Рак Меркеля (карцинома из клеток Меркеля) - симптомы и лечение

Карцинома Меркеля (Merkel cell carcinoma) — это редкая опухоль кожи, у которой есть свойства как эпителиальных, так и нейроэндокринных тканей, что объясняет агрессивное течение болезни с частыми рецидивами и возникновением отдалённых метастазов. Иногда эту карциному называют нейроэндокринным раком кожи, трабекулярной или Меркель-клеточной карциномой кожи.

Карцинома Меркеля [27]

Опухоль имеет такое название, так как формируется из клеток Меркеля — клеток эпидермиса (верхнего слоя кожи), которые выполняют роль механорецепторов, т. е. отвечают за ощущение прикосновений.

Клетки Меркеля

В России карцинома Меркеля считается малоисследованным заболеванием, поэтому точное количество случаев узнать сложно. Опираясь статистику других стран, можно предположить, что с этой болезнью сталкивается около 650 человек в год ^[4].

Так как этот рак встречается редко, врачи не сразу начинают подозревать его развитие, из-за чего процесс постановки правильного диагноза может затянуться.

Причины развития карциномы Меркеля

Точные причины развития карциномы Меркеля неизвестны. К факторам риска относится:

• светлая кожа;
• воздействие ультрафиолетового излучения;
• инфицирование Меркель-клеточным полиомавирусом (заражение не проявляется какими-либо симптомами);
• пожилой возраст ^[1];
• мужской пол;
• иммуносупрессия (у людей со сниженным иммунитетом риск формирования такой опухоли возрастает, например у пациентов после трансплантации органов риск развития карциномы Меркеля в 24 раза выше, чем у людей, которые не проходили такую операцию ^[2]);
• наличие других онкологических заболеваний, особенно меланомы и гематологических болезней (множественной миеломы, хронического лимфолейкоза и т. д.) ^[3].

При карциноме Меркеля обычно появляется единичное безболезненное красно-фиолетовое образование на коже головы, рук или ног, т. е. на тех частях тела, которые больше других подвержены солнечному излучению ^[5][6]. Иногда карцинома Меркеля может развиваться на слизистых оболочках, но такое случается редко, не чаще, чем в 5 % случаев ^[7].

Карцинома Меркеля на лице

Характерная черта этой опухоли — высокая скорость роста: она может увеличиваться в 2 раза всего за несколько месяцев.

При поражении ближайших лимфоузлов, например подмышечных или паховых, пациент сам может заметить их увеличение. Обычно это проявляется как появление округлого плотного безболезненного образования. Примерно в 15–20 % случаев заболевание выявляют именно благодаря увеличенным лимфоузлам, так как карцинома может самостоятельно регрессировать, т. е. первичная опухоль исчезает, но метастазы в лимфоузлах остаются ^[8].

Если метастазы распространились далее по организму, появляются специфические симптомы:

• при поражении костей возникает боль и частые переломы;
• при поражении лёгких — одышка, кашель и боли в грудной клетке;
• при поражении печени — желтуха и боль в правом подреберье;
• при поражении головного мозга — головокружение, головная боль, судороги, нарушение движений и координации.

Распространение метастазов

Ранее считалось, что карцинома Меркеля возникает только из одноимённых клеток, которые располагаются в базальном слое эпидермиса и волосяных фолликулах ^[9]. Однако некоторые исследователи считают, что эта опухоль может формироваться и из мультипотентных стволовых клеток, которые способны развиваться во все типы клеток в пределах определённого зародышевого слоя. Когда же они трансформируются в злокачественную опухоль, она приобретает черты, характерные для карциномы Меркеля. Вероятно, обе эти теории имеют право на жизнь и в разных случаях источником развития болезни становятся разные клетки.

Важную роль в формировании опухоли играет Меркель-клеточный полиомавирус, который встраивается в геном клетки ^[10]. Полиомавирус вырабатывает антигены LT и ST — 2 основных онкогена, способствующих возникновению и росту раковой опухоли. Оба этих антигена выявляют в карциноме Меркеля.

Стволовые клетки

Иногда у пациента нет антигенов полиомавируса. В таком случае точная причина формирования опухоли остаётся неизвестной, однако учёные предполагают, что её развитие связно с мутациями генов TP53 и RB1 (мутация в гене RB1 также может привести к образованию ретинобластомы) ^[11]. При неправильной работе эти гены больше не могут вырабатывать белки, подавляющие формирование и рост опухолей, после чего в организме появляются комфортные условия для развития онкологического заболевания, например карциномы Меркеля.

Как и в случае с другими онкологическими заболеваниями, карцинома Меркеля имеет 5 стадий развития в зависимости от следующих показателей: Т — размера опухоли, N — поражения лимфатических узлов, M — метастазов в других органах. Такая классификация обозначается аббревиатурой TNM.

T:

• T_х — опухоль оценить невозможно;
• T₀ — нет признаков первичной опухоли;
• T_is — опухоль не прорастает в глубокие слои кожи;
• T₁ — максимальный размер опухоли равен или меньше 2 см;
• T₂ — максимальный размер опухоли больше 2 см, но не превышает 5 см;
• T₃ — размер опухоли больше 5 см;
• T₄ — опухоль прорастает в фасцию, мышцы, хрящи или кости.

N:

• N_x — невозможно оценить близлежащие лимфоузлы;
• N₀ — в близлежащих лимфоузлах метастазов нет;
• N₁ — в близлежащих лимфоузлах есть метастазы;
• N₂ — метастазы находятся вне лимфатических узлов, но распространяются по лимфатической системе;
• N₃ — метастазы находятся в лимфоузлах и распространяются по лимфатической системе.

M:

• M₀ —  клинических и рентгенологических признаков отдалённых метастазов нет;
• M_1a — метастазы находятся в отдалённых участках кожи, подкожной клетчатке или в отдалённых лимфоузлах;
• M_1b — метастазы проникли в лёгкие;
• M_1c — метастазы поразили другие органы.

Сочетание факторов TNM позволяет определить стадию заболевания:

• стадия 0 — T_isN₀M₀;
• стадия 1 — Т₁N₀M₀;
• стадия 2: IIA — T₂N₀M₀ и Т₃N₀M₀, IIB — Т₄N₀M₀;
• стадия 3 — любая T + N_1-3 + M₀;
• стадия 4 — любая T + любая N + M_1.

Отдельно определяют клиническую и патоморфологическую стадии: клиническую — по предоперационным обследованиям, а патоморфологическую — по результатам гистологического исследования материала после операции. Эти стадии могут отличаться. Например, при физикальном осмотре лимфатические узлы кажутся нормальными, но в ходе гистологического исследования выясняется, что в них всё же есть метастазы ^[12].

Осложнения могу появляться по разными причинам:

• рост образования приводит к воспалению и изъязвлению опухоли, что сопровождается болью ^[13];
• увеличение ближайших лимфатических узлов вызывает боль, изъязвление кожи, нарушение кровотока или чувствительности из-за сдавления ближайших сосудов или нервов;
• распространение метастазов может сопровождаться одышкой, болью, нарушением работы печени и другими проблемами в зависимости от расположения метастазов (наиболее ярко себя проявляют метастазы в головном мозге, которые вызывают судорожные эпизоды, головные боли, нарушение зрения и движений);
• хирургическое лечение может стать причиной воспаления в области послеоперационной раны или образования лимфедемы — лимфатического отёка рук и ног после удаления лимфоузлов.

Если человек замечает новообразование на коже, в первую очередь ему нужно обратиться к дерматологу или онкодерматологу. Как уже было сказано выше, карцинома Меркеля встречается нечасто, поэтому врач может заподозрить её далеко не сразу. Чтобы облегчить диагностический поиск, эксперты разработали критерии AEIOU, которые могут косвенно указать на эту болезнь:

• A — аsymptomatic (безболезненная);
• E — еxpanding rapidly (быстрый рост опухоли);
• I — immunosupression (пациент находится в состоянии иммуносупрессии);
• O — оlder than 50 years (пациент старше 50 лет);
• U — ultraviolet-exposed (опухоль находится на участках, подверженных ультрафиолетовому излучению) ^[15].

Так как визуально карцинома Меркеля сопровождается лишь единичным безболезненным образованием красно-фиолетового цвета, окончательный диагноз устанавливают только после гистологического исследования, т. е. изучения тканей под микроскопом после удаления опухоли или проведения биопсии.

Врач-морфолог также может использовать иммуногистохимическое обследование ^[14]. В этом случае опухолевую ткань окрашивают специальными красками, что позволяет уточнить характеристики образования.

Кроме того, в некоторых клиниках федеральных центров делают анализ на антиген Меркель-клеточного полиомавируса в опухоли.

Чтобы определить степень распространения карциномы, проводят:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) опухоли и ближайших лимфатических узлов;
• компьютерную томографию (КТ) с контрастированием органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза (если опухоль располагается на голове или есть подозрение на поражение лимфатических узлов шейной зоны, также обследуют шею);
• позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ-КТ) с глюкозой (18ФДГ).

ПЭТ-КТ

Считается, что ПЭТ-КТ — более точный метод исследования карциномы Меркеля, однако не во всех больницах есть возможность его провести. В таких случаях делают обычную КТ.

При госпитализации человек также проходит стандартное обследование: сдаёт общий и биохимический анализ крови и делает ЭКГ.

Если карцинома Меркеля ограничена кожей и ближайшими лимфатическими узлами, основным вариантом лечения является операция. Объём хирургического лечения зависит от наличия поражённых лимфоузлов (если их обнаружили при обследовании), расположения опухоли (насколько близко находятся важные органы и структуры) и дальнейших планов, связанных с лучевой терапией.

Необходимость лучевой терапии зависит от стадии заболевания и ряда факторов, которые врач может оценить после гистологического исследования ^[18]. Чаще всего такое лечение проводят, когда болезнь достигла 2–3-й стадии ^[19].

Как правило, вместе с опухолью удаляют окружающие её здоровые ткани (не менее 1 см). Это позволяет удалить все опухолевые клетки. Если образование располагается в эстетически или функционально значимой зоне, например на лице, или в дальнейшем планируется лучевая терапия, отступ уменьшают.

Иногда используют особый вариант операций — хирургическое лечение по Мохсу (MOHS surgery) ^[17]. Этот метод подразумевает специальную маркировку и исследование краёв опухоли под микроскопом непосредственно во время операции. Если оказывается, что опухолевые клетки удалены не полностью, врач «дорезает» этот участок кожи. Такой метод позволяет полностью удалить образование, не затрагивая при этом здоровые ткани.

Хирургическое лечение по Мохсу

Если же лимфоузлы кажутся не поражёнными, хирург может провести биопсию сигнальных (сторожевых) лимфатических узлов, т. е. удалить только один или несколько близлежащих узлов, после чего их проверяют на наличие метастазов ^[20]. Такая процедура менее травматична, чем удаление всех близлежащих лимфоузлов, и сопряжена с меньшим риском развития различных осложнений, например лимфедемы.

В редких случаях врач может отказаться от хирургического лечения, например когда пациент находится в тяжёлом состоянии, у него наблюдаются серьёзные сопутствующие заболевания, опухоль слишком большая или лимфоузлы считаются неоперабельными.

В случае рецидивов или распространения метастазов в другие органы основным лечением становится медикаментозное лечение. Первоначально используют иммунотерапию, например Авелумаб, Пембролизумаб или Ниволумаб ^[21]. Эти препараты помогают иммунной системе выявить раковые клетки и начать с ними бороться.

При распространённом заболевании иммунотерапия более эффективна, чем химиотерапия. Она позволяет уменьшить опухоль примерно у половины пациентов (56 %) ^[22]. При этом у некоторых людей она исчезает полностью.

В случае, если иммунотерапия неэффективна или перестаёт помогать со временем, врач назначает химиопрепараты. Основные схемы для этой опухоли такие:

• Этопозид + Карбоплатин или Цисплатин;
• Паклитаксел + Карбоплатин;
• Циклофосфамид + Доксорубицин + Винкристин.

После проведённого лечения пациент находится на динамическом наблюдении. Частоту осмотра врач назначает индивидуально. Например, одним из вариантов может быть следующий сценарий: первые 3 года осмотр проходит не реже раза в 3 месяца, следующие 2 года пациент обследуется каждые полгода, а далее — раз в год ^[26]. Но если врач считает, что риск рецидива высокий, интервал между обследованиями может быть сокращён.

Чтобы контролировать динамику состояния, помимо внешнего осмотра пациент также проходит УЗИ ближайших лимфатических узлов и рентгенологические обследования (их объём определяют индивидуально).

Прогноз 5-летней выживаемости в первую очередь зависит от стадии заболевания:

• стадия 1 — выживает примерно 60 % пациентов;
• стадия 2 — 35–55 %;
• стадия 3 — около 40 %;
• стадия 4 — примерно 10 % ^[23][24].

Однако новые исследования указывают на то, что лечение стало более эффективным. Например, американские учёные выяснили, что рецидив встречается только у 20 % пациентов на первой стадии ^[25]. Такие улучшения в результатах связаны в том числе с развитием методов диагностики: теперь врачи могут более точно определить стадию болезни и подобрать соответствующее лечение.

Помимо стадии на прогноз влияют следующие факторы:

• наличие в опухоли антигена Меркель-клеточного полиомавируса — в этом случае новообразования чаще всего появляются на руках или ногах и реже метастазируют;
• сопутствующая иммуносупрессия — вне зависимости от причины подавления работы иммунной системы, это оказывает негативное влияние на прогноз опухоли.

Профилактика рака Меркеля

Специфической профилактики этого заболевания не существует, но, чтобы снизить риск его развития, следует снизить объём влияния факторов риска:

• защищать кожу от ультрафиолета — ограничить пребывание на солнце, использовать солнцезащитные средства, головные уборы и закрытую одежду;
• наблюдаться у инфекциониста и своевременно лечить ВИЧ-инфекцию;
• регулярно проводить самоосмотр, обращая внимание на любые изменения на коже, в том числе на новые узелки, родинки, пятна или язвы, особенно в зонах, подвергавшихся воздействию солнца — при выявлении таких изменений следует обратиться к врачу.