Синдром Элерса - Данлоса

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Элерса-Данлоса (Элерса-Данло, СЭД, Ehlers-Danlos) — относится к группе генетических патологий соединительной ткани, детеминируется различными патологиями в участках ДНК, кодирующих строение коллагена, либо участках ДНК, содержащих информацию о биологически активных белках, участвующих в процессах преобразования его волокон.[1]

Распространённость выявленных форм составляет 1:15000 родившихся, но реальная распространённость гораздо выше, это связано с тем, что заболевание трудно поддается верификации и существует большое количество легких и скрытых вариантов течения. Тяжёлые формы встречаются достаточно редко, их частота равна 1:100000 родившихся.[1]

Разболтанность суставов, чрезмерная растяжимость кожи, плохое заживление ран с образованием атрофических рубцов — основные характерные черты данного заболевания.[5]

Впервые описан в 1682 г. Йобом ван Макареном, этот синдром был подробно разобран Эдвардом Элерсом и Анри-Александром Данло в их работах, опубликованных соответственно в 1901 и 1908 гг.. Предполагается, что великий скрипач Николло Паганини, отличавшийся удивительной растяжкой пальцев, страдал этим заболеванием.[1]

Симптомы заболевания

Характерные признаки:

  • повышенная тянучесть кожи;
  • наличие сферул под кожей;
  • гипермобильность суставов;
  • ранимость соединительнотканных стуктур;
  • повышенная кровоточивость.[2]

Клинические проявления заболевания значительно зависят от типа и подтипа синдрома.[8]

1 тип имеет следующую клиническую картину:

  • гиперрастяжимость кожи;
  • широкие атрофические рубцы;
  • повышенная мобильность суставной системы;
  • ровная, бархатная кожа;
  • кистообразные узлы под кожей;
  • округлые новообразования под кожей;
  • признаки разболтанности суставов;
  • уплощение сводов стопы;
  • миотическая слабость, отставание прогрессирования крупной моторики;
  • гематомы при минимальном воздействии;
  • грыжи диафрагмы;
  • слабость мышц тазового дна;
  • истмико-цервикальная недостаточность у женщин;
  • образование дефектов мягких тканей после операций.[2]

Гипермобильная форма проявляется перерастяжимостью кожи, повторяющимися дислокациями суставов, регулярными артралгическим и миалгическими проявлениями.[5]

При сосудистой форме наблюдаются акрогерия (дегенеративные изменения кожных покровов рук и ног), повышенная подвижность в мелких суставах, разрывы мягких тканей опорно-двигательного аппарата, конско-варусные изменения стоп (косолапость), варикозная дилятация вен в молодом возрасте, артерио-венозное каротидно-кавернозное соустье, пневмо- и пневмогемоторакс, недоразвитие дёсен.

Кифосколиотическая форма характеризуется серьёзным снижением тонуса мышц в период новорожденности, врожденным сколиозом, усугубляющимся с течением времени, истончением склер и разрывом глаза, нарушением строения кожных покровов, приводящим к образованию стрий, синяками, разрывами сосудов, марфаноидной внешностью, роговицей недостаточного диаметра, нарушениями формирования костей, выявляемыми при проведении рентгенографии.[2]

Артрохалазийная форма имеет следующие клинические проявления:

  • тяжёлая общая разболтанность суставного аппарата с множественными подвывихами;
  • дислокация тазобедренного сочленения, выявляющаяся с обеих сторон ещё в период новорожденности;
  • гиперэластичность кожи;
  • слабость тканей;
  • образование стрий, кровотечений при минимальном воздействии;
  • мышечная гипотония;
  • снижение минеральной плотности костей;
  • искривление позвоночника.[1]

При дерматоспараксической форме наблюдаются значительная атрофия кожи, отвисшая, избыточная кожа, размягчение дермы, легко возникающие кровотечения, истмико-цервикальная недостаточность при беременности, большие грыжи.[2]

Патогенез

Синдром Элеpca-Дaнло — это совокупность диcплaзий соединительной ткани, отличающихся по вариантам наследования, и химической аномалии.

В большей части верифицированных наблюдений отмечается аyтoсомнo-доминантный вариант наследования.[7]

При описываемом синдроме наблюдаются мутации в структуре ДНК генов, кодирующих структуру фибилляного белка, составляющего основу соединительной ткани — коллагена.[2]

При первом и втором типах заболевания наблюдается снижение активности фибробластов, повышенная выработка протеогликанов, дефект активности или полное отсутствие белков, способствующих нормальному созреванию коллагена. Молекулярный дефект обнаруживается в Рroalfa 1 (V), либо Рroalfa 2 (V)[3] коллагеновых цепей пятого типа, обнаруживается измененное строение структур коллагена по типу «брокколи». Наследуются по АД типу.[1]

Третий тип обусловлен мутациями генов синтеза коллагена III альфа1, тенасцина Х, проявляется недостаточным производством коллагена, что ассоциируется с поражением связочного аппарата и частыми вывихами суставов. Передается по АД типу.[8]

Четвертый тип определяется недостаточностью продукции коллагеновых волокон третьего типа, входящих в структуру сосудистой стенки, что проявляется патологией сердечно-сосудистой системы, а кожа повреждается меньше, чем при других подтипах заболевания.[3] Часты разрывы сосудов всех калибров.

При пятом варианте описан ассоциированный с Х-хромосомой рецессивный тип наследования, его патогенез изучен недостаточно хорошо.[1]

Шестой тип обусловлен нехваткой белка лизилгидроксилазы, обеспечиващего присоединение гидроксильной группы к лизину в структуре коллагена, т. е. являющегося кoллaген-модифициpующим ферментом. Передается по АР типу. Проявляется не только поражением связочного аппарата и дермы, но и патологией зрительного и мышечного аппаратов.[5]

При седьмом типе нарушается модификация предшественника коллагена первого типа в коллаген. Описаны АР и АД варианты наследования. Такие пациенты характеризуются низкорослостью, и у них отмечается тяжёлая патология суставов.

При десятом типе наблюдается дефект плазменного фибронектина, принимающего участие в формировании межклеточного вещества.[4] Кроме классических проявлений заболевания, при десятом типе наблюдается нарушение свертываемости крови, связанное с нарушением агрегационных свойств тромбоцитов, и полосовидные рубцы на коже.[3] Наследуется по АР типу.

Патологогистологически все виды с. Элерса-Данло проявляются уменьшением толщины кожи, патологической направленностью и декомпактизацией структур коллагена, преобладанием количества эластических волокон, гиперваскуляризацией, увеличением диаметра вен и артерий.

Классификация и стадии развития заболевания

По старой классификации выделяют 11 типов СЭД (IХ и ХI в настоящее время исключены из классификации).[1]

  • 1 тип — тяжёлый, классический;
  • 2 тип — лёгкий, классический;
  • 3 тип — доброкачественная гипермобильная форма, все суставы обладают повышенной подвижностью, патологии мышц и скелета нет, кожа практически не подвержена патологическим процессам;
  • 4 тип — артериальный или экхимозный (сосудистый);[3]
  • 5 тип — минимальная гипермобильность суставов, значительная гиперрастяжимость кожи. Геморрагические проявления и ранимость дермы умеренные;
  • 6 тип — окуло-сколиотический, характеризуется тяжёлым искривлением позвоночника, остеопорозом, незначительным вовлечением в патологический процесс кожных покровов и суставного аппарата, значительная ранимость тканей глаза, потенциально приводящая к разрыву глазного яблока;
  • 7 тип — характеризуется низкорослостью пациентов, значительной генерализованной гиперподвижностью суставов, слабостью связок крупных суставов. Кожная растяжимость повышена незначительно. Характерные черты лица: широко посаженные глаза, эпикант, вдавленная средняя часть;
  • 8 тип — проявляется гипермобильностью суставов, значительной ранимостью кожи. Часто встречается периодонтоз с ранней потерей зубов;[4]
  • 10 тип — помимо типичных для синдрома проявлений, имеется гипоагрегация тромбоцитов. На коже выявляются атрофические рубцы и кровоподтеки.

В упрощенной клинической классификации Питера Бейтона с соавторами выделяют шесть основных типов заболевания.[1]Именно эта классификация наиболее приемлема для международного использования. Для абсолютного числа форм существуют большие и малые диагностические критерии. Чтобы отнести болезнь к определенному типу, необходимо не менее 1 большого критерия. Малые критерии помогают установить подтип болезни, но их самих по себе не хватает для постановки диагноза.[2]

Классический тип

Большие критерии:

  • чрезмерная тянучесть кожных покровов;
  • стрии;
  • увеличенная подвижность суставов, приводящая к перерастяжению связок;
  • дислокации костей;
  • уплощение сводов стоп.

Малые критерии:

  • нежная, бархатная кожа;
  • псевдоопухоли (подкожные разрастания на месте травмы, в местах частого воздействия на кожу);
  • подкожные узелки (небольшие, подвижные, плотные, располагаются на дистальных отделах конечностей, иногда обезызвествляются и становятся видны на рентгенограммах);
  • гипоплазия скелетных мышц;
  • предрасположенность к формированию синяков;
  • слабость соединительнотканных структур, проявляющаяся грыжами диафрагмы, слабостью мышц тазового дна;
  • дефекты мягких тканей после операций;
  • пороки митрального клапана;
  • увеличение корня аорты;
  • преждевременное излитие околоплодных вод.

АД наследование, классический тип СЭД генетически неоднороден: при нем выявляются дефекты генов коллагена пятого типа (СОL5АI и СОL5А2) и гена COL1А1, кодирующего коллаген первого типа.

В классическом типе выделяют два подтипа 1 (тяжёлый) и II (лёгкий). Фактически — это аллельные формы одного и того же заболевания.

Кожно-суставной (гипермобильный) тип

Большие критерии:

  • гиперрастяжимая или нежная лоснящаяся кожа;
  • разболтанность всех суставов.

Малые критерии:

  • рецидивирующие дислокации;
  • хронические артралгии;
  • наличие родственников со схожими симптомами;
  • недостаточность митрального клапана;
  • дилятация корня аорты.

АД наследование

Сосудистый тип

Большие критерии:

  • тонкая светлая кожа;
  • разрывы сосудов;
  • слабость мышц тазового дна;
  • предрасположенность к образованию синяков;
  • типичное лицо (утонченный заостренный нос, маленькие губы, кожа кажется натянутой, запавшие щеки, а из-за атрофии подкожной клетчатки глаза кажутся выкаченными).

Наличие двух или нескольких больших критериев убедительно свидетельствует об этом типе болезни.

Малые критерии:

  • разболтанность малых суставов;
  • травмы связочного и мышечного аппаратов;
  • разрыв мочевого пузыря;
  • конско-варусная стопа;
  • варикозное расширение вен;
  • артерио-венозные шунты и каротидно-кавернозное соустье;
  • пневмо- или пневмогемоторакс;
  • обнажение шеек и корней зубов;
  • отягощенный семейный анамнез.

АД наследование. Болезнь вызвана дефектами гена COLЗA1, в котором закодирована информация о биосинтезе про-альфа 1-цепи коллагена третьего типа.

Суставной тип (артрохолазия)

Большие критерии:

  • сильная разболтанность большинства суставов;
  • повторяющиеся подвывихи;
  • врожденный вывих бедра.

Малые критерии:

  • чрезмерная растяжимость кожи, ранимость тканей;
  • склонность к образованию синяков;
  • мышечная гипотония;
  • кифосколиоз;
  • остеопороз.

АД наследование. Болезнь вызвана патологией генов COL1A1 и COL1A2, кодирующих альфа 1- и альфа2-цепи коллагена первого типа.[2]

Кожный тип (дерматоспараксия)

Большие критерии:

  • легкая ранимость кожи;
  • обвисающая складчатая кожа.

Малые критерии:

  • мягкая рыхлая кожа;
  • предрасположенность к образованию синяков;
  • дородовое излитие околоплодных вод;
  • пупочная и паховая грыжи.

АР наследование. Больные — либо гомозиготы, либо смешанные гетерозиготы по мутации гена ADAMTS2, кодирующего проколлаген-N-эндопептидазу. Несмотря на лёгкую травмируемость кожи и склонность к образованию синяков, заживление ран происходит нормально.

Кифосколиотический тип

Большие критерии:

  • разболтанность большинства суставов;
  • тяжёлая мышечная гипотония у новорождённых;
  • врождённый сколиоз, имеющий прогрессирующее развитие;
  • ранимость склеры и разрыв глазного яблока.

Для верификации диагноза грудным детям необходимо присутствие 3 больших критериев.

Малые критерии:

  • ранимость тканей;
  • склонность к образованию синяков;
  • разрывы артерий;
  • марфаноподобная внешность;
  • микрокорнеа;
  • остеопороз.

АР наследование. В основе болезни лежит мутация гена лизилгидроксилазы (PLOD)-фермента, осуществляющего посттрансляционную модификацию проколлагена.

Многие больные к 20-30 годам теряют способность самостоятельно передвигаться.[7]

Осложнения

  • Самыми частыми осложнениями синдрома Элерса-Данло являются массивные кровотечения при разрывах крупных сосудов.
  • При кифосколиотическом типе в достаточно раннем возрасте происходит утеря функции самостоятельного передвижения, связанная с патологией позвоночника.[4] При этом же типе часто наступает потеря зрения из-за истончения оболочек глаза, приводящего к его разрыву.  

Диагностика

Диагностика СЭД основывается на определении больших и малых критериев различных форм данного заболевания.[6]

Объем исследований детерминируется присутствием главных клинических признаков заболевания. Существенное значение имеют сбор информации о семейной истории, проведение молекулярных исследований ДНК.[3]

Для правильной верификации необходимо выполнять определенные правила:

  • для постановки диагноза требуется присутствие минимум 1 большого критерия;
  • при возможности лабораторного подтверждения анализа присутствие двух и более больших критериев гарантирует его подтверждение;
  • малый критерий является симптомом, характеризующимся меньшей диагностической специфичностью. Присутствие малых критериев помогает определить тип синдрома;[4]
  • при невыявлении больших критериев малые не являются достаточными для верификации диагноза. Из-за того, что малые критерии встречаются у больных синдромом Элерса-Данло гораздо чаще, чем большие, наличие только малых критериев определяет возможность для верификации элерсоподобного фенотипа.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами дисплазии соединительной ткани. В случае невыполнения соответствующих критериев гипермобильность суставов должна расцениваться как самостоятельное состояние.[4]

Для подтверждения диагноза дерматопараксазии проводят электрофорез коллагена первого типа, полученного из биоптата кожи или культуры фибробластов, в присутствии ингибиторов протеаз. Диагноз подтверждается при обнаружении нерасщепленных предшественников альфа 1- и альфа 2-цепей коллагена первого типа.[6]

Лечение

При решении проблемы терапии больных СЭД большое внимание уделяется разработке вопросов немедикаментозного лечения — режим, диета, физиотерапия, психотерапия. Преимущественно немедикаментозные методы воздействия положены в основу существующих программ диспансерного учета больных.

Рекомендуется адекватная двигательная активность, лечебно-физкультурные мероприятия, массажи, физиолечение, ортопедическая реабилитация, адекватный выбор профессии. Высока эффективность гидротерапии, плавания.

Физиотерапию применяют при наличии соответствующих показаний. Достаточно широко используют магнитотерапию, индуктотерапию и применяют лечебный лазер.[5] Физиотерапевтическое лечение детей со сколиозом, кифосколиозом должно включать КВЧ-терапию на болевые зоны (№10 каждый день или 1 раз в 2 дня), введение микроэлементов, спазмолитиков с помощью электрофоретических методов, амплипульсовые методы или диадинамотерапевтическую стимуляцию гипотоничных мышц; локальное лечение ультразвуком, курс вакуумного и ручного массажа, лечебную гимнастику и плавание, направленные на укрепление мышц.

Показано санаторное лечение, заключающееся в следующем:

  1. Режим щадяще-тренирующий. Необходимо исключить осевые перегрузки на позвоночник (поднятие тяжестей, прыжки, рывковые нагрузки);
  2. Массаж мышц спины релаксирующе-тонизирующий, № 10;
  3. Бальнеолечение (углекислосероводородные ванны по 10-12 мин, № 10);
  4. Пеллоидотерапия (грязевые аппликации) на мышцы вдоль позвоночника;
  5. ЛФК, специальный комплекс упражнений для укрепления мышц спины и плечевого пояса, часть которых проводится в положении лежа, чтобы исключить перегрузки позвоночника.[4]

Применяется высокобелковая диета, наваристые бульоны, холодцы, заливные продукты. Курсы физиолечения, ЛФК. Лечение клинических проявлений, зависящее от степени поражения органов и систем.[6] Медикаментозное лечение проводится с использованием аминокислотных (карнитин, нутраминос), витаминных (витамины D, C, E, B1, B2, B6), минеральных комплексов (магне В6, кальций-D3 никомед, магнерот), хондроитина перорально и местно, глюкозаминосульфата, оссеин-гидроксиапатитных комплексов (остеокеа, остеогенон, кальцимакс), трофических препаратов (АТФ, рибоксин, лецитин, кофермент Q10).

Указанные препараты принимаются сочетанными курсами 2-3 раза в 12 месяцев продолжительностью один-полтора мес.[5]

Лекарственное симптоматическое лечение включает в себя купирование артралгии, миалгии, улучшение кровообращения, прием бета-блокеров, адаптогенных, успокоительных, вегетотропных препаратов.[9]

Необходимо помнить, что СЭД является заболеванием с мультисистемным поражением, требуется разработка и практическое применение различных системных методов диагностики и лечения данной патологии.[9]

Прогноз. Профилактика

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, серьезнее он при первом (вследствие артропатий) и шестом (вследствие кровотечений и разрывов сосудов) типах. Детей следует ориентировать на выбор профессии, не связанной с физическими нагрузками, работой стоя.[5]

Профилактика заключается в пренатальном выявлении заболевания у плода методом молекулярно-генетического анализа, прерывании беременности по медицинским показаниям. Постнатальная профилактика заболевания не разработана.[9]

Профилактика осложнений включает в себя правильную и своевременную диагностику болезни и её лечение.

Список литературы

  • 1. Кеннет Л.Джонс Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту Изд.«Практика», М., 2011. 1002 с.
  • 2. Козлова C.Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.:Практика, 2007, 448 с.
  • 3. Barabas AP:Ehlers-Danlos syndrome. Associated with prematirity and premature of foetal membranes:possible increase in incidence. BMJ 2:682, 1966
  • 4. Бадалян Л.О, Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография. Москва. «Медицина». – 1986. – 367с
  • 5. Синдром Элерса-Данлоса. В кн.: Наследственная патология человека. Под общ. Ред. Вельтищева Ю.Е., Бочкова Н.П. Москва. – 1992. - т.1. – с.100-109
  • 6. Barohn R.G. Distal myopathies and dystrophies // Smin. – Neurol. – 1993. – Sep. – 13 (3). – p. 247-55
  • 7. Барашнев Ю.И., Шехонин Б.В., Семячкина А.Н., Маккаев Х.М. Диагностика синдрома Элерса-Данло у детей. // Вопросы охраны материнства и детства. – 1988. – т.33. - № 11. – с. 59-64
  • 8. Делягин В.М., Нарычева И.А., Пильх А.Д. Синдром Элерса – Данлоса у детей // Педиатрия . – 1988. - № 12. – с. 8-15
  • 9. Ильина Н.А., Нарычева И.А., Аверьянов Ю.Н., Логунова Л.В. Клиническая и генетическая гетерогенность синдрома Элерса-Данлоса//Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1983. № 10. – с.1445- 1449

Содержание