Синдром Ретта - симптомы и лечение

Синдром Ретта (Rett syndrome) — это генетическое заболевание, которое проявляется снижением интеллекта, стереотипными движениями рук (например, омывающими), замедленным ростом головы, эпилепсией, нарушением поведения и походки. Пациенты с синдромом Ретта не могут себя обслуживать, им требуется постоянный уход. При должной симптоматическом лечении некоторые люди с этим заболеванием живут достаточно долго.

Ребёнок с синдромом Ретта [23]

Синдром назван в честь педиатра и невролога Андреаса Ретта, наблюдавшего за умственно отсталыми девочками с необычными движениями по типу «мытья рук» ^[1].

Распространённость синдрома Ретта

Заболевание встречается у одного из 10–20 тыс. новорождённых, однако этот показатель выше в семьях с близкородственными браками ^[2][22]. Синдром Ретта вызывает большинство случаев умственной отсталости среди девочек ^[3]. Болезнь может скрываться за расстройством аутистического спектра (РАС), эпилепсией и задержкой психоречевого развития, что затрудняет своевременную и верную постановку диагноза.

Благодаря развитию генетических исследований и возможностей диагностики синдром Ретта стало легче отличить от других заболеваний со схожими проявлениями. Это повысило уровень осведомлённости о болезни и послужило причиной создания таких организаций, как Международная ассоциация синдрома Ретта, Международный фонд синдрома Ретта (IRSF), Фонд исследования синдрома Ретта, Единый информационный ресурс по заболеваниям, связанным с мутациями MECP2 на Х-хромосоме, Ассоциация содействия больным синдромом Ретта и др. ^[4][5]

Причины синдрома Ретта

Болезнь более чем в 90 % случаев связана со спонтанной поломкой в гене МЕСР2, которая приводит к нарушению синтеза белка, влияющего на развитие головного мозга ^[3][22]. Этот ген находится в Х-хромосоме. В женском геноме две такие хромосомы, поэтому здоровая хромосома частично смягчает мутацию во второй. Мужской геном состоит из X- и Y-хромосомы, поэтому поломка гена в полной мере влияет на развитие плода, из-за чего мальчики чаще погибают ещё в утробе ^[2].

Изучить вероятность передачи синдрома Ретта по наследству сложно, так как при классическом течении заболевания люди не вступают в браки из-за тяжёлого состояния. Однако учёными выявлены случаи, когда часть материнских клеток содержит поломанную ДНК. Поэтому, если в семье есть ребёнок с таким диагнозом, при планировании новой беременности желательно провести генетическое обследование, чтобы предупредить рождение второго малыша с этим синдромом ^[8].

Специфические факторы, влияющие на возникновение синдрома Ретта, ещё не выявлены. Можно только предполагать, что его появлению способствуют вредные факторы окружающей среды, внутриутробные инфекции и другие общие факторы риска всех врождённых генетических заболеваний ^[26]. Однако известно, что возраст родителей не влияет на развитие синдрома Ретта ^[25].

Для синдрома Ретта характерны следующие проявления:

• потеря приобретённых навыков;
• изменение походки и мышечного тонуса (напряжения);
• признаки расстройства аутистического спектра;
• необычные движения рук;
• эпилептические приступы;
• нарушение дыхания;
• задержка роста головы (микроцефалия).

Микроцефалия

Обычно беременность и роды проходят без осложнений. Первые 6–20 месяцев ребёнок не отличается от своих сверстников, но потом психическое развитие замедляется. Темп роста головы и мозга отстаёт от нормы, а тонус в мышцах снижается ^[9].

В возрасте 1–3 лет происходит откат в развитии, могут возникнуть беспокойство, нарушение сна и частый беспричинный плач. У ребёнка наблюдаются проявления аутизма: сложности в общении, избегание или стойкость зрительного контакта, отсутствие указательного жеста и речи. Также отмечается скудная мимика и непроизвольное гримасничанье. Малыш не отзывается на имя и не слушается, а его игры и интересы однообразны. Целенаправленные движения рук ухудшаются, ребёнку сложно удерживать предметы и игрушки. Появляются стереотипные движения похожие на мытьё рук: их сжатие, похлопывание и постукивание на уровне тела и головы, реже — сосание и покусывание пальцев. Со временем малыш может перестать ходить, ползать и даже сидеть ^[10].

У половины детей нарушается дыхание при бодрствовании: останавливается на 1–2 минуты вплоть до обморока и сменяется учащённым. Также могут возникать судорожные приступы. Эти жалобы появляются резко, в течение нескольких недель, что проводит к постановке неверных диагнозов, в том числе энцефалита ^[10].

В начальной школе отмечается глубокая умственная отсталость, поэтому дети учатся в коррекционных классах. У них проявляются судороги, тремор (дрожь), нарушение мышечного тонуса, координации и моторики. Ребёнок ходит на широко расставленных ногах и покачивается, движения становятся резкими и неточными. Он теряет навык жевать твёрдую пищу и глотать, появляются попёрхивания. При этом сон и эмоциональный контакт могут улучшаться ^[10].

К 10 годам усиливаются двигательные нарушения. Напряжение в мышцах повышается, суставы деформируются, возникает ограничение в их движениях (контрактура) и сколиоз ^[10].

Сколиоз

При синдроме Ретта возникают эпилептические приступы различных типов, которые плохо поддаются лечению антиконвульсантами. Чаще всего случаются генерализованные тонико-клонические судорожные приступы, при которых аномальная электрическая активность наблюдается в обоих полушариях мозга. Они сопровождаются потерей сознания, повышением мышечного тонуса и последующим тремором. Также бывают парциальные припадки без потери сознания (при таких припадках эпиактивность возникает только в определённой области мозга). При эпилептических приступах могут происходить внезапные падения. По мере развития болезни эпиприпадки становятся реже.

Половое развитие у людей с синдромом Ретта соответствует норме, но сочетается с отставанием в росте и наборе массы тела.

При атипичном течении заболевание дебютирует раньше и проявляется сразу после рождения. В таких тяжёлых случаях двигательные навыки могут не сформироваться: ребёнок не сидит, не ходит, не ползает и даже не переворачивается. Эпилептические приступы возникают в первые годы жизни. У малыша нет периода нормального психического развития.

Патогенез заболевания до конца не изучен. В его основе лежит случайная мутация гена MECP2 на Х-хромосоме. Этот участок ДНК отвечает за образование одноимённого белка во многих клетках организма. Больше всего он синтезируется в нервных клетках (нейронах) головного мозга, поэтому белок влияет на их созревание, пластичность и формирование связи между ними.

При синдроме Ретта структура белка нарушается, что приводит к его плохой работе. Страдает рост и развитие головного мозга, а кора больших полушарий и мозжечок атрофируются (уменьшаются) ^[11]. Истончение коры головного мозга приводит к сбоям в работе центров речи и контроля за поведением и планированием движений, а атрофия мозжечка вызывает проблемы с координацией и тремор.

Атрофия мозжечка и коры головного мозга [25]

Синдром Ретта имеет несколько стадий:

• I стадия — «стагнация». Она продолжается несколько месяцев после дебюта заболевания и проявляется задержкой психического развития и нарушением поведения по типу расстройства аутистического спектра. Наблюдается замедление роста головы и снижение мышечного тонуса.
• II стадия — «быстрый регресс». Эта стадия длится от нескольких недель до нескольких месяцев, реже лет. Аутистические черты смягчаются, ребёнок проявляет эмоции в близком окружении, но социальный контакт нарушен. Речь становится невнятной, появляются двигательная неловкость и общая возбудимость. Движения рук не контролируются, мышцы ног атрофируются, походка нарушается, и возникает сколиоз. У малыша обнаруживаются первые признаки нарушения дыхания и формируется микроцефалия.
• III стадия — «псевдостационарная». Третий этап протекает более 10 лет, для него характерны полное отсутствие речи и значительное снижение интеллекта. Ребёнок может понимать простые жесты, меньше навязчиво двигает руками, у него появляется тремор головы, тела и конечностей. У трети пациентов начинаются эпилептические припадки ^[10]. На этой стадии происходит откат в развитии до уровня годовалого ребёнка.
• IV стадия — «тотальное слабоумие». В данный период исчезает большинство необходимых бытовых навыков, глотание и жевание. Тонус в конечностях значительно повышается. Из-за отсутствия двигательной активности, контрактур суставов, слабости и гипертонуса мышц ребёнок нуждается в постоянном уходе. Но даже при этом пациент может умереть в 10–30 лет ^[10].

Эти стадии выделяют условно, потому что границы нечёткие и возрастные рамки могут сдвигаться.

Помимо классического течения выделяют атипичные формы синдрома Ретта:

• Zapella — с частично сохранённой речью. Слабоумие менее выражено, физическое развитие не страдает.
• Hanefeld — с ранним началом судорожных припадков, иногда даже до возникновения умственной отсталости.
• Rolando — с преобладанием нарушения моторного развития ^[6].

Также к атипичным формам синдрома Ретта относят случаи раннего начала проявлений (с рождения или внутриутробно) и его обнаружения у живорождённых мальчиков, так как многие мальчики с этим синдромом погибают в утробе ^[2].

Все атипичные формы соответствуют критериям синдрома Ретта, но динамика заболевания отклоняется от классического течения. Это затрудняет дифференциальную диагностику с расстройством аутистического спектра и наследственной эпилепсией.

Осложнения могут проявляться уже со II стадии заболевания и затрагивать почти все органы. Состояние пациента ухудшают:

• Расстройства дыхания и глотания. Проблемы с дыханием связаны с нарушением нервной регуляции и сколиозом. Они могут привести к обморокам и внезапной смерти. Нарушение глотания вызывает пневмонию, а заглатывание воздуха — вздутие живота. Кроме того, расстройства сна, сопровождающиеся аномалиями дыхания, усугубляют течение эпилепсии и снижение интеллекта ^[13].
• Сколиоз. Он возникает из-за изменения тонуса и атрофии мышц. При большом искривлении позвоночника появляются хронические боли и обостряется нарушение дыхания. Чтобы облегчить состояние и замедлить прогресс, применяют корсеты и проводят операции ^[14].

Корсет Шено при сколиозе

• Контрактуры суставов. Из-за повышенного тонуса мышц пациенту приходится прилагать больше усилий, чтобы совершать движения в суставах. По мере прогрессирования болезни сустав деформируется настолько, что движения ограничиваются или их вообще не получается сделать. Для профилактики контрактуры используют массажи, лечебную физкультуру, введение Ботулотоксина, ортезы и другие ортопедические приспособления. Если контрактура уже образовалась, в ряде случаев её оперируют ^[15].
• Переломы костей. Чаще всего ломаются кости ног, так как минеральная плотность костной ткани очень низкая. У пациентов с синдромом Ретта значительно замедляются созревание скелета и набор костной массы. Это происходит из-за приёма противосудорожных препаратов, контрактуры суставов, низкой физической активности, плохого питания и малого потребления кальция и витамина D ^[16].
• Эпилептический статус. При этом состоянии возникает долгий эпилептический приступ или непрерывная серия приступов, в результате чего страдают нейроны головного мозга. Такое осложнение может существенно ухудшить состояние или даже привести к смерти ^[17].
• Нарушение кровоснабжения в руках и ногах. Проблемы регуляции тонуса сосудов приводят к их спазму. Замедляется рост кистей и стоп, они становятся маленькими, холодными и синюшными ^[2].
• Атрофия мышц. Мышечная масса постепенно уменьшается из-за низкой физической активности, нарушения нервной регуляции и недостатка питательных веществ ^[2].
• Истощение. Дефицит массы тела возникает связан с нарушениями поведения, избирательностью питания и утратой способности жевать и глотать.
• Запоры и боли в животе. Сбои в работе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) происходят из-за проблем с питанием, снижения двигательной активности и изменений в микрофлоре кишечника ^[18].
• Пролежни. Они образуются у лежачих пациентов. Для профилактики нужно часто менять положение, следить за состоянием постельного белья и обрабатывать дефекты кожи.

Пролежни [7]

Обычно родители обращаются к педиатру или детскому неврологу с жалобами на задержку развития. При выявлении признаков аутизма (нарушения коммуникации) и грубой задержки психического развития ребёнка могут направить к психиатру. Если врачи подозревают синдром Ретта, то состояние пациента соотносят со специальными критериями, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз.

Критерии диагностики синдрома Ретта

Основные критерии:

• частичная или полная потеря приобретённых навыков целенаправленной работы руками;
• проблемы с речью или её отсутствие;
• нарушения походки вплоть до неспособности ходить;
• стереотипные движения рук: потирание, сжимание, хлопки, постукивания и облизывание ^[12].

Дополнительные критерии:

• нарушения дыхания при бодрствовании;
• бруксизм (скрежет зубами) при бодрствовании;
• проблемы со сном;
• изменение мышечного тонуса;
• сосудистые нарушения, при которых синеют руки, ноги или другие части тела;
• сколиоз и/или кифоз (изгиб позвоночника к задней части);
• задержка роста;
• маленькие холодные руки и ноги;
• неуместные всплески смеха/крика;
• сниженная реакция на боль;
• очень стойкий зрительный контакт или его отсутствие.

Кифоз

Критерии, исключающие синдром Ретта:

• повреждение головного мозга в результате травмы (до или после рождения), тяжёлой инфекции или нейрометаболического заболевания (поражения нервной системы из-за нарушения обмена веществ);
• серьёзные нарушения психомоторного развития в первые полгода жизни.

Для диагностирования типичного синдрома Ретта должны выполняться следующие условия:

• период регресса, сменяющийся восстановлением или стабилизацией;
• наличие всех обязательных и отсутствие исключающих критериев;
• возможно присутствие дополнительных критериев (необязательно).

Чтобы поставить атипичную форму синдрома Ретта, должны наблюдаться:

• период регресса, сменяющийся восстановлением или стабилизацией;
• как минимум 2 из 4 обязательных критериев и 5 из 11 дополнительных критериев;
• отсутствие исключающих критериев.

Дополнительные обследования

При подозрении на синдром Ретта проводится генетическое тестирование на мутацию гена MECP2 на Х-хромосоме (Xq28) и на другие предполагаемые генетические мутации.

Работу лёгких и нарушения дыхания исследуют с помощью спирометрии.

Спирометрия

При проведении электроэнцефалограммы (ЭЭГ) у большинства пациентов наблюдается снижение основной активности фоновой записи, что говорит о замедленной активности нейронов. У части людей с синдромом Ретта отмечается эпилептиформная активность, которая характерна для эпилепсии, но не всегда подтверждает её наличие. Видео-ЭЭГ-мониторинг показывает связь судороги с изменениями на ЭЭГ ^[10].

Для выявления осложнений или дифференциальной диагностики проводят анализы крови, электрокардиографию (ЭКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, рентгенографию костей и магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальное обследование проводится с расстройством аутистического спектра ^[19]. При аутизме нет выраженной отрицательной динамики, но есть регресс развития в первые годы жизни. РАС может сопровождаться эпилепсией, однако в таком случае она лучше поддаётся лечению.

Расстройство аутистического спектра чаще встречается у мальчиков, поэтому при диагностике девочкам с признаками аутизма нужно уделять больше внимания, чтобы исключить синдром Ретта. У детей с этим заболеванием после стадии аутистического распада ухудшаются двигательные навыки и появляется атаксия. Затем возникают судорожные приступы, которые не характерны для РАС.

Сочетание эпилепсии, глубокой умственной отсталости, нарушения походки и автоматических движений рук при аутизме требуют тщательного исследования для рассмотрения диагноза синдрома Ретта.

Эпилепсия, плохо поддающаяся терапии, в сочетании с задержкой развития тоже нуждается в исключении синдрома Ретта.

Лечения, устраняющего первопричину заболевания, ещё не существует. Учёные изучают эффективность и безопасность генной терапии при синдроме Ретта, но в клинической практике она пока не применяется ^[20]. Пациентам проводят симптоматическое лечение, чтобы замедлить развитие болезни и её переход в тяжёлую стадию, устранить эпиприступы и поддерживать работу внутренних органов.

Симптоматическая терапия включает приём лекарств, физиотерапию и коррекцию отклонений психического развития.

Для смягчения проявлений синдрома Ретта принимают следующие препараты:

• Антиконвульсанты (например, Вальпроевую кислоту, Окскарбазепин, Ламотриджин) — снижают частоту эпиприпадков.
• Ингибиторы протонной помпы и Н2-блокаторы — используют при забросе содержимого желудка в пищевод.
• Слабительные — помогают справиться с запорами.
• Мелатонин — улучшает качество сна.
• Антидепрессанты группы СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) — прописывают при повышенной тревожности (например, Флуоксетин, Сертралин, Проксетин) ^[21].
• Нейролептик Рисперидон — останавливает самоповреждения из-за неконтролируемых движений рук и перевозбуждения.
• Баклофен и Ботулотоксин — используют при гипертонусе мышц.
• Атропин — помогает при избыточном слюнотечении.
• Поливитамины и витамин D — укрепляют кости и восполняют дефициты.
• Препараты, корректирующие проблемы с дыханием и сердцем. Также при этих нарушениях применяют кислородную терапию и искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ).

В США одобрено первое лекарство для лечения синдрома Ретта — Трофинетид. Его клиническое исследование ещё продолжается. Предполагается, что препарат улучшает пластичность коры головного мозга и передачу нервных импульсов ^[21]. В России Трофинетид не применяется.

В рамках физиотерапии при синдроме Ретта проводят лечебную физкультуру и массаж, чтобы замедлить прогрессирование двигательных нарушений, снизить тонус мышц и предупредить контрактуры и хрупкость костей.

С пациентом занимаются психолог и дефектолог, для того чтобы снизить темпы развития умственной отсталости ^[2]. Эти реабилитационные мероприятия включают развитие внимания, памяти, мышления, социальную адаптацию, а также обучение речи, письму, счёту и бытовым навыкам.

Прогноз в первую очередь зависит от формы заболевания и возникших осложнений, но также влияет и качества ухода. Дети с синдромом Ретта иногда доживают до 20–30 лет и погибают из-за истощения, дыхательных расстройств и во время эпистатуса. Лежачий пациент может умереть во время гриппа или другой ОРВИ из-за застойной пневмонии.

Некоторые люди с этим заболеванием могут передвигаться самостоятельно, другие — только на инвалидной коляске ^[2].

При лёгких формах болезни можно достичь минимальных положительных результатов в развитии.

Исследование генной терапии может дать шанс на продление и улучшение качества жизни людей с синдромом Ретта.

Профилактика синдрома Ретта

Специфических вариантов профилактики нет, но в семьях, где есть ребёнок с синдромом Ретта, матерям проводят пренатальную диагностику, чтобы принять решение о сохранении или прерывании беременности ^[8].