Синдром Элерса - Данлоса

Синдром Элерса-Данлоса (Элерса-Данло, СЭД, Ehlers-Danlos) — относится к группе генетических патологий соединительной ткани, детеминируется различными патологиями в участках ДНК, кодирующих строение коллагена, либо участках ДНК, содержащих информацию о биологически активных белках, участвующих в процессах преобразования его волокон.^[1]

Распространённость выявленных форм составляет 1:15000 родившихся, но реальная распространённость гораздо выше, это связано с тем, что заболевание трудно поддается верификации и существует большое количество легких и скрытых вариантов течения. Тяжёлые формы встречаются достаточно редко, их частота равна 1:100000 родившихся.^[1]

Разболтанность суставов, чрезмерная растяжимость кожи, плохое заживление ран с образованием атрофических рубцов — основные характерные черты данного заболевания.^[5]

Впервые описан в 1682 г. Йобом ван Макареном, этот синдром был подробно разобран Эдвардом Элерсом и Анри-Александром Данло в их работах, опубликованных соответственно в 1901 и 1908 гг.. Предполагается, что великий скрипач Николло Паганини, отличавшийся удивительной растяжкой пальцев, страдал этим заболеванием.^[1]

Характерные признаки:

• повышенная тянучесть кожи;
• наличие сферул под кожей;
• гипермобильность суставов;
• ранимость соединительнотканных стуктур;
• повышенная кровоточивость.^[2]

Клинические проявления заболевания значительно зависят от типа и подтипа синдрома.^[8]

1 тип имеет следующую клиническую картину:

• гиперрастяжимость кожи;
• широкие атрофические рубцы;
• повышенная мобильность суставной системы;
• ровная, бархатная кожа;
• кистообразные узлы под кожей;
• округлые новообразования под кожей;
• признаки разболтанности суставов;
• уплощение сводов стопы;
• миотическая слабость, отставание прогрессирования крупной моторики;
• гематомы при минимальном воздействии;
• грыжи диафрагмы;
• слабость мышц тазового дна;
• истмико-цервикальная недостаточность у женщин;
• образование дефектов мягких тканей после операций.^[2]

Гипермобильная форма проявляется перерастяжимостью кожи, повторяющимися дислокациями суставов, регулярными артралгическим и миалгическими проявлениями.^[5]

При сосудистой форме наблюдаются акрогерия (дегенеративные изменения кожных покровов рук и ног), повышенная подвижность в мелких суставах, разрывы мягких тканей опорно-двигательного аппарата, конско-варусные изменения стоп (косолапость), варикозная дилятация вен в молодом возрасте, артерио-венозное каротидно-кавернозное соустье, пневмо- и пневмогемоторакс, недоразвитие дёсен.

Кифосколиотическая форма характеризуется серьёзным снижением тонуса мышц в период новорожденности, врожденным сколиозом, усугубляющимся с течением времени, истончением склер и разрывом глаза, нарушением строения кожных покровов, приводящим к образованию стрий, синяками, разрывами сосудов, марфаноидной внешностью, роговицей недостаточного диаметра, нарушениями формирования костей, выявляемыми при проведении рентгенографии.^[2]

Артрохалазийная форма имеет следующие клинические проявления:

• тяжёлая общая разболтанность суставного аппарата с множественными подвывихами;
• дислокация тазобедренного сочленения, выявляющаяся с обеих сторон ещё в период новорожденности;
• гиперэластичность кожи;
• слабость тканей;
• образование стрий, кровотечений при минимальном воздействии;
• мышечная гипотония;
• снижение минеральной плотности костей;
• искривление позвоночника.^[1]

При дерматоспараксической форме наблюдаются значительная атрофия кожи, отвисшая, избыточная кожа, размягчение дермы, легко возникающие кровотечения, истмико-цервикальная недостаточность при беременности, большие грыжи.^[2]

Синдром Элеpca-Дaнло — это совокупность диcплaзий соединительной ткани, отличающихся по вариантам наследования, и химической аномалии.

В большей части верифицированных наблюдений отмечается аyтoсомнo-доминантный вариант наследования.^[7]

При описываемом синдроме наблюдаются мутации в структуре ДНК генов, кодирующих структуру фибилляного белка, составляющего основу соединительной ткани — коллагена.^[2]

При первом и втором типах заболевания наблюдается снижение активности фибробластов, повышенная выработка протеогликанов, дефект активности или полное отсутствие белков, способствующих нормальному созреванию коллагена. Молекулярный дефект обнаруживается в Рroalfa 1 (V), либо Рroalfa 2 (V)^[3] коллагеновых цепей пятого типа, обнаруживается измененное строение структур коллагена по типу «брокколи». Наследуются по АД типу.^[1]

Третий тип обусловлен мутациями генов синтеза коллагена III альфа1, тенасцина Х, проявляется недостаточным производством коллагена, что ассоциируется с поражением связочного аппарата и частыми вывихами суставов. Передается по АД типу.^[8]

Четвертый тип определяется недостаточностью продукции коллагеновых волокон третьего типа, входящих в структуру сосудистой стенки, что проявляется патологией сердечно-сосудистой системы, а кожа повреждается меньше, чем при других подтипах заболевания.^[3] Часты разрывы сосудов всех калибров.

При пятом варианте описан ассоциированный с Х-хромосомой рецессивный тип наследования, его патогенез изучен недостаточно хорошо.^[1]

Шестой тип обусловлен нехваткой белка лизилгидроксилазы, обеспечиващего присоединение гидроксильной группы к лизину в структуре коллагена, т. е. являющегося кoллaген-модифициpующим ферментом. Передается по АР типу. Проявляется не только поражением связочного аппарата и дермы, но и патологией зрительного и мышечного аппаратов.^[5]

При седьмом типе нарушается модификация предшественника коллагена первого типа в коллаген. Описаны АР и АД варианты наследования. Такие пациенты характеризуются низкорослостью, и у них отмечается тяжёлая патология суставов.

При десятом типе наблюдается дефект плазменного фибронектина, принимающего участие в формировании межклеточного вещества.^[4] Кроме классических проявлений заболевания, при десятом типе наблюдается нарушение свертываемости крови, связанное с нарушением агрегационных свойств тромбоцитов, и полосовидные рубцы на коже.^[3] Наследуется по АР типу.

Патологогистологически все виды с. Элерса-Данло проявляются уменьшением толщины кожи, патологической направленностью и декомпактизацией структур коллагена, преобладанием количества эластических волокон, гиперваскуляризацией, увеличением диаметра вен и артерий.

По старой классификации выделяют 11 типов СЭД (IХ и ХI в настоящее время исключены из классификации).^[1]

• 1 тип — тяжёлый, классический;
• 2 тип — лёгкий, классический;
• 3 тип — доброкачественная гипермобильная форма, все суставы обладают повышенной подвижностью, патологии мышц и скелета нет, кожа практически не подвержена патологическим процессам;
• 4 тип — артериальный или экхимозный (сосудистый);^[3]
• 5 тип — минимальная гипермобильность суставов, значительная гиперрастяжимость кожи. Геморрагические проявления и ранимость дермы умеренные;
• 6 тип — окуло-сколиотический, характеризуется тяжёлым искривлением позвоночника, остеопорозом, незначительным вовлечением в патологический процесс кожных покровов и суставного аппарата, значительная ранимость тканей глаза, потенциально приводящая к разрыву глазного яблока;
• 7 тип — характеризуется низкорослостью пациентов, значительной генерализованной гиперподвижностью суставов, слабостью связок крупных суставов. Кожная растяжимость повышена незначительно. Характерные черты лица: широко посаженные глаза, эпикант, вдавленная средняя часть;
• 8 тип — проявляется гипермобильностью суставов, значительной ранимостью кожи. Часто встречается периодонтоз с ранней потерей зубов;^[4]
• 10 тип — помимо типичных для синдрома проявлений, имеется гипоагрегация тромбоцитов. На коже выявляются атрофические рубцы и кровоподтеки.

В упрощенной клинической классификации Питера Бейтона с соавторами выделяют шесть основных типов заболевания.^[1]Именно эта классификация наиболее приемлема для международного использования. Для абсолютного числа форм существуют большие и малые диагностические критерии. Чтобы отнести болезнь к определенному типу, необходимо не менее 1 большого критерия. Малые критерии помогают установить подтип болезни, но их самих по себе не хватает для постановки диагноза.^[2]

Классический тип

Большие критерии:

• чрезмерная тянучесть кожных покровов;
• стрии;
• увеличенная подвижность суставов, приводящая к перерастяжению связок;
• дислокации костей;
• уплощение сводов стоп.

Малые критерии:

• нежная, бархатная кожа;
• псевдоопухоли (подкожные разрастания на месте травмы, в местах частого воздействия на кожу);
• подкожные узелки (небольшие, подвижные, плотные, располагаются на дистальных отделах конечностей, иногда обезызвествляются и становятся видны на рентгенограммах);
• гипоплазия скелетных мышц;
• предрасположенность к формированию синяков;
• слабость соединительнотканных структур, проявляющаяся грыжами диафрагмы, слабостью мышц тазового дна;
• дефекты мягких тканей после операций;
• пороки митрального клапана;
• увеличение корня аорты;
• преждевременное излитие околоплодных вод.

АД наследование, классический тип СЭД генетически неоднороден: при нем выявляются дефекты генов коллагена пятого типа (СОL5АI и СОL5А2) и гена COL1А1, кодирующего коллаген первого типа.

В классическом типе выделяют два подтипа 1 (тяжёлый) и II (лёгкий). Фактически — это аллельные формы одного и того же заболевания.

Кожно-суставной (гипермобильный) тип

Большие критерии:

• гиперрастяжимая или нежная лоснящаяся кожа;
• разболтанность всех суставов.

Малые критерии:

• рецидивирующие дислокации;
• хронические артралгии;
• наличие родственников со схожими симптомами;
• недостаточность митрального клапана;
• дилятация корня аорты.

АД наследование

Сосудистый тип

Большие критерии:

• тонкая светлая кожа;
• разрывы сосудов;
• слабость мышц тазового дна;
• предрасположенность к образованию синяков;
• типичное лицо (утонченный заостренный нос, маленькие губы, кожа кажется натянутой, запавшие щеки, а из-за атрофии подкожной клетчатки глаза кажутся выкаченными).

Наличие двух или нескольких больших критериев убедительно свидетельствует об этом типе болезни.

Малые критерии:

• разболтанность малых суставов;
• травмы связочного и мышечного аппаратов;
• разрыв мочевого пузыря;
• конско-варусная стопа;
• варикозное расширение вен;
• артерио-венозные шунты и каротидно-кавернозное соустье;
• пневмо- или пневмогемоторакс;
• обнажение шеек и корней зубов;
• отягощенный семейный анамнез.

АД наследование. Болезнь вызвана дефектами гена COLЗA1, в котором закодирована информация о биосинтезе про-альфа 1-цепи коллагена третьего типа.

Суставной тип (артрохолазия)

Большие критерии:

• сильная разболтанность большинства суставов;
• повторяющиеся подвывихи;
• врожденный вывих бедра.

Малые критерии:

• чрезмерная растяжимость кожи, ранимость тканей;
• склонность к образованию синяков;
• мышечная гипотония;
• кифосколиоз;
• остеопороз.

АД наследование. Болезнь вызвана патологией генов COL1A1 и COL1A2, кодирующих альфа 1- и альфа2-цепи коллагена первого типа.^[2]

Кожный тип (дерматоспараксия)

Большие критерии:

• легкая ранимость кожи;
• обвисающая складчатая кожа.

Малые критерии:

• мягкая рыхлая кожа;
• предрасположенность к образованию синяков;
• дородовое излитие околоплодных вод;
• пупочная и паховая грыжи.

АР наследование. Больные — либо гомозиготы, либо смешанные гетерозиготы по мутации гена ADAMTS2, кодирующего проколлаген-N-эндопептидазу. Несмотря на лёгкую травмируемость кожи и склонность к образованию синяков, заживление ран происходит нормально.

Кифосколиотический тип

Большие критерии:

• разболтанность большинства суставов;
• тяжёлая мышечная гипотония у новорождённых;
• врождённый сколиоз, имеющий прогрессирующее развитие;
• ранимость склеры и разрыв глазного яблока.

Для верификации диагноза грудным детям необходимо присутствие 3 больших критериев.

Малые критерии:

• ранимость тканей;
• склонность к образованию синяков;
• разрывы артерий;
• марфаноподобная внешность;
• микрокорнеа;
• остеопороз.

АР наследование. В основе болезни лежит мутация гена лизилгидроксилазы (PLOD)-фермента, осуществляющего посттрансляционную модификацию проколлагена.

Многие больные к 20-30 годам теряют способность самостоятельно передвигаться.^[7]

• Самыми частыми осложнениями синдрома Элерса-Данло являются массивные кровотечения при разрывах крупных сосудов.
• При кифосколиотическом типе в достаточно раннем возрасте происходит утеря функции самостоятельного передвижения, связанная с патологией позвоночника.^[4] При этом же типе часто наступает потеря зрения из-за истончения оболочек глаза, приводящего к его разрыву.  

Диагностика СЭД основывается на определении больших и малых критериев различных форм данного заболевания.^[6]

Объем исследований детерминируется присутствием главных клинических признаков заболевания. Существенное значение имеют сбор информации о семейной истории, проведение молекулярных исследований ДНК.^[3]

Для правильной верификации необходимо выполнять определенные правила:

• для постановки диагноза требуется присутствие минимум 1 большого критерия;
• при возможности лабораторного подтверждения анализа присутствие двух и более больших критериев гарантирует его подтверждение;
• малый критерий является симптомом, характеризующимся меньшей диагностической специфичностью. Присутствие малых критериев помогает определить тип синдрома;^[4]
• при невыявлении больших критериев малые не являются достаточными для верификации диагноза. Из-за того, что малые критерии встречаются у больных синдромом Элерса-Данло гораздо чаще, чем большие, наличие только малых критериев определяет возможность для верификации элерсоподобного фенотипа.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами дисплазии соединительной ткани. В случае невыполнения соответствующих критериев гипермобильность суставов должна расцениваться как самостоятельное состояние.^[4]

Для подтверждения диагноза дерматопараксазии проводят электрофорез коллагена первого типа, полученного из биоптата кожи или культуры фибробластов, в присутствии ингибиторов протеаз. Диагноз подтверждается при обнаружении нерасщепленных предшественников альфа 1- и альфа 2-цепей коллагена первого типа.^[6]

При решении проблемы терапии больных СЭД большое внимание уделяется разработке вопросов немедикаментозного лечения — режим, диета, физиотерапия, психотерапия. Преимущественно немедикаментозные методы воздействия положены в основу существующих программ диспансерного учета больных.

Рекомендуется адекватная двигательная активность, лечебно-физкультурные мероприятия, массажи, физиолечение, ортопедическая реабилитация, адекватный выбор профессии. Высока эффективность гидротерапии, плавания.

Физиотерапию применяют при наличии соответствующих показаний. Достаточно широко используют магнитотерапию, индуктотерапию и применяют лечебный лазер.^[5] Физиотерапевтическое лечение детей со сколиозом, кифосколиозом должно включать КВЧ-терапию на болевые зоны (№10 каждый день или 1 раз в 2 дня), введение микроэлементов, спазмолитиков с помощью электрофоретических методов, амплипульсовые методы или диадинамотерапевтическую стимуляцию гипотоничных мышц; локальное лечение ультразвуком, курс вакуумного и ручного массажа, лечебную гимнастику и плавание, направленные на укрепление мышц.

Показано санаторное лечение, заключающееся в следующем:

1. Режим щадяще-тренирующий. Необходимо исключить осевые перегрузки на позвоночник (поднятие тяжестей, прыжки, рывковые нагрузки);
2. Массаж мышц спины релаксирующе-тонизирующий, № 10;
3. Бальнеолечение (углекислосероводородные ванны по 10-12 мин, № 10);
4. Пеллоидотерапия (грязевые аппликации) на мышцы вдоль позвоночника;
5. ЛФК, специальный комплекс упражнений для укрепления мышц спины и плечевого пояса, часть которых проводится в положении лежа, чтобы исключить перегрузки позвоночника.^[4]

Применяется высокобелковая диета, наваристые бульоны, холодцы, заливные продукты. Курсы физиолечения, ЛФК. Лечение клинических проявлений, зависящее от степени поражения органов и систем.^[6] Медикаментозное лечение проводится с использованием аминокислотных (карнитин, нутраминос), витаминных (витамины D, C, E, B1, B2, B6), минеральных комплексов (магне В6, кальций-D3 никомед, магнерот), хондроитина перорально и местно, глюкозаминосульфата, оссеин-гидроксиапатитных комплексов (остеокеа, остеогенон, кальцимакс), трофических препаратов (АТФ, рибоксин, лецитин, кофермент Q10).

Указанные препараты принимаются сочетанными курсами 2-3 раза в 12 месяцев продолжительностью один-полтора мес.^[5]

Лекарственное симптоматическое лечение включает в себя купирование артралгии, миалгии, улучшение кровообращения, прием бета-блокеров, адаптогенных, успокоительных, вегетотропных препаратов.^[9]

Необходимо помнить, что СЭД является заболеванием с мультисистемным поражением, требуется разработка и практическое применение различных системных методов диагностики и лечения данной патологии.^[9]

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, серьезнее он при первом (вследствие артропатий) и шестом (вследствие кровотечений и разрывов сосудов) типах. Детей следует ориентировать на выбор профессии, не связанной с физическими нагрузками, работой стоя.^[5]

Профилактика заключается в пренатальном выявлении заболевания у плода методом молекулярно-генетического анализа, прерывании беременности по медицинским показаниям. Постнатальная профилактика заболевания не разработана.^[9]

Профилактика осложнений включает в себя правильную и своевременную диагностику болезни и её лечение.