Синдром Маршалла - симптомы и лечение

Синдром Маршалла (Marshall syndrome) — это заболевание, при котором у пациента периодически возникает лихорадка в сочетании с другими проявлениями:

• афтозным стоматитом (язвочками во рту);
• фарингитом (воспалением слизистой оболочки глотки);
• шейным лимфаденитом (увеличением шейных лимфатических узлов).

Синдром Маршалла [18]

Этот синдром относится к аутовоспалительным заболеваниям, при которых врождённый иммунитет запускает чрезмерно сильное воспаление без причины, хотя в норме должен включать воспалительный процесс, чтобы бороться с инфекциями.

Часто для обозначения этой болезни используется аббревиатура PFAPA, которая раскрывает всю его суть:

• Periodic — периодическая;
• Fever — лихорадка;
• Aphthous — афтозный;
• Stomatitis — стоматит;
• Pharyngitis — фарингит;
• Adenitis — аденит (шейный лимфаденит) ^[1].

Распространённость

Синдром встречается повсеместно: его регистрируют во всём мире, в том числе в России. Такой глобальный характер говорит о том, что болезнь не связана с этнической принадлежностью.

Синдром Маршалла преимущественно возникает у детей, типичный возраст его начала — от 2 до 5 лет ^[1]. Считается, что это один из наиболее частых синдромов периодической лихорадки в детском возрасте. Но в редких случаях она диагностируется и у взрослых, при этом начинает проявляться примерно в 25 лет ^[16].

По данным всемирной статистики, мальчики болеют несколько чаще девочек (соотношение 5:3) ^[3]. Оценочная частота встречаемости заболевания — 2,3 ребёнка на 10 тыс. ^[1]

Причины синдрома Маршалла

Точные причины возникновения болезни до конца не изучены. Тем не менее есть несколько гипотез, объясняющих его развитие:

• Гиперактивность врождённого иммунитета. В норме он быстро реагирует на патогенные клетки и запускает воспаление для защиты организма. Но у детей с этим синдромом такая защитная реакция активируется периодически и сверхинтенсивно, даже без настоящей угрозы.
• Генетическая предрасположенность. Заболевание не является классическим генетическим (например, таким как семейная средиземноморская лихорадка), но семейные случаи встречаются. Примерно в 78 % случаев выявляется положительный семейный анамнез по рецидивирующим лихорадкам или тонзиллитам (воспалениям нёбных миндалин), что может указывать на возможную генетическую предрасположенность ^[9][11]. Поэтому если у кого-то из родственников случаются эпизодические лихорадки, то риск развития синдрома у ребёнка может быть выше ^[8][12]. В одном генетическом исследовании было установлено, что наследование преимущественно аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Это значит, что достаточно одного мутантного гена от родителя для развития синдрома, но не у всех носителей этот ген проявляется и вызывает болезнь ^[17].
• Триггерные (пусковые) факторы. Обострения лихорадки при синдроме Маршалла возникают спонтанно, но также они могут быть спровоцированы физическим или эмоциональным стрессом, инфекцией, травмой, гормональными колебаниями, холодом и вакцинацией ^[13]. Ещё одним триггером рецидива может быть и дефицит витамина Д ^[14]. Важно подчеркнуть, что эти факторы не являются причиной заболевания, а лишь могут спровоцировать приступ у уже готового к этому организма.

Заболевание отличается течением с чёткой периодичностью. Приступы повторяются с регулярными интервалами (в каждом случае они индивидуальны) и длятся от 3 до 8 дней ^[3][7]. Период затишья обычно составляет 8–16 недель ^[3]. Важно отметить, что между приступами ребёнок полностью здоров, хорошо себя чувствует и нормально развивается.

К основным симптомами относятся:

• Лихорадка — встречается в 100 % случаев. Начинается остро с внезапного подъёма температуры тела до 38,5–41 °C. Такая лихорадка чаще всего плохо поддаётся действию жаропонижающих препаратов (Парацетамола, Ибупрофена). Длится от 3 до 8 дней ^[3][7].
• Афтозный стоматит — отмечается примерно в 87, 5 % случаев ^[3]. Проявляется болезненными мелкими язвочками на слизистой оболочке полости рта (на щеках, языке и дёснах). При афтозном стоматите, в отличие от герпетического, нет везикулярной стадии, т. е. стадии с пузырьками.

Язвы во рту при афтозном стоматите [19]

• Фарингит (воспаление глотки) — выявляется почти у 100 % больных ^[3]. Может беспокоить боль и першение в горле.
• Шейный лимфаденит — встречается примерно в 62,5 % случаев ^[3]. Проявляется увеличением и болезненностью шейных лимфатических узлов (чаще всего переднешейных). Может отмечаться гиперемия (покраснение) миндалин, но гнойного налёта на них нет.

Важно отметить, что для синдрома Маршалла не характерны катаральные симптомы (ринит, кашель и др.). Но может беспокоить головная боль, тошнота, артралгия (боль в суставах), общая слабость и недомогание ^[3].

Синдром Маршалла развивается из-за нарушения работы врождённого иммунитета ребёнка. В отличие от аутоиммунных заболеваний при синдроме не образуются антитела против собственных тканей организма, а периодически возникает аутовоспаление — запускается неадекватно сильный воспалительный ответ организма без явной инфекции.

На молекулярном уровне предполагается аномальная активация инфламмасом — специфических белковых комплексов внутри иммунных клеток (нейтрофилов и макрофагов) ^[1]. Такая активация приводит к избыточной выработке интерлейкина-1β (IL-1β). Это один из основных белков (цитокинов), который в норме запускает и поддерживает воспалительную реакцию в организме, когда есть угроза (например, инфекция). Однако при синдроме Маршалла интерлейкин-1β вырабатывается без инфекции — без микробов или вирусов ^[10].

Механизм развития можно разделить на несколько следующих этапов:

1. Активация инфламмасомы. Это может происходить спонтанно или под воздействием разных триггеров.
2. Запуск воспаления. Активация инфламмасомы приводит к резкому увеличению выработки интерлейкина-1β. Он стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе, что вызывает быстрый подъём температуры тела. А также запускает местную воспалительную реакцию в лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфатических узлах.
3. Самоограничение воспалительного процесса организмом. После пика выработки интерлейкина-1β уровень провоспалительных цитокинов снижается и, как следствие, воспалительная реакция самостоятельно прекращается. После этого все проявления исчезают, т. е. наступает полная клинико-лабораторная ремиссия. Этот этап объясняет, почему эпизод длится несколько дней и разрешается без специфического лечения.

От чего зависит периодичность таких эпизодов, неизвестно. Предположительно её связывают с особенностями суточных и околонедельных ритмов регуляции иммунного ответа.

Чётких классификаций синдрома Маршалла нет, однако можно выделить следующие фазы его течения:

1. Фаза клинической манифестации. В неё входит период от начала заболевания до установления диагноза. Проявляется типичными повторяющимися эпизодами лихорадки.
2. Фаза активного периодического течения. Это период, когда эпизоды повторяются с предсказуемой регулярностью. Может продолжаться до нескольких лет.
3. Фаза спонтанной ремиссии (выздоровления). Многие дети со временем самопроизвольно выздоравливают. Постепенно эпизоды становятся реже, легче и полностью пропадают к подростковому возрасту (в среднем это происходит через 3–6 лет после начала) ^[4]. Однако у некоторых пациентов симптомы могут сохраняться и во взрослом возрасте.

Также полезно классифицировать синдром Маршалла по характеру течения:

1. Классическое (типичное) течение. Полное (чёткое) соответствие всем диагностическим критериям, а также быстрое исчезновение симптомов после приёма глюкокортикоидов.
2. Атипичное (стёртое) течение:

• неполный синдром — наличие периодической лихорадки в сочетании только с одним или двумя характерными симптомами (например, только фарингитом и лимфаденитом без язвочек во рту);
• с нерегулярным интервалом — когда невозможно точно отследить, через сколько недель будет повторный приступ;
• с преобладанием одного из симптомов, например изолированных крупных язв во рту или сильно выраженного лимфаденита.

PFAPA-синдром является доброкачественным состоянием. Он не вызывает жизнеугрожающих осложнений, характерных для некоторых наследственных синдромов периодической лихорадки ^[5]. Однако можно выделить осложнения, затрагивающие социально-качественный жизненный аспект:

• Снижение качества жизни. Из-за частых эпизодов лихорадки ребёнок пропускает детский сад или школу, у него снижается социальная активность.
• Психологическая нагрузка на семью. У родителей может возникать хронический стресс из-за беспокойства о здоровье ребёнка, частых визитов к врачу и необходимости исключать другие патологии.

Если не удаётся сразу поставить точный диагноз, пациентов могут лечить антибиотиками, предполагая другие заболевания ^[5]. В случае массивной антибиотикотерапии повышается риск развития антибиотикорезистентности — устойчивости к антибиотикам, когда они перестают работать.

Первичной диагностикой заболевания обычно занимается педиатр. На этом этапе врач детально собирает анамнез (историю жизни и болезни), исключает наиболее частые инфекционные причины и формулирует предварительный диагноз на основе всех данных. Затем направляет к узким специалистам для уточнения диагноза: детскому ревматологу, оториноларингологу, аллергологу-иммунологу.

Диагноз синдрома Маршалла ставится на основании диагностических критериев. Впервые их сформулировал Г. Маршалл (G. Marshall) в 1989 году, затем в 1999 году их модернизировал К. Томас (K. Thomas):

• Повторяющиеся эпизоды лихорадки с определённой частотой между эпизодами. Раннее начало, чаще от 2 до 5 лет.
• Наличие хотя бы одного из следующих симптомов в лихорадочный период: афтозный стоматит, шейный лимфаденит, фарингит.
• Отсутствие циклической нейтропении (редкой болезни крови, при которой периодически снижается количество нейтрофилов), синдромов периодической лихорадки, инфекции.
• Полное отсутствие симптомов в период между приступами.
• Отсутствие изменений в росте и развитии ребёнка ^[7].

В 2019 году на основании регистра Eurofever/PRINTO критерии обновились. Согласно новым критериям, для диагностики синдрома Маршалла у пациента должно быть не менее 7 из 8 предлагаемых признаков:

• Наличие:
• фаринготонзиллита;
• шейного лимфаденита;
• периодичности;
• продолжительность приступа 3–6 дней.
• Отсутствие:
• диареи;
• боли в грудной клетке;
• сыпи;
• артрита ^[15].

Как видно, диагностика синдрома Маршалла основывается на совокупности его типичных проявлений и данных анамнеза. Также имеет значение положительный ответ на пробу с глюкокортикоидами — быстрое исчезновение симптомов после их приёма.

Лабораторная и инструментальная диагностика имеет вспомогательный характер — проводится, чтобы исключить другие патологии и подтвердить воспалительный характер приступных эпизодов. Изменения, характерные в период атаки:

• лейкоцитоз с нейтрофилёзом (повышенный уровень лейкоцитов и нейтрофилов);
• значительное повышение маркеров воспаления: скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ);
• повышение прокальцитонина, но не такое значительное, как при бактериальных инфекциях ^[5].

В межприступный период все показатели приходят в норму ^[5].

Дифференциальная диагностика

Синдром Маршалла — это диагноз исключения, т. е. он ставится, когда исключены все другие возможные диагнозы, прежде всего другие аутовоспалительные заболевания, такие как:

• Семейная средиземноморская лихорадка. Для неё характерны эпизоды лихорадки, перитонит (воспаление брюшины), плеврит (воспаление плевры), артриты (воспаление суставов). Болезнь связана с мутацией в гене MEFV.
• Гипер-IgD-синдром. Заболевание начинает проявляться на первом году жизни, атаки возникают после вакцинации. При этом синдроме беспокоят боли в животе, диарея, артралгии, в сыворотке крови выявляется высокий уровень иммуноглобулина D (IgD).
• Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS). Для них характерны такие проявления, как сыпь по типу крапивницы, поражение центральной нервной системы (ЦНС), нейросенсорная тугоухость, хронический менингит ^[4].

Для дифференциальной диагностики с другими причинами лихорадки врач может назначить:

• посевы крови и мазки из зева;
• серологические исследования;
• определение уровня иммуноглобулинов;
• генетическое тестирование.

Ведение пациента с синдромом Маршалла требует междисциплинарного подхода, поэтому в команду для диагностики и лечения, кроме педиатра, могут входить:

• Детский ревматолог. Это ключевой специалист в диагностике и лечении. Он исключает другие аутовоспалительные заболевания (семейную средиземноморскую лихорадку, CAPS и др.). Оценивает, соответствуют ли проявления диагностическим критериям.
• Оториноларинголог (ЛОР-врач). Этот специалист исключает хроническую патологию лимфоглоточного кольца (хронический тонзиллит, аденоидит), которая может имитировать симптомы синдрома Маршалла. Для этого врач проводит фарингоскопию (исследование слизистой оболочки горла), при необходимости — бактериологическое исследование с миндалин.
• Аллерголог-иммунолог. Он также участвует в дифференциальной диагностике, исключая первичные иммунодефициты, которые могут протекать с рецидивирующими лихорадками и инфекциями.

Терапия включает в себя две основные цели:

1. Прекратить текущий эпизод.
2. Предотвратить рецидивы.

Устранение острого эпизода

Этот этап включает применение:

• Глюкокортикоидов (Преднизолона в таблетках). Это препараты выбора, чтобы быстро прекратить атаку. Если принять Преднизолон в начале эпизода, то симптомы проходят в течение нескольких часов ^[1]. Однако у некоторых пациентов это может приводить к укорочению интервала между атаками.
• Нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), таких как Ибупрофен. Они могут умеренно снизить температуру и уменьшить воспаление, но сильно уступают по эффективности глюкокортикоидам. Важно учитывать, что антибиотики не эффективны и не должны назначаться.

Профилактика рецидивов

Чтобы предотвратить рецидивы, могут применяться:

• Антагонисты рецептора интерлейкина-1 (Анакинра, Канакинумаб). Эти препараты показали высокую эффективность в тех случаях, когда глюкокортикоиды не помогали. Они целенаправленно блокируют ключевое звено патогенеза. Однако их массовое использование ограничено из-за высокой стоимости и необходимости подкожного введения.
• Колхицин и Циметидин. Их применение возможно, но при синдроме Маршалла у них низкая эффективность ^[1][6].
• Тонзиллэктомия (удаление нёбных миндалин) с аденоидэктомией (удалением аденоидов) или без неё. Рассматривается как вариант лечения у детей с тяжёлыми и частыми эпизодами, которые не поддаются медикаментозной терапии. По данным исследований, такой метод приводит к полной или частичной ремиссии у 80–95 % пациентов. Механизм эффекта до конца не исследован ^[1].

Прогноз при синдроме Маршалла благоприятный. Заболевание считается доброкачественным, так как оно не вызывает жизнеугрожающих состояний или необратимых повреждений органов ^[5]. У большинства детей болезнь спонтанно проходит в течение нескольких лет даже без специфического лечения. Симптомы постепенно угасают, а интервалы между эпизодами увеличиваются.

Профилактика синдрома Маршалла

Первичной профилактики не существует, т. е. нет таких мер, которые могли бы предотвратить развитие болезни. Это связано с тем, что неизвестна точная причина этого состояния.

Вторичная профилактика направлена на предотвращение или уменьшение частоты и тяжести эпизодов с помощью методов, которые рассматривались в предыдущем разделе.

При ведении таких пациентов необходимо участие и осведомлённость родителей. Маме с папой важно:

• понимать доброкачественную природу синдрома;
• научиться у доктора купировать атаки;
• вести дневник симптомов, чтобы контролировать периодичность.