Синдром Хатчинсона — Гилфорда (детская прогерия) - симптомы и лечение

Синдром Хатчинсона — Гилфорда (Hutchinson — Gilford syndrome) — это крайне редкое генетическое заболевание, при котором тело ребёнка стареет в несколько раз быстрее обычного. Также это состояние называют детской прогерией.

Дети с прогерией [2]

Уже в первые два года жизни у внешне здорового малыша появляются признаки, которые люди привыкли связывать со старостью: прогрессирующее поредение и выпадение волос (алопеция), истончение кожи, исчезновение подкожного жира, тугоподвижность суставов и поражение сосудов.

Важно подчеркнуть, что стареет именно тело, а не мозг — интеллект и память ребёнка развиваются совершенно нормально ^[13].

Это заболевание впервые описали английские врачи Джонатан Хатчинсон в 1886 году и Гастингс Гилфорд в 1897 году — в их честь синдром и получил своё название. Однако его генетическую природу удалось расшифровать гораздо позже, уже в начале XXI века, когда учёные нашли ген LMNA и обнаружили дефектный белок, названный прогерином. При этом выяснилось важное обстоятельство: несмотря на то что дети с прогерией имеют очень характерную внешность и нередко похожи друг на друга, заболевание обычно возникает спонтанно, поэтому для каждой семьи рождение такого ребёнка становится полной неожиданностью ^[1].

Распространённость детской прогерии

Эта болезнь встречается исключительно редко. По одним данным она наблюдается у одного из 4–8 млн человек, а по другим — у одного из 18–20 млн новорождённых. Одновременно в мире живёт около 150 детей с подтверждённым диагнозом, а всего за историю наблюдений описано порядка 400 случаев. У мальчиков и девочек синдром Хатчинсона — Гилфорда встречается одинаково часто, заболеваемость не зависит от страны, национальности или образа жизни родителей ^[9][10].

Причины развития детской прогерии

Причина болезни — крошечная мутация в гене LMNA на первой хромосоме. Этот ген отвечает за белок ламин А — своеобразный каркас, который изнутри поддерживает оболочку клеточного ядра. Почти у всех пациентов обнаруживают одну и ту же точечную мутацию c.1824C>T в гене LMNA — замену цитозина на тимин в позиции 1824 кодирующей последовательности. Хотя эта замена непосредственно не меняет аминокислоту, она нарушает правильное созревание матричной РНК и приводит к образованию укороченного белка — прогерина. Почти всегда она возникает спонтанно в одной из половых клеток родителей, а не передаётся по наследству ^[2].

В редких случаях детская прогерия может наследоваться от здорового родителя по причине гонадного мозаицизма — явления, при котором патогенная мутация происходит в клетке-предшественнице яйцеклеток или сперматозоидов. В литературе описаны случаи появления синдрома Хатчинсона — Гилфорда у братьев и сестёр ^[2][15].

Из этого следует важный вывод: прогерия — это не результат питания, стресса, вредных привычек или ошибок во время беременности, а случайная генетическая поломка, которую невозможно предсказать ^[2].

При рождении ребёнок с прогерией выглядит здоровым, поэтому в первые месяцы тревога не возникает. Первые признаки проявляются в возрасте от полугода до двух лет ^[8].

Раньше всего становится заметно, что ребёнок почти перестаёт прибавлять в росте и весе, хотя ест достаточно. Он заметно отстаёт от своих сверстников, а пропорции тела начинают меняться ^[8]. Половое созревание, как правило, резко задерживается или не наступает ^[3].

Постепенно формируется характерный облик:

• волосы на голове редеют и выпадают, исчезают брови и ресницы;
• лицо становится непропорционально маленьким по сравнению с черепом, нос заостряется и напоминает клюв, нижняя челюсть недоразвита;
• глаза кажутся большими и выпуклыми, уши — оттопыренными и без мочек;
• зубы прорезываются с задержкой, растут скученно и легко разрушаются;
• голос становится высоким.

Выпадение волос

Кожа истончается и теряет упругость, однако в некоторых местах она может уплотняться, также могут появляться пигментные пятна. Подкожный жир почти исчезает, поэтому на теле хорошо видна венозная сеть и резко проступают суставы ^[3].

Клиническую картину дополняют ломкие, недоразвитые ногти, а также ограничение разгибания пальцев. Суставы становятся тугоподвижными, пальцы — короткими, нередко формируются контрактуры (стойкое ограничение движений). По мере прогрессирования заболевания из-за проблем с суставами и изменений костно-мышечной системы походка становится скованной, уменьшается длина шага. Дети могут жаловаться на боли в тазобедренных суставах, а у некоторых развивается патологический подвывих или вывих тазобедренного сустава. Со временем нарушения движений начинают существенно затруднять ходьбу и самообслуживание ^[1].

Несмотря на взрослую внешность, умственное и речевое развитие ребёнка полностью соответствует возрасту. Дети с прогерией остаются любознательными, общительными, хорошо учатся и ведут активную, эмоционально насыщенную жизнь ^[13].

Для понимания механизма развития детской прогерии важно рассмотреть процессы, происходящие внутри клетки.

Образование белка ламина А, необходимого для формирования ядерной оболочки, начинается с синтеза его предшественника — преламина А. Фермент фарнезилтрансфераза временно прикрепляет к преламину А гидрофобный хвост, который помогает молекуле белка встроиться в ядерную оболочку. Через время специальный фермент ZMPSTE24 отрезает гидрофобный хвост, и зрелый ламин А окончательно укрепляется в составе мембраны ^[2].

Из-за мутации белок ламин становится укороченным — это и есть прогерин. Фермент фарнезилтрансфераза пришивает к прогерину такой же гидрофобный хвост, как и к нормальному ламину. Однако позднее другие ферменты не могут его удалить, так как прогерин из-за своей мутации утрачивает участок, обеспечивающий распознавание и взаимодействие с ними. Вместе с лишним фрагментом пропадает и место, по которому должен отрезаться жирнокислотный участок. В результате он остаётся навсегда, и прогерин намертво прилипает к оболочке ядра и остаётся на поверхности вместо того, чтобы аккуратно встроиться в каркас ^[4].

Постепенно накапливаясь, прогерин дестабилизирует ядро: ровная округлая оболочка покрывается складками, вмятинами и выпячиваниями. Из-за этого нарушается хранение и считывание ДНК, хуже восстанавливаются повреждённые гены, клетки быстрее стареют и раньше гибнут ^[11].

Деформация ядра запускает целую цепочку дальнейших поломок: накапливаются неустранённые разрывы ДНК, постепенно укорачиваются защитные участки на концах хромосом (теломеры), нарастают хроническое воспаление и окислительный стресс, истощается запас клеток, способных делиться. Так единственная мутация в гене через длинную цепочку событий приводит к ускоренному изнашиванию всего организма ^[11].

Однако стоит отметить, что небольшое количество прогерина образуется и при обычном старении у здоровых людей. Поэтому, изучая эту болезнь, учёные в целом стали лучше понимать механизмы старения ^[10].

Прогерию причисляют к ламинопатиям — группе болезней, связанных с дефектами белков ядерной оболочки. Внутри неё выделяют классический синдром Хатчинсона — Гилфорда с типичной мутацией c.1824C>T и редкие атипичные формы, вызванные другими изменениями того же гена; они могут протекать мягче или тяжелее и проявляться в иные сроки ^[2].

Стадии детской прогерии

Течение прогерии условно разделяют на несколько этапов:

• Скрытый период. Первые месяцы жизни, когда ребёнок выглядит здоровым.
• Появление первых внешних признаков. Происходит в первые два года.
• Развёрнутая картина заболевания. Наблюдается в дошкольном и младшем школьном возрасте, явно определяются поражения костей и суставов, а также сердечно-сосудистые осложнения. В частности, у многих детей до 10 лет обнаруживают признаки перенесённого инсульта или инфаркта миокарда ^[1].

Инфаркт миокарда

Главная опасность при синдроме Хатчинсона — Гилфорда связана не с изменениями внешности, а с ранним поражением сердца и сосудов. Несмотря на отсутствие привычных факторов риска, таких как повышенный холестерин или артериальная гипертензия, уже в возрасте 9–14 лет у многих детей развивается выраженное сужение коронарных артерий, питающих сердце. Это случается из-за накопления прогерина в стенке сосудов. Постепенно сосуды теряют эластичность, их стенки утолщаются, а внутри происходят изменения, напоминающие тяжёлый атеросклероз у пожилых людей. Именно поэтому у детей с прогерией могут возникать стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт в необычно раннем возрасте ^[14]. Нередко сердечно-сосудистые катастрофы становятся причиной гибели молодых пациентов ^[6].

Стенокардия

Нарушения опорно-двигательного аппарата при детской прогерии представляют собой уникальную костную дисплазию, отличную от старческого остеопороза или резорбции костной ткани, связанной с недостаточным потреблением питательных веществ. У детей с мутацией LMNA концентрация минеральных веществ в костной ткани остаётся нормальной, при этом выявляются грубые структурные изменения, которые приводят к нарушению её сопротивляемости и упругости. Биохимические маркеры резорбции и образования костной ткани, а также нутритивный статус пациентов остаются в пределах возрастной нормы, что связывает повреждение опорно-двигательного аппарата с накоплением прогерина в остеоцитах ^[12].

Снижение плотности костей

Также возможны другие осложнения: снижение слуха, разрушение зубов, сухость и повреждения кожи, а у части детей — резистентность тканей к инсулину и нарушения обмена жиров ^[8].

Однако стоит отметить, что несмотря на внешнее сходство со старостью, у детей с прогерией не повышается риск рака и не развивается возрастное слабоумие. Болезнь прежде всего поражает сосуды, кости и кожу ^[2][8].

Инсулинорезистентность

При подозрении на синдром Хатчинсона — Гилфорда ребёнка обычно осматривают педиатр, генетик и кардиолог, при необходимости к диагностике подключаются ортопед, стоматолог и сурдолог.

Заподозрить прогерию позволяет резкое отставание в росте и весе в сочетании с характерной внешностью и при этом совершенно нормальным умственным развитием. Из-за того, что эта болезнь встречается нечасто, диагноз нередко ставят с опозданием ^[3].

Лабораторная и инструментальная диагностика

Для оценки состояния скелета выполняют рентгенографию. На снимках видны истончения и резорбция костной ткани ключиц и концевых фаланг пальцев, а также изменения тазобедренных суставов ^[1].

Окончательно подтверждает диагноз молекулярно-генетическое исследование гена LMNA, которое выявляет характерную мутацию. Для семей по всему миру действует международная диагностическая программа Фонда исследования прогерии ^[10].

Поскольку именно сосуды определяют прогноз, обязательно проводят углублённую оценку работы сердечно-сосудистой системы:

• измерение артериального давления;
• электрокардиографию;
• эхокардиографию;
• определение жёсткости сосудов по скорости пульсовой волны;
• УЗИ сонных артерий (при необходимости).

Всё это помогает вовремя заподозрить поражение сосудов и спланировать лечение ^[2].

Дополнительно оценивают анализы крови и обмен веществ, в том числе уровень глюкозы и липидов.

Дифференциальная диагностика

Прогерию отличают от других заболеваний, сопровождающихся задержкой роста и признаками преждевременного старения, прежде всего от синдрома Вернера, синдрома Видеманна — Раутенштрауха и мандибулоакральной дисплазии, а также от некоторых эндокринных заболеваний и врождённых генетических синдромов.

Сравнительная таблица состояний с признаками преждевременного старения ^[8]

Своевременная диагностика позволяет как можно раньше начать наблюдение и лечение, что существенно влияет на прогноз ^[8].

Долгое время терапия детской прогерии была только поддерживающей, но в последние годы появилось средство, влияющее на саму причину болезни.

Этиотропная терапия

В 2020 году в США и в 2022 году в Евросоюзе одобрили Лонафарниб (Зокинви) — первое в истории лекарство, разрешённое именно для лечения прогерии и близких к ней болезней ^[5].

Этот препарат блокирует присоединение гидрофобного хвоста к прогерину и тем самым уменьшает накопление прогерина на поверхности ядерной мембраны, и, как следствие, снижает степень её деформации. Исследования показали, что Лонафарниб продлевает жизнь в среднем на 2,5–4,3 года, снижает частоту инсультов, головных болей и судорог, а также улучшает состояние сосудов. Изучаются и комбинированные схемы, где Лонафарниб сочетают со статинами, бисфосфонатами или новыми молекулами. Из статинов применяют Правастатин, так как он меньше взаимодействует с другими лекарственными препаратами, соответственно, более безопасен при совместном применении ^[1][4][5].

Важно понимать, что Лонафарниб не излечивает прогерию полностью и не возвращает уже погибшие клетки — он лишь замедляет течение болезни. Препарат принимают внутрь, у него возможны побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, поэтому лечение проводят под контролем врача ^[5].

Поддерживающая терапия

Не менее важна помощь команды специалистов — кардиолога, ортопеда, физиотерапевта, стоматолога и диетолога. В такое сопровождение входят:

• защита сердца и сосудов: контроль давления и назначение препаратов, разжижающих кровь и снижающих уровень холестерина;
• лечебная физкультура и физиотерапия для сохранения подвижности суставов;
• частое калорийное питание и достаточное питьё для поддержания массы тела;
• уход за кожей, зубами и стопами;
• контроль слуха и регулярные осмотры.

Перспективные методы лечения

В настоящее время продолжаются доклинические исследования методов генной терапии, основанных на технологии CRISPR. Их цель — исправить генетическую мутацию, лежащую в основе заболевания. Пока такие методы ещё не применяются в клинической практике, однако результаты экспериментов на животных позволяют рассчитывать на появление более эффективных способов лечения в будущем ^[7].

Прогноз детской прогерии пока остаётся неблагоприятным: средняя продолжительность жизни пациентов составляет около 15 лет, чаще всего причиной смерти становятся инфаркт или инсульт ^[6]. Вместе с тем появление Лонафарниба и развитие специализированной помощи позволяют продлевать жизнь и улучшать её качество, а средний возраст пациентов в последние годы постепенно растёт ^[5][6].

Для пациентов важны ранняя постановка диагноза, регулярное наблюдение у кардиолога и своевременное начало терапии. Именно это помогает отсрочить развитие опасных осложнений и подарить ребёнку больше полноценных лет жизни ^[1].

Прогерию пока нельзя вылечить полностью, но её течение можно замедлить, а жизнь пациента сделать более долгой и активной. Практически каждые несколько лет появляются новые исследования и препараты, поэтому семьям важно наблюдаться в центрах, знакомых с этой редкой болезнью, и по возможности участвовать в научных программах, которые приближают появление более эффективного лечения ^[11].

Профилактика детской прогерии

Специфической профилактики не существует, так как болезнь возникает из-за случайной мутации, которая не зависит от поведения родителей. Риск рождения второго ребёнка с таким диагнозом в той же семье очень мал, но не равен нулю, так как существует редкая возможность носительства мутации в половых клетках. Семьям, в которых уже есть ребёнок с синдромом Хатчинсона — Гилфорда, рекомендуют проходить медико-генетическое консультирование, а при известной мутации — проводить дородовую диагностику ^[2].