Рак плевры (метастатический плеврит) - симптомы и лечение

Рак плевры (Pleural cancer) — это простонародное название группы злокачественных онкологических заболеваний плевры — тонкой ткани, которая покрывает лёгкие снаружи и грудную клетку изнутри, образуя замкнутое пространство (плевральную полость). Наиболее часто злокачественное поражение плевры сопровождается скоплением жидкости в плевральный полости (злокачественным плевральным выпотом). В таком случае пациенты жалуются на тяжесть в груди, чувство нехватки воздуха и одышку.

Рак плевры (мезотелиома)

В норме в плевральной полости также есть жидкость. Её объём составляет 15–20 мл. По составу она сходна с плазмой крови, но уровень белка в ней ниже. Эта жидкость необходима для нормальной работы лёгких.

Так как в плевре есть болевые рецепторы, в отличие от ткани лёгкого, её поражение может сопровождаться болью — это второй наиболее частый симптом заболеваний плевры, в том числе онкологических.

Распространённость рака плевры

Все варианты злокачественного онкологического поражения плевры можно разделить на 2 группы:

• Первичные злокачественные опухоли. Это редкие заболевания, среди которых чаще других встречается мезотелиома и солитарная фиброзная опухоль плевры. Распространённость мезотелиомы в разных странах не превышает 10 (от 3 до 9) случаев на 100 тыс. населения. Общедоступной статистики этой болезни в России нет, но она относится к редким заболеваниям ^[1][2]. Частота встречаемости солитарной фиброзной опухоли не превышает 0,2 случаев на 100 тыс. населения. В России описаны только отдельные случаи или серии наблюдений ^[3].
• Вторичное (метастатическое) поражение плевры при злокачественных опухолях других органов. Наиболее часто метастазы проникают в плевру при лимфоме, раке лёгкого, молочной железы и яичников. Ежегодно в США регистрируют 150 тыс., а в Англии — 50 тыс. новых случаев метастатического плеврита. Считается, что около 15 % всех злокачественных онкологических заболеваний осложняются метастатическим плевритом ^[4]. Среди пациентов с раком лёгких вторичное поражение плевры бывает у каждого 3-го пациента (37 %), а с раком молочной железы — у каждого 4-го (25 %) ^[5][6]. В России ежегодно регистрируют более 100 тыс. людей с метастатическим плевритом ^[22].

Причины развития рака плевры

Среди причин первичного опухолевого поражения плевры, в первую очередь мезотелиомы, самое важное значение имеют генетические факторы (мутации BRCA1‐ассоциированного белка BAP‐1), некоторые вирусы (например полиомавирус SV40), воздействие асбеста и радиации ^[1]. Метастатическое поражение плевры указывает на прогрессирование онкологического заболевания другого органа, т. е. метастатическое поражение плевры говорит о том, что первичная опухоль достигла 4-й стадии.

К факторам риска также относят табакокурение, частые стрессы и лучевое облучение по поводу лечения других онкологических заболеваний ^[21].

Вторичное злокачественное поражение плевры встречается гораздо чаще первичного, при этом их симптомы, стратегия диагностики и лечения во многом схожи, поэтому статья будет в первую очередь посвящена метастатическому поражению плевры.

Самыми частыми симптомами метастатического поражения плевры являются одышка, чувство нехватки воздуха или затруднение дыхания (иногда даже в спокойном состоянии): они возникают у 50 % пациентов. Одышка нередко сопровождается ощущением тяжести в груди, обычно со стороны поражения. Причиной этих симптомов является скопление большого количества плевральной жидкости (плеврит), которая сдавливает лёгкое, смещает диафрагму вниз и давит на грудную клетку ^[4].

При мезотелиоме часто возникает боль на стороне поражения, причём иногда она появляется ещё до развития плеврита и одышки ^[6].

К сожалению, бывают случаи, когда начальные стадии болезни протекают бессимптомно. В большей степени это характерно для метастатического плеврита, так как должно пройти некоторое время, пока жидкости в плевральной полости не станет слишком много.

Также у пациентов с метастатическим плевритом могут быть общие симптомы онкологического заболевания: значимое снижение массы тела, общая слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота и другие проявления раковой интоксикации ^[6].

Плевра состоит из двух листков: париетальный (наружный) листок выстилает грудную клетку изнутри, а висцеральный (внутренний) покрывает лёгкое снаружи. В плевральной полости постоянно находится около 10–20 мл жидкости, которая выполняет роль смазки, т. е. уменьшает трение лёгкого о грудную клетку при дыхании. Плевральная жидкость постоянно образуется и всасывается со скоростью около 0,6 мл/час, причём производят эту жидкость оба листка плевры, а за обратное её всасывание отвечает только париетальный слой, у которого есть для этого специальные лимфатические дренажные микроотверстия. Скопление большого количества жидкости указывает на плеврит. Плевра получает кровоснабжение из большого круга кровообращения: париетальная её часть — из межрёберных артерий, а висцеральная — из бронхиальных ^[7].

Плеврит

При формировании метастатического поражения плевры опухолевые клетки распространяются через системный кровоток: как по большому кругу кровообращения, так и по малому. Сложный механизм «приклеивания» и закрепления циркулирующих опухолевых клеток ясен не до конца, однако известно, что он реализуется путём сложных межклеточных взаимодействий ^[6].

Кроме того, при метастатическом поражении плевры:

• лимфатические сосуды закупориваются, что усиливает скопление жидкости, характер которой меняется (в ней повышается количество хилезной жидкости — лимфы, содержащей жиры);
• проницаемость капилляров повышается;
• поверхность плевры изъязвляется за счёт гибели опухолевых клеток, из-за чего плеврит становится кровянистым;
• часть лёгкого сдавливается, т. е. развивается ателектаз с повышением давления в лёгочных сосудах, что усиливает образование плевральный жидкости ^[6];
• из-за перекрытия опухолью крупного бронха давление в плевральной полости может снизиться ^[23].

Мезотелиома плевры, как и другие первичные опухолевые поражения плевры, связаны с перерождением нормальных клеточных элементов плевры в опухолевые. В зависимости от преобладающего типа клеток выделяют три основных гистологических вида мезотелиомы: эпителиоидную, саркоматоидную и смешанную ^[9].

Как уже было сказано, злокачественное онкологическое поражение плевры принципиально классифицируется на первичное и вторичное.

Первичные злокачественные опухоли плевры (мезотелиома, солитарная фиброзная опухоль плевры) встречаются довольно редко. Для стадирования мезотелиомы применяют традиционную в онкологической практике TNM-классификацию, где T (tumor) — сама опухоль, а именно её распространённость и степень врастания в окружающие ткани, N (node) — наличие или отсутствие метастатического поражения внутригрудных или надключичных лимфатических узлов, а M (metastasis) — наличие или отсутствие отдалённых метастазов в других органах и тканях организма ^[1].

Солитарная фиброзная опухоль ранее условно подразделялась на два варианта: доброкачественный и злокачественный. В современной клинической практике такую классификацию не применяют, однако используют разные методы, которые помогают предположить риск прогрессирования или рецидива (возврата) опухоли после лечения. Эти методы носят исключительно специфический медицинский характер ^[11][12].

Также опухоли плевры делят на диффузные (выглядят как серозное утолщение без чётких контуров) и локализованные (формируются в виде узлов, которые имеют узкое или широкое основание). Чаще встречаются диффузные опухоли ^[22].

Вторичное злокачественное поражение плевры не имеет специфической классификации. Условно его можно разделить:

• По частоте возникновения:
• рецидивирующий — возникает повторно после удаления жидкости из плевральной полости;
• не рецидивирующий — жидкость в плевральный полости повторно не скапливается.
• По составу:
• хилезный — в жидкости содержится большой уровень лимфоцитов и триглицеридов;
• геморрагический — в жидкости присутствует большое количество элементов крови;
• серозный — в жидкости нет никаких примесей.
• По стороне поражения:
• левосторонний;
• правосторонний;
• двусторонний.
• По размеру:
• небольшой — занимает менее 2/3 объёма плевральный полости;
• большой — занимает более 2/3 объёма плевральный полости;
• массивный — занимает весь или почти весь объём плевральный полости ^[6].

Основным осложнением является злокачественный плеврит, который развивается и при первичном, и при вторичном поражении плевры. Наличие плеврита в свою очередь приводит к дыхательной недостаточности и одышке, которая может быть выражена в лёгкой или тяжёлой степени.

Шкала одышки mMRC (Modified Medical Research Council)

Другими специфическими осложнениями опухолевого поражения плевры могут быть:

• выраженный болевой синдром;
• нагноение с формированием эмпиемы плевры (скопления гноя в плевральной полости);
• кровотечение с развитием анемии или гемоторакса (скопления крови в плевральной полости);
• сдавление лёгкого с формированием частичного или полного ателектаза лёгкого;
• сдавление или смещение органов средостения с развитием сердечной недостаточности вплоть до остановки сердца;
• нарушения глотания (дисфагия);
• нарушения дыхания (стеноз, сдавление трахеи или бронхов) ^[6];
• пневмоторакс;
• асцит (скопление жидкости в брюшной полости), что также может вызвать тромбоз воротной вены ^[23].

Ателектаз

При подозрении на опухолевое поражение плевры необходимо обратиться к торакальному онкологу или торакальному хирургу, который проведёт первичное обследование пациента и сформирует дальнейший план диагностических мероприятий.

В рамках первичного общения врач уточняет у пациента симптомы и давность их возникновения, а также наличие предрасполагающих факторов (частое взаимодействие с асбестом, работа в условиях радиации, случаи онкологических заболеваний у ближайших кровных родственников и у самого пациента).

Далее врач выполняет ультразвуковое исследование (УЗИ) плевральной полости, которое служит начальным инструментальным методом обследования. Если по результатам УЗИ у пациента подозревают поражение плевры, его направляют на компьютерную томографию (КТ), мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Компьютерная томография (КТ, МСКТ или ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ) позволяет получить максимальный объём информации о характере и распространённости поражения плевры. Если в плевре наблюдается патологическое накопление ФДГ (контраста), это указывает на злокачественный характер поражения.

ПЭТ-КТ

МРТ может служить альтернативным методом исследования, однако стоимость и сложность выполнения (длительности процедуры, необходимость нахождения в замкнутом пространстве «трубы» магнитного томографа) ограничивает её применение в рутинной клинической практике ^[6]. При этом в сравнении с КТ у МРТ есть один плюс: во время МРТ пациент не подвергается воздействию рентгеновских лучей.

Так как чаще всего развивается вторичное злокачественное поражение, пациенту могут назначить обследование других органов, например УЗИ/МРТ/МСКТ/КТ органов брюшной полости, сердца, головного мозга и т. д. ^[24]

Важным и обязательным этапом диагностики опухолевого поражения плевры является морфологическое исследование биологического материала. Для этого проводят:

• пункцию плевральной полости с забором жидкости для последующего цитологического, иммуноцитохимического и биохимического исследования (эффективность ИЦХ не превышает 30–50 %);
• биопсию плевры (с помощью иглы Абрамса или в ходе торакоскопии), которая позволяет максимального достоверно установить диагноз ^[4].

Торакоскопию выполняют в условиях внутривенной седации («во сне») при сохранении самостоятельного дыхания пациента. На грудной клетке под местной анестезией делают один прокол размером 5–6 мм, после чего в плевральную полость вводят тонкую видеосистему, которая позволяет осмотреть всю плевру и при необходимости сделать биопсию. Это позволяет отказаться от пункции под контролем УЗИ и видеоторакоскопии, требующей полноценного наркоза и искусственной вентиляции лёгких пациента, что сопряжено с большим количеством осложнений и длительным пребыванием в стационаре ^[6][9].

Однопрокольная торакоскопия с биопсией плевры доступна в специализированных центрах и отделениях, в которых есть соответствующее оборудование. Показанием к её выполнению является наличие плеврита или подозрение на опухолевое поражение плевры.

Торакоскопия

Лабораторные исследования в этом случае не имеют самостоятельного значения, их выполняют лишь как подготовительный этап перед проведением инструментальной диагностики в рамках стандартов обследования пациентов.

Однако при подозрении на мезотелиому или иное первичное опухолевое поражение материал биопсии исследуют на наличие молекулярных маркеров (онкобелка p16 и BRCA1-ассоциированного белка), определяемых при иммуногистохимическом исследовании. Этот метод помогает отличить доброкачественное деление клеток мезотелия от мезотелиомы плевры ^[8][10].

Дифференциальная диагностика

Опухолевые заболевания плевры необходимо отличить от ряда других заболеваний с похожей симптоматикой. К таким болезням относятся:

• плеврит или эмпиема плевры — накопление жидкости или гноя в плевральный полости;
• серозный плеврит (гидроторакс) — следствие сердечной или белковой недостаточности (например, у пациентов с циррозом печени);
• хилоторакс — проявление лимфангиолейомиоматоза (кистозного разрушения лёгочной ткани с поражением лимфатической системы и появлением опухолевидных образований органов брюшной полости), патологии грудного лимфатического протока или внутригрудных лимфатических узлов;
• гемоторакс — следствие травмы грудной клетки или поражения плевры на фоне экстрагенитального эндометриоза;
• утолщение плевры — результат перенесённого гнойного заболевания плевры, эмпиемы плевры, спаечного процесса после травмы грудной клетки или операции на лёгком;
• туберкулёзный плеврит — специфическое поражение плевры при туберкулёзе;
• поражение плевры при саркоидозе;
• силикоз с поражением плевры.

В отношении солитарной фиброзной опухоли основным методом лечения является хирургический, т. е. удаление опухоли в пределах здоровых тканей. В некоторых случаях такая операция требует удаления участка диафрагмы, грудной стенки, части или всего лёгкого. Однако при полном иссечении опухолевых клеток удаётся достичь хорошего долгосрочного результата: 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 70–80 %. Если в крае резекции обнаружили опухолевые клетки или в организме остался фрагмент опухоли, может применяться лучевая терапия.

Эффективность химиотерапии в отношении солитарной фиброзной опухоли не высока, оптимальные схемы химиотерапии не разработаны, поэтому в этом случае используют протоколы для лечения сарком мягких тканей ^[11][12].

Злокачественная мезотелиома ассоциирована с плохим прогнозом: около 50 % пациентов с этим заболеванием живут не дольше полутора лет. Для её радикального лечения применяют комбинированные схемы — сочетание химиотерапии с лучевой терапией или одним из вариантов хирургического лечения. При этом недавнее исследование выявило, что изолированное химиотерапевтическое лечение показывает лучшие результаты 2-летней выживаемости по сравнению с комплексным химиотерапевтическим и хирургическим лечением ^[13]. Для эпителиоидного варианта мезотелиомы основными препаратами являются Цисплатин + Пеметрексед, для неэпителиоидных вариантов — Ниволумаб или Ипилимумаб.

Вариантами радикальной операции при мезотелиоме плевры могут быть:

• Плевропневмонэктомия — удаление всего лёгкого вместе с костальной плеврой, покрывающей рёбра, диафрагмой и перикардом со стороны поражения. Это очень травматичная операция, сопряжённая с крайне высоким риском послеоперационной смерти пациента (до 12 %) или развитием тяжёлых осложнений (до 80 %), в связи с чем выполнение этой операции ограничено.
• Плеврэктомия (частичная или полная) — удаление плевры, покрывающей лёгкое и грудную клетку (декортикация и костальная плеврэктомия). Это более щадящий метод хирургического лечения, который в комбинации с химиолучевой терапией позволяет добиться хорошего результата без компромисса с качеством жизни пациента ^[14].

Терапия метастатического поражения плевры, как и симптоматическое лечение злокачественного плеврита при мезотелиоме, направлена на устранение одышки и дыхательной недостаточности и решает в первую очередь задачу по улучшению качества жизни. Соответственно, вариантами лечения могут быть:

• Торакоцентез — прокол и дренирование плевральный полости с удалением из неё жидкости. В большинстве случаев его выполняют в амбулаторных условиях под местной анестезией. Возможно проведение многократных повторных процедур. Это безопасный метод лечения, эффективный для быстрой помощи пациенту с дыхательной недостаточностью, вызванной большим количеством жидкости в плевральной полости. Однако торакоцентез сам по себе может быть причиной рецидивов накопления этой жидкости.
• Постановка долговременного плеврального дренажа — дренаж обеспечивает постоянный отток скапливающейся жидкости в плевральный полости. Оптимальным вариантом является установка туннелированного плеврального дренажа: до входа в плевральную полость 10–12 см трубки проводится под кожей (в «туннеле»). Это позволяет снизить риск инфицирования. Снаружи дренаж подключают к ёмкости через однонаправленный клапан. Другим вариантом долговременного дренирования может быть установка подкожной плевральной порт-системы (центрального венозного катетера, который полностью расположен под кожей) ^[5]. Однако туннелированные дренажи обладают преимуществом, так как более просты в установке, не требуют повторного посещения стационара и частой замены или промывания из-за закупорки фибриновыми сгустками ^[6]. Постановка дренажа — это безопасная и эффективная процедура, которая может проводиться даже у очень ослабленных пациентов, однако она сопряжена с постоянным чувством инородного тела в плевральной полости и риском инфицирования.

Дренаж плевры

• Плевродез — «запаивание» плевральный полости за счёт формирования спаек между висцеральной и париетальной плеврой. Процедуру проводят с помощью химических агентов (химиопрепаратов, Доксициклина, Тетрациклина, талька) или физических методов (абразии, коагуляции, аргоноплазменной коагуляции). В рамках кокрановского мета-анализа исследователи доказали, что наиболее оптимальным агентом для плевродеза является тальк ^[15]. Взвесь талька можно ввести в плевральную полость через дренаж или распылить сухой тальк в ходе торакоскопии ^[16]. Хотя клинической разницы между этими методами нет, распыление с помощью торакоскопии позволяет сразу же провести биопсию плевры и полноценный осмотр плевральной полости ^[9]. Плевродез является наиболее оптимальным методом лечения пациентов со злокачественным поражением плевры и рецидивирующими плевритами, так как он обеспечивает максимальную эффективность и безопасность.

Плевродез

• Плеврэктомия (частичная или полная) — проводится также, как и при первичном опухолевом поражении, но при метастатическом плеврите имеет определённые ограничения, так как обладает высоким уровнем травматизации, сопряжена с риском выраженного болевого синдрома и других осложнений в послеоперационном периоде ^[6].

В соответствии с современными рекомендациями Европейского респираторного и Американского торакального обществ, постановка долговременного плеврального дренажа или плевродез — основные способы лечения пациентов с метастатическим поражением плевры и симптомами дыхательной недостаточности. Окончательный выбор терапевтического метода основывается на предпочтениях пациента и клинической целесообразности ^[6].

Также нужно отметить, что исследования по разработке новых методов лечения продолжаются. К таким относится:

• приём противоопухолевых препаратов ^[17][18];
• фотодинамическая терапия — метод лечения, при котором специальные фармпрепараты накапливаются в опухолевой ткани, а лазерное излучение запускает в ней каскад реакций с выделением синглетного кислорода, избирательно уничтожающего только поражённые клетки;
• иммунохимиотерапия — метод усиливает воздействие химиолечения, повышает иммунитет и снижает устойчивость опухолевых клеток к химиотерапии;
• генная терапия — введение в клетку нормального гена, подавляющего развитие опухоли ^[26].

Прогноз зависит от варианта опухоли. Так, солитарная фиброзная опухоль отличается благоприятным прогнозом с достижением высоких показателей выживаемости, а злокачественная мезотелиома сопряжена с крайне плохим прогнозом: большинство пациентов умирает примерно через 9–18 месяцев после постановки диагноза ^[11][19].

Метастатическое поражение плевры указывает на то, что злокачественная опухоль другого органа уже достигла 4-й стадии, поэтому оно также сопряжено с неблагоприятным прогнозом: по усреднённым данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5-летняя выживаемость для всех видов рака не превышает 10–13 %.

Профилактика рака плевры

Чтобы избежать развития первичного опухолевого поражения плевры, в первую очередь мезотелиомы, следует избегать воздействия асбестовой пыли и радиации.

Профилактика вторичного опухолевого поражения плевры основана на профилактике развития первичных опухолей других органов, в первую очередь рака лёгких и молочной железы. Например, необходимо отказаться от курения, избегать воздействия различных канцерогенов, вовремя лечить хронические заболевания, защищаться от ионизирующего излучения и т. д. Кроме того, нужно регулярно проходить медицинские обследования, в том числе делать флюорографию или рентгенографию лёгких ^[26].