года жизни. Однако в зависимости от формы заболевания первые симптомы иногда возникают и в более позднем возрасте.

Ранние симптомы

Заподозрить СМА у новорождённого позволяют слабый крик, трудности с глотанием (особенно при тяжёлых формах) и постоянное выделение слюны.

Одним из главных симптомов является мышечная гипотония (слабый тонус мышц), из-за которой возникают характерные признаки:

• синдром тряпичной куклы — мышцы в теле младенца настолько слабые, что, когда его берут на руки, голова запрокидывается назад, руки и ноги безвольно свисают, а тело будто провисает;
• симптом складного ножа — из-за слабости мышц спины ребёнок буквально складывается пополам, если его слегка приподнять;
• поза лягушки — слабость в мышцах бёдер и таза приводит к тому, что колени ребёнка сгибаются и расходятся в стороны ^[8].

Признаки слабого тонуса мышц у младенца

Врачи (неонатолог, невролог или педиатр) могут заметить снижение мышечного тонуса на плановых осмотрах в 1, 3, 6 и 12 месяцев.

Двигательные нарушения

Основные проявления СМА — это симметричные вялые парезы (снижение силы мышц) и общая слабость. Особенно сильно поражаются проксимальные мышцы (те, что расположены ближе к туловищу): у рук это мышцы плеч и предплечий, у ног — мышцы таза и бёдер ^[10].

Из-за слабости мышц спины и межрёберных мышц у ребёнка может деформироваться грудная клетка и развиться сколиоз.

Сколиоз

Дополнительно у пациента могут обнаружить:

• фасцикуляции — мелкие ритмичные подёргивания мышц ^[1];
• постуральный тремор (или мини-полимиоклонус) — проявляется мелкими, быстрыми, неритмичными подёргиваниями пальцев и кистей рук, когда человек пытается удерживать определённую позу (например, вытянутые вперёд руки), этот признак чаще встречается при СМА 2–4-го типов;
• бульбарные нарушения — проблемы с глотанием (дисфагия), голосом (дисфония) и чёткостью речи (дизартрия).

Из-за нарушения глотания у пациента также возникают проблемы с питанием ^[1].

При этом важно отметить, что интеллект при СМА, как правило, не страдает.

Как уже было сказано выше, СМА — это генетическое заболевание, которое развивается из-за мутаций в определённых генах ^[16][17].

В подавляющем большинстве случаев болезнь вызвана мутацией или делецией (потерей участка) в гене SMN1. Существуют и более редкие формы СМА, связанные с мутациями в других генах, например в DYNC1H1, VAPB, GARS и т. д. Сейчас известно более 30 различных генетических вариантов этого заболевания ^[17].

Каждый ген отвечает за производство определённого белка. В случае СМА из-за дефекта гена SMN1 в организме не вырабатывается достаточное количество функционального белка SMN — белка выживаемости мотонейронов (нервных клеток, расположенных в передних рогах спинного мозга) ^[13]. Без него мотонейроны постепенно погибают.

Передние рога спинного мозга

В норме человек может совершить движение после того, как:

• головной мозг посылает команду через центральные мотонейроны к периферическим мотонейронам в спинном мозге;
• периферические мотонейроны передают сигнал мышцам;
• мышцы сокращаются.

При СМА проблема возникает на втором этапе из-за повреждения периферических мотонейронов. В результате мышцы не получают нужных команд и ослабевают. Со временем из-за отсутствия нормальной нервной стимуляции у них также нарушается питание и кровоснабжение, после чего мышцы начинают атрофироваться (уменьшаться в объёме).

При тяжёлых формах СМА могут страдать не только мотонейроны, но и другие органы и ткани. Возможны аномалии развития сердца и сосудов (пороки, нарушения ритма), проблемы с органами желудочно-кишечного тракта, недостаточность работы поджелудочной железы и печени, а также почечная недостаточность ^[14]. В таких случаях лечение проводят профильные специалисты — кардиолог, гастроэнтеролог, гепатолог и др., иногда требуется хирургическая коррекция.

Роль гена SMN2

В организме есть ещё один ген, который вырабатывает белок SMN (пусть и в меньшем количестве) — это ген SMN2. Чем больше у пациента копий гена SMN2, тем легче протекает заболевание. В зависимости от типа СМА зачастую наблюдается следующая закономерность:

• 1-й тип — у пациента обычно есть всего 2 копии SMN2, поэтому такая болезнь протекает тяжелее остальных;
• 2-й тип — обычно 3 копии;
• 3-й тип — 3–4 копии;
• 4-й тип — 4 и более копий ^[1].

В Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11) выделяют следующие типы СМА:

• СМА 0-го типа — самая тяжёлая форма. Её можно заподозрить ещё до рождения по сниженной двигательной активности плода. После рождения у ребёнка быстро развиваются грубые нарушения дыхания и глотания, что связано с высоким риском летального исхода.
• СМА 1-го типа (болезнь Верднига — Гоффмана) — проявляется в первые месяцы жизни. У ребёнка отмечается выраженная мышечная слабость, снижение сосательного рефлекса и отставание в двигательном развитии. Часто встречаются врождённые проблемы со стороны сердца. Без активной реабилитации и лечения продолжительность жизни обычно не превышает двух лет.
• СМА 2-го типа (болезнь Дубовица) — чаще всего проявляется до полутора лет. Дети с таким диагнозом могут сидеть и даже стоять с поддержкой, но на ходьбу сил у них не хватает. Из-за слабости мышц спины может развиться сколиоз, а слабость межрёберных мышц приводит к плохой вентиляции лёгких и частым застойным пневмониям. Продолжительность жизни варьируется — от 2 до 40 лет.
• СМА 3-го типа — период дебюта разнится от 18 месяцев до 21 года, но чаще всего проявляется примерно в 3 года. Пациенты сохраняют способность сидеть, стоять и ходить. Мышечная слабость может быть разной степени тяжести. Больше всего страдают мышцы плечевого пояса и бёдер. Эта форма не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни ^[1].
• СМА 4-го типа — самая лёгкая форма. Обычно проявляется в 20–30 лет. У пациентов наблюдаются признаки поражения периферического мотонейрона: мышечная слабость, фасцикуляции, атрофия мышц и снижение рефлексов. Люди с такой формой СМА могут испытывать трудности при подъёме по лестнице, вставании из положения сидя и других нагрузках на мышцы бёдер, но в остальном они могут передвигаться самостоятельно, т. е. качество их жизни остаётся относительно высоким ^[1].

По преимущественному поражению мышц также выделяют проксимальные и дистальные формы СМА. Классические варианты, описанные выше, относятся к проксимальным. В свою очередь дистальные формы считаются атипичными. При них слабость и атрофия мышц начинаются не с плеч и бёдер, а с кистей рук и стоп. К ним относятся СМА Кеннеди, Финкеля, Джокеля, Хироямы и др.) ^[17].

Так как СМА является хроническим заболеванием, которое склонно к постепенному прогрессированию в течение всей жизни, стадий у неё нет.

Одним из самых опасных осложнений СМА является дыхательная недостаточность ^[8]. Нередко возникает апноэ — период, когда дыхание полностью останавливается. Для своевременного выявления таких остановок дыхания используют специальный дыхательный мониторинг. Приборы фиксируют апноэ и при необходимости автоматически подключают искусственную вентиляцию лёгких.

Из-за слабости дыхательных мышц (в том числе межрёберных) грудная клетка плохо расширяется, из-за чего воздух плохо циркулирует в лёгких. Это приводит к его застою и значительно повышает риск инфекций дыхательных путей — бронхитов и пневмоний.

Ещё один частый симптом — гиперсаливация (повышенное слюноотделение). В сочетании с нарушением глотания это создаёт высокий риск аспирации — попадания слюны или пищи в дыхательные пути. Аспирация может стать причиной тяжёлой аспирационной пневмонии.

Аспирационная пневмония

Проблемы с глотанием также приводят к трудностям с питанием. Пациенты часто плохо едят, теряют вес и могут испытывать метаболические нарушения — снижение уровня белка, глюкозы и других важных веществ в крови.

К ортопедическим осложнениям относится сколиоз разной степени выраженности. Они наиболее часто встречаются у пациентов со 2-м типом СМА ^[15].

Диагностика СМА — сложный процесс, который требует участия нескольких специалистов: невролога, педиатра, неонатолога и врача-генетика.

Осмотр невролога включает в себя подробный сбор анамнеза (истории жизни и болезни) пациента. Врач уточняет, как протекала беременность, проводились ли пренатальные скрининги, были ли у ребёнка частые инфекции дыхательных путей.

Далее он проводит осмотр, во время которого оценивает:

• силу и тонус мышц;
• двигательные возможности;
• глотание, голос и слюноотделение;
• сухожильные рефлексы (при СМА они обычно снижены или отсутствуют);
• чувствительность, координацию, походку, а также интеллектуальные и эмоциональные функции.

Генетическое исследование играет решающую роль в подтверждении диагноза ^[1][13]. Для этого достаточно обычного анализа крови. Лаборатория проверяет 5-ю хромосому, ищет мутации или делецию в гене SMN1 и определяет количество копий гена SMN2. После получения результатов пациента обязательно направляют к врачу-генетику, который правильно интерпретирует анализ и устанавливает тип СМА.

В некоторых случаях также проводят:

• анализ на уровень креатинфосфокиназы (КФК) — фермента, который отражает состояние мышечной ткани, при СМА он может быть умеренно повышен;
• электромиографию и электронейромиографию (ЭМГ и ЭНМГ) — позволяют оценить, насколько хорошо нервный импульс доходит от спинного мозга до мышц.

Однако все эти исследования не являются строго специфичными для СМА и имеют второстепенное значение, так как похожие изменения могут встречаться при других нервно-мышечных заболеваниях.

Чтобы оценить выраженность клинической картины, используют специальные стандартизированные шкалы — CHOP-INTEND и HFMSE ^[5]. С их помощью врач в баллах измеряет, какие двигательные навыки сохранены, а какие утрачены, и отслеживает динамику заболевания.

Дифференциальная диагностика

Симптомы СМА могут указывать и на другие заболевания, поэтому врачам важно исключить различные миопатии (в том числе мышечные дистрофии Дюшенна, Беккера, Эрба — Рота), другие болезни двигательного нейрона, полинейропатию, болезнь Фридрейха, детский церебральный паралич (ДЦП), миотоническую дистрофию и ряд других заболеваний ^[11].

Чтобы отличить эти заболевания, врач придерживается следующего алгоритма:

1. Сбор анамнеза, неврологический осмотр, выявление возможных родственных связей с носителями патологического гена или больными СМА.
2. Генетический анализ на патологию в гене SMN1.
3. Если мутация найдена, — исследование на количество копий SMN2, если мутации в гене SMN1 нет, — исследование на другого рода мутации, согласно клинической картине заболевания.

Подходы к лечению СМА делятся на 2 группы:

• патогенетическая терапия — воздействует на саму причину заболевания и помогает восстановить выработку белка SMN;
• симптоматическая терапия — меры, направленные на профилактику и лечение осложнений, а также улучшение качества жизни пациента.

Патогенетическое лечение

Это основное и наиболее эффективное направление терапии. В России используют следующие препараты:

• Нусинерсен (Спинраза) — лекарство вводят в спинномозговую жидкость через люмбальную пункцию — уколом в поясницу между 3-м и 4-м поясничными позвонками. Во время процедуры пациент лежит на боку с приведёнными к груди ногами. Среди возможных побочных эффектов выделяют головную боль, болезненность в месте укола и риск инфекции ^[4][6].

Люмбальная пункция

• Рисдиплам — модификатор правильной работы гена выживаемости двигательных нейронов 2-го типа, т. е. он улучшает работу «запасного» гена SMN2, благодаря чему в организме образуется больше нужного белка. Препарат можно применять в форме таблеток.
• Онасемноген абепарвовек (Золгенсма) — генный препарат на основе аденовируса, который способствует нормальной выработке белка SMN. Данный препарат вводят однократно до 2 лет с помощью капельницы (внутривенно) ^[6][12].

Эти лекарства заметно улучшают работу мотонейронов и двигательные возможности пациентов. Однако они очень дорогостоящие, а некоторые из них требуют пожизненного применения.

При этом исследования в области лечения СМА продолжаются. Например, сейчас учёные тестирую препарат Апитегромаб (моноклональное антитело), который блокирует миостатин — вещество, тормозящее рост мышц ^[9].

Симптоматическое лечение

Пациентам со СМА крайне важно поддерживать дыхательную функцию. Для этого используют:

• специальные аспираторы для удаления слизи из дыхательных путей;
• дыхательную гимнастику и кинезиотерапию;
• искусственную вентиляцию лёгких и установку трахеостомы (в тяжёлых случаях) ^[13].

Трахеостома

Также большое значение имеет поддержка питания. При выраженных нарушениях глотания сначала используют назогастральный зонд, а позже может быть установлена гастростома — специальное отверстие в брюшной стенке для прямого введения питания в желудок ^[1].

Гастростома

При выраженном сколиозе может потребоваться операция — артродез позвоночника (фиксация позвонков металлоконструкцией). В современных клиниках предпочитают использовать динамические системы фиксации (например, «двойные стержни»), которые лучше сохраняют подвижность ^[1].

Фиксация позвонков при сколиозе [19]

Чтобы замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить осложнения, назначают:

• лечебную физкультуру (ЛФК), массаж и растяжку мышц;
• использование ортезов и корсетов;
• физиотерапию ^[2][7];
• витамин D для укрепления костей;
• ежегодную вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции ^[3];
• ботулинотерапию в слюнные железы при сильном слюнотечении ^[1].

Прогноз при СМА сильно зависит от типа заболевания. Он может быть как крайне серьёзным, так и относительно благоприятным, когда болезнь лишь немного снижает общее качество жизни.

По данным одного из обзоров:

• при СМА 1-го типа инвалидность в детстве устанавливают у 98 % пациентов, при этом 41 % больных требуется паллиативная помощь (особая поддерживающая терапия);
• СМА 2-го типа — 98 и 34 % пациентов;
• СМА 3-го типа — 61 и 11 % пациентов;
• СМА 4-го типа — 6 % больным требовалась паллиативная помощь ^[6].

Таким образом, наиболее неблагоприятный прогноз сопровождает 1-й и 2-й типы СМА. При формах с более поздним началом (3-й и 4-й типы) прогноз значительно лучше: многие пациенты сохраняют относительно высокое качество жизни.

Пациентам со СМА присваивают группу инвалидности. При позднем начале заболевания обычно устанавливают 2-ю или 3-ю группу в зависимости от выраженности симптомов. Все пациенты со спинальной мышечной атрофией признаются негодными к военной службе.

Профилактика СМА

Основой профилактики является медико-генетическое консультирование ещё до беременности. Врач-генетик изучает семейный анамнез и оценивает риск рождения ребёнка с этим заболеванием ^[14]. При подозрении на носительство будущим родителям могут назначить генетический анализ. Если оба партнёра являются носителями, возможны следующие варианты:

• молекулярно-генетическое тестирование плода во время беременности (через ворсины хориона или амниотическую жидкость);
• преимплантационное генетическое исследование эмбрионов при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) ^[1].

Амниоцентез

Кроме того, в России с января 2023 года введён обязательный неонатальный скрининг всех новорождённых на СМА ^[18]. Это позволяет выявить заболевание в первые дни жизни и начать лечение как можно раньше.