Синдром Лёша — Нихана - симптомы и лечение

Синдром Лёша — Нихена (Lesch — Nyhan syndrome) — это редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена пуринов — важных компонентов ДНК, РНК и других клеточных структур. При их распаде образуется мочевая кислота, которая в большом количестве накапливается в тканях и крови.

В основе болезни лежит мутация в гене HPRT1. Этот ген отвечает за производство фермента гипоксатин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который участвует в повторном использовании пуринов. При недостаточности ГФРТ они скапливаются в тканях организма, а затем превращаются в мочевую кислоту. Это ухудшает работу центральной нервной системы (ЦНС) и почек ^[1][2].

Первые упоминания о похожем состоянии относятся ещё к XIII веку, когда доминиканский монах Яков Ворагинский описал ребёнка с признаками подагры и почечной недостаточности. При этом малыш старался причинить вред самому себе ^[2].

Современное описание болезни появилось в 1964 году. Американский врач Уильям Нихан вместе со своим студентом Майклом Лёшем наблюдали двух братьев, у которых был сильно повышен уровень мочевой кислоты в крови. У детей также наблюдалась подагра, задержка умственного развития, агрессивное поведение и склонность к самоповреждению.

Распространённость синдрома Лёша — Нихана

Это довольно редкий синдром, который проявляется уже в раннем детском возрасте, поэтому чаще всего с ним сталкиваются врачи-педиатры.

Заболевание встречается с разной частотой в разных странах. Так, в Канаде его диагностируют примерно у одного из 380 тыс. новорождённых, а в Испании — у одного из 235 тыс. ^[2]

Синдром чаще выявляют у мальчиков. Девочки могут быть носительницами мутации, но симптомы у них появляются редко. Это происходит только в том случае, когда оба родителя передают дочери повреждённый ген ^[2].

Первые признаки заболевания обычно появляются у мальчиков в возрасте от 3 до 6 месяцев. В этом случае у них наблюдается снижение мышечного тонуса, из-за чего ребёнок позже начинает улыбаться, держать голову, самостоятельно сидеть и фиксировать взгляд на предметах.

С 6 месяцев появляются непроизвольные замедленные движения руками, ногами, головой и туловищем, которые усиливаются при стрессе. Со временем двигательные нарушения становятся всё сильнее. Когда ребёнок пытается сесть или встать, его шея и спина могут прогнуться в форме дуги, после чего у малыша появляется дрожь (тремор).

С возрастом появляются другие характерные симптомы:

• выраженная слабость мышц — большинство детей не могут самостоятельно передвигаться;
• формирование мочекислых камней — конкременты образуются из-за повышенного уровня мочевой кислоты в организме, иногда родители находят небольшие камни в подгузнике, когда они выходят вместе с мочой;
• самоповреждающее поведение — появляется примерно с конца первого года жизни из-за биохимических изменений в мозге, которые не позволяют ребёнку контролировать свои движения, при этом агрессию к окружающим пациент проявляет гораздо реже ^[1].

Сниженный мышечный тонус

По своим первым симптомам синдром очень похож на детский церебральный паралич (ДЦП), а другие неврологические нарушения, который позволяют заподозрить синдром Лёша — Нихана (в том числе самоповреждающее поведение), появляются позже — ближе к двум годам. Именно поэтому на первых этапах пациентам часто ставят ошибочный диагноз. Ещё одна причина ошибок — редкость самого синдрома ^[2].

После года жизни симптомы продолжают нарастать. Самоповреждающее поведение усиливается и обычно достигает пика в период прорезывания зубов (с 1 до 3 лет). В это время дети сильно кусают пальцы, язык и губы, что может привести к серьёзным повреждениям тканей. Мышечный тонус ещё больше снижается, поэтому ребёнку нужна постоянная поддержка, чтобы сидеть, вставать или удерживать позу. Большинство пациентов передвигаться могут только с помощью инвалидного кресла.

Результат аутоагрессии при синдроме Лёша — Нихана [17]

Иногда дети с синдромом Лёша — Нихена рождаются с крипторхизмом (неопущением яичек), деформацией ушных раковин или неперфорированным анусом, когда нормальное отверстие ануса отсутствует или оно полностью закрыто ^[16]. Однако эти состояния не связаны напрямую с механизмом развития синдрома и встречаются при нём не чаще, чем в общей популяции.

У девочек классический синдром Лёша — Нихена возникает крайне редко и проявляется чуть позже, чем у мальчиков. Чаще всего заболевание сопровождается неврологическими проблемами: задержкой развития и аутоагрессией. В более позднем возрасте у них также может развиться подагра или признаки повышенного уровня мочевой кислоты (гиперурикемия) ^[15].

Синдром Лёша — Нихена развивается из-за мутации в гене HPRT1, который отвечает за производство особого фермента — гипоксатин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ).

Фермент ГФРТ играет важную роль в нормальном обмене пуринов — веществ, которые являются строительными блоками для ДНК и РНК. Если этого фермента недостаточно, в организме начинают скапливаться такие вещества, как гуанин, гипоксантин и ксантин, а в дальнейшем это приводит к повышению уровня мочевой кислоты в крови ^[11][12].

Синдром Лёша — Нихана наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Ген HPRT1 располагается на длинном плече X-хромосомы в области, которая обозначается как Xq26.2–Xq26.3. Так как у мужчин есть всего одна X-хромосома, наличие мутации гарантирует заболевание его носителю. У женщин ситуация обстоит лучше, так как у них есть две X-хромосомы. Чтобы синдром проявил себя в полную силу, мутация должна проявиться на обеих хромосомах, что бывает крайне редко. Поэтому чаще всего женщины являются только носительницами болезни.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Этот синдром относится к наследственным болезням обмена и входит в группу нарушения обмена пуринов, пиримидинов и нуклеотидов. Специальной классификации у него нет. Однако болезнь можно разделить по степени дефицита фермента ГФРТ:

• лёгкая форма (остаточная активность фермента составляет от 8 % и более) — у пациентов с лёгкой формой повышен уровень мочевой кислоты в крови, однако задержка умственного развития выражена слабо или полностью отсутствует;
• средняя форма (остаточная активность — 1,5–8 %) — сопровождается умеренной задержкой умственного развития, дистонией (непроизвольными движениями), тремором, подагрой и мочекаменной болезнью, в то время как аутоагрессия не возникает или выражена в лёгкой форме;
• тяжёлая форма (остаточная активность — 1,5 % и менее) — у пациентов с этой формой наблюдаются тяжёлые неврологические нарушения, аутоагрессивное поведение и высокий уровень мочевой кислоты в крови ^[2].

Осложнения этой болезни часто затрагивают сразу несколько систем организма. Основная причина многих проблем — чрезмерное скопление мочевой кислоты.

Осложнения со стороны почек и суставов:

• Мочекаменная болезнь. Из-за высокого уровня мочевой кислоты у пациентов образуются уратные камни в почках. Когда такой конкремент начинает двигаться, человек испытывает сильную ноющую боль в пояснице, отдающую в бок или пах, а прохождение камня через уретру сопровождается резями при мочеиспускании. Такое состояние называется почечной коликой.
• Острое повреждение почек. Если камни перекрывают отток мочи, это приводит к её застою и воспалению почечных лоханок (острому пиелонефриту), из-за чего почки больше не могут фильтровать кровь. Поэтому в организме скапливаются азотистые токсины (креатинин и мочевина), а также нарушается водно-электролитный баланс. При таком состоянии объём мочи резко уменьшается, пациент жалуется на тошноту, слабость и сухость во рту.
• Хроническая болезнь почек. Длительное присутствие камней и повторные инфекции органа постепенно разрушают её ткань и уменьшают его рабочий объём ^[13].
• Острый подагрический артрит. Когда мочевая кислота начинает откладывается в суставах, в них возникает сильное воспаление. Появляется резкая боль, отёк, покраснение кожи и ограничение движений. Чаще всего поражаются суставы больших пальцев стоп ^[14].

Подагрический артрит

Неврологические осложнения:

• Апноэ с цианозом лица. Ребёнок может внезапно перестать дышать в течение нескольких секунд. Такие приступы сопровождаются замедлением сердцебиения, бледностью, посинением кожи вокруг губ и носа. Кроме того, они могут привести к кислородному голоданию сердца и даже риску инфаркта миокарда ^[1].
• Задержка развития. Детям с таким диагнозом тяжело удерживать голову, самостоятельно садиться и ходить, они с трудом выполняют целенаправленные движения руками и плохо захватывают мелкие предметы.
• Нарушения движений. У пациентов повышается мышечный тонус, появляется тремор, болезненные мышечные спазмы и хореоатетоз — непроизвольные быстрые и вычурные движения.

Осложнения со стороны крови:

• Макроцитарная анемия. В крови появляются слишком крупные эритроциты, которые хуже переносят кислород, поэтому человек ощущает слабость, головокружение, быструю утомляемость и учащённое сердцебиение. Такое состояние выявляют по повышенному показателю среднего корпускулярного объёма эритроцитов (MCV — более 95 фл).
• Микроцитарная анемия. В этом случае эритроциты, наоборот, слишком маленькие, что тоже нарушает доставку кислорода и вызывает похожие симптомы. Показатель MCV — менее 75 фл. При синдроме Лёша — Нихана она встречается реже ^[18].

Микроцитарная и макроцитарная анемии

Ещё одним серьёзным осложнением является аспирационная пневмония. Из-за нарушения глотания и частой рвоты в дыхательные пути может попадать содержимое желудка. Это вызывает воспаление лёгких, которое проявляется кашлем с гнойной мокротой, одышкой, слабостью и высокой температурой. В тяжёлых случаях такое воспаление может привести к летальному исходу.

Диагностика основывается на сочетании нескольких подходов: подробном сборе анамнеза (истории болезни), неврологическом осмотре, оценке симптомов и результатах анализов.

Иногда врач назначает пренатальную диагностику, но лишь в тех случаях, когда синдром Лёша — Нихана уже подтверждён у кого-то из будущих родителей ^[1]. В этом случае делают амниоцентез (берут образец околоплодных вод через тонкую иглу под контролем УЗИ) или биопсию ворсин хориона (исследуют небольшой кусочек ткани плаценты на 10–13-й неделе беременности).

Амниоцентез

Если же диагностика происходит уже после рождения, врач (обычно педиатр или детский невролог) начинает с тщательного сбора анамнеза. Он подробно расспрашивает родителей о том, когда у ребёнка впервые появились признаки задержки развития, когда начались эпизоды аутоагрессии и другие неврологические проблемы.

Во время неврологического осмотра специалист оценивает:

• соответствие двигательного развития и возраста ребёнка (например, в 3–4 месяца малыш должен уметь держать голову, а в 7–10 месяцев — сидеть и ползать);
• мышечный тонус (он может быть как слишком низким, так и повышенным);
• наличие дистонии и тремора;
• особенности поведения, в частности склонность к самоповреждению или агрессии по отношению к близким.

Лабораторная диагностика

К основным методам относятся:

• Анализ крови. При биохимическом исследовании крови обычно обнаруживается значительно повышенный уровень мочевой кислоты. Также могут назначить анализы на С-реактивный белок и ревматоидный фактор, чтобы исключить другие воспалительные заболевания.
• Анализ мочи. Важным показателем служит соотношение уратов и креатинина в разовой порции мочи. У детей до 10 лет при этом синдроме оно, как правило, превышает 2 мг/мг ^[7]. Кроме того, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) помогает оценить работу почек: нормальное значение у взрослых — 90 мл/мин/1,73 м² и выше.
• Генетический анализ. Если врач подозревает синдром Лёша — Нихана, проводят исследование гена HPRT1. Для этого берут кровь, выделяют ДНК и выполняют прямое секвенирование нужного участка гена. Именно это исследование окончательно подтверждает диагноз ^[1].
• Бактериологический посев мочи. Его проводят, если у пациента есть признаки инфекции мочевыводящих путей.

Инструментальная диагностика

Инструментальные методы обследования считаются дополнительными, т. е. их проводят при специальных показаниях. Чаще всего назначают:

• компьютерную или магнитно-резонансную томографию (КТ или МРТ) головного мозга — эти методы помогают увидеть структурные изменения в мозге;
• позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) — информативный метод, при котором в кровь вводят специальное вещество и смотрят, как активно разные участки мозга потребляют дофамин, у пациентов с синдромом Лёша — Нихана обычно наблюдается снижение активности дофамина в базальных ядрах ^[9];
• ультразвуковое исследование (УЗИ) почек — простой и безопасный метод, который позволяет увидеть камни, расширение чашечно-лоханочной системы и нарушения оттока мочи, которые часто возникают из-за избытка мочевой кислоты;
• КТ почек — проводят при обнаружении конкрементов на УЗИ, чтобы оценить их размер, плотность и расположение.

УЗИ почек

Дифференциальная диагностика

Синдром Лёша — Нихана важно отличить от других заболеваний, которые могут проявляться похожими симптомами: задержкой развития, самоповреждающим поведением и нарушениями движений. К ним относятся ДЦП, аутизм, синдром Туретта, синдром Корнелии де Ланге и некоторые тяжёлые психические расстройства ^[3].

При повреждении суставов врач также исключает артрит с помощью УЗИ, которое позволяет увидеть воспаление синовиальной оболочки или скопление жидкости в суставе.

Основные цели лечения — снизить уровень мочевой кислоты в крови, уменьшить неврологические проблемы и предотвратить осложнения со стороны почек и суставов.

Медикаментозное лечение

Чтобы снизить концентрацию мочевой кислоты в организме, защитить суставы и почки от повреждений, пациенту пожизненно назначают Аллопуринол. Он замедляет образование мочевой кислоты, тем самым уменьшая риск подагры и образования камней в почках. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и выраженности симптомов ^[7].

Во время приёма Аллопуринола врачи регулярно контролируют артериальное давление, частоту сердечных сокращений, а также показатели крови: уровень билирубина, липидов, глюкозы, печёночных ферментов и мочевой кислоты ^[1].

К побочным эффектам Аллопуринола относится появление крови в моче и повышение печёночных ферментов (АЛТ и АСТ), что может проявляться быстрой утомляемостью, потерей веса, желтушностью кожи, потемнением мочи и осветлением кала. В таких случаях дозу препарата снижают.

Дополнительно назначают:

• метаболитики (Магурлит и Блемарен) — средства, которые помогают растворять камни, а также регулируют кислотность мочи (её рН должен находиться в пределах 6,5–6,8, контроль проводят с помощью специальных тест-полосок);
• миорелаксанты (например, Баклофен) — они снижают повышенный мышечный тонус;
• успокаивающие и противосудорожные средства (Диазепам и Клоназепам) — также помогают справиться с гипертонусом и непроизвольными движениями;
• антидепрессанты и нейролептики — помогают уменьшить частоту приступов аутоагрессии ^[1];
• S-аденозилметионин (SAM) — назначают при самоповреждении и дистонии (по результатам одного исследования, на фоне приёма SAM частота аутоагрессивного поведения снижалась примерно на 50 %) ^[7];
• ботулотоксин типа А — инъекции препарата позволяют временно снять сильное мышечное напряжение ^[10].

Дополнительные меры помощи

Чтобы защитить мягкие ткани (губы, щёки, пальцы) от постоянных травм, таким пациентам часто рекомендуют носить специальные защитные капы или нехирургические шины ^[6]. Если они не помогают и повреждения становятся слишком тяжёлыми, рассматривают удаление передних молочных зубов (резцов).

Кроме того, очень важно правильно организовать быт ребёнка. Все острые углы мебели рекомендуется закрыть мягким материалом. Для передвижения лучше использовать инвалидное кресло. Чтобы предотвратить травмы во время непроизвольных движений, иногда бёдра и предплечья мягко фиксируют широкими ремнями ^[1].

Фиксирование пациента на инвалидном кресле [16]

Многие дети с синдромом Лёша — Нихана хорошо понимают речь и способны запоминать информацию, поэтому им рекомендованы регулярные занятия с коррекционными педагогами по специальной программе.

Для снижения мышечного тонуса также полезны лечебный массаж и специально подобранная лечебная физкультура.

Прогноз во многом зависит от того, когда будет поставлен правильный диагноз. Чем раньше начинается терапия, тем лучше удаётся контролировать симптомы и осложнения.

К сожалению, болезнь не всегда удаётся диагностировать вовремя. Это происходит по двум основным причинам: заболевание очень редкое и на первых этапах у ребёнка могут проявляться только неврологические нарушения, из-за чего врачи принимают такое состояние за ДЦП. Если диагноз поставлен неверно и пациент не получает специфическое лечение, прогноз остаётся неблагоприятным.

Однако даже при регулярном приёме лекарств далеко не всегда получается добиться нормального качества жизни. Синдром часто сопровождается тяжёлыми неврологическими нарушениями, которые очень сложно полностью скорректировать с помощью препаратов. К сожалению, большинство пациентов остаются инвалидами на всю жизнь.

При классической форме синдрома Лёша — Нихана средняя продолжительность жизни составляет 20–30 лет. В большинстве случаев причиной смерти становится аспирационная пневмония ^[2]. В литературе также описаны случаи внезапной смерти пациентов, причину которой не удаётся установить даже после тщательного патологоанатомического исследования. Считается, что в таких случаях летальный исход связан с тяжёлым поражением нервной системы ^[2].

Профилактика синдрома Лёша — Нихана

Единственный надёжный способ предотвратить рождение ребёнка с таким диагнозом — это медико-генетическое консультирование перед планированием беременности. Оно особенно важно для семей, в которых уже были случаи этого заболевания или выявлена мутация в гене HPRT1. Других методов профилактики не существует.

Если у ребёнка находят мутацию уже после рождения, специалисты подбирают индивидуальные меры профилактики осложнений. Например, для предотвращения образования мочекислых камней в почках большое значение имеют правильный питьевой режим и специальная диета ^[1]. Для этого пациентам рекомендуется:

• ограничить продукты, богатые пуринами (мясные, рыбные и грибные бульоны, субпродукты, копчёности, консервы, шоколад, чёрный чай и кофе);
• чаще включать в рацион ощелачивающие продукты: молоко и молочные продукты, свежие овощи и фрукты;
• питаться дробно: есть по 4–6 раз в день.