MODY-диабет - симптомы и лечение

MODY-диабет (Maturity-Onset Diabetes of the Young) — это группа наследственных форм сахарного диабета, которые возникают из-за патогенных вариантов в генах, регулирующих функцию бета-клеток поджелудочной железы и секрецию (выработку) инсулина. Нарушение их работы приводит к хроническому повышению уровня глюкозы в крови ^[1].

Выработка инсулина в поджелудочной железе

Название «MODY-диабет» (расшифровка аббревиатуры с английского переводится как сахарный диабет взрослого типа у молодых) закрепилось в 1960-х годах, когда у подростков начали обнаруживать диабет, не похожий на сахарный диабет 1-го и 2-го типов (т. е. без аутоантител и ожирения), но с сохранением выработки собственного инсулина ^[7].

В настоящее время описано несколько генов, патогенные варианты которых могут приводить к развитию MODY-диабета. Наиболее распространённые варианты связаны с генами GCK, HNF1A, HNF4A и HNF1B, отвечающими за реакцию бета-клеток на глюкозу и регуляцию секреции инсулина ^[2][16].

Распространённость MODY-диабета

Несмотря на то что эта болезнь считается редкой, её распространённость недооценивается. По данным исследований, 1–5 % детей и подростков с диагнозом «сахарный диабет» фактически имеют MODY-диабет, но получают лечение по схемам терапии других типов диабета ^[4]. Это связано с тем, что симптомы нередко напоминают сахарный диабет 1-го и 2-го типов, а генетическое тестирование проводят не всегда, так как обычно его назначают при наличии специфических признаков или семейного анамнеза.

Причины развития MODY-диабета

Причина MODY-диабета связана с патогенным вариантом гена, который присутствует с рождения и чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу: если у одного из родителей есть патогенный вариант, то вероятность его передачи ребёнку составляет 50 %. Поэтому MODY-диабет часто встречается в нескольких поколениях семьи ^[12].

Аутосомно-доминантный тип наследования

Стоит отметить, что симптомы могут проявиться не сразу, а по мере снижения функционального резерва бета-клеток и нарушения их работы. Внешние факторы, например питание, стресс, инфекции и физическая активность, могут влиять на выраженность гипергликемии (патологического повышения уровня глюкозы в крови), но не являются причиной болезни ^[14].

Проявления MODY-диабета различны: даже при наличии одинаковой мутации у детей может наблюдаться разная степень гипергликемии и выраженность жалоб. У части пациентов болезнь протекает скрыто и выявляется случайно. В подростковом возрасте симптомы могут стать заметнее ^[1]. Такая вариативность проявлений связана с индивидуальными особенностями функционального резерва бета-клеток и реализации генетического варианта, а также с влиянием сопутствующих метаболических факторов.

К общим симптомам всех вариантов, которые могут заметить родители, относятся:

• умеренная жажда и сухость во рту;
• учащённое мочеиспускание;
• утомляемость (часто после еды);
• головные боли и снижение концентрации;
• более выраженный подъём уровня глюкозы после еды, богатой простыми углеводами;
• эпизоды снижения работоспособности.

Большинство детей чувствуют себя удовлетворительно. В отличие от сахарного диабета 1-го типа, MODY-диабет редко сопровождается резким похудением, тяжёлой слабостью, характерным ацетоновым запахом изо рта или состояниями, требующими экстренной помощи.

Также определяют особенности проявлений MODY-диабета в зависимости от возраста:

• Младенцы и малыши. У них симптомы обычно минимальны. Иногда MODY-диабет можно заподозрить при эпизодах гипогликемии (сниженного уровня глюкозы в крови) или при рождении крупного ребёнка (масса тела при рождении более 4 кг или выше 90-го перцентиля, т. е. макросомия), что типично для MODY-1 ^[14].
• Дошкольники. Родители детей этой возрастной группы могут замечать лёгкие признаки колебаний сахара: быстрое уставание, частую жажду и раздражительность после сладкого.
• Школьники. Нередко впервые выявляются отклонения в анализах: умеренно повышенная глюкоза натощак и/или слегка повышенный гликированный гемоглобин (гликогемоглобин) — показатель среднего уровня глюкозы за последние 2–3 месяца.
• Подростки. На фоне гормональной перестройки в пубертатный период развивается физиологическая инсулинорезистентность, которая связана с повышением уровня гормона роста и половых гормонов, что увеличивает потребность организма в инсулине. При наличии MODY-диабета это приводит к более заметным колебаниям сахара.

Симптомы также зависят от типа MODY-диабета:

• MODY-2 (GCK-MODY). Отличается умеренной стабильной гипергликемией натощак, как правило, без выраженной клинической симптоматики ^[14].
• MODY-3 (HNF1A-MODY). Обычно сопровождается симптомами гипергликемии: жаждой и утомляемостью. Также характерна глюкозурия (наличие глюкозы в моче), которая может возникать даже при умеренном повышении сахара в крови ^[6].
• MODY-1 (HNF4A-MODY). По течению напоминает MODY-3. У новорождённых возможны макросомия и ранние эпизоды гипогликемии.
• MODY-5 (HNF1B-MODY). Симптомы диабета обычно умеренные и нередко сочетаются с проявлениями почечной патологии.

Стоит отметить, что при MODY-диабете бета-клетки не разрушаются полностью, поэтому сохраняется секреция инсулина, достаточная для подавления кетогенеза — процесса образования кетоновых тел при выраженном дефиците инсулина. Поэтому MODY почти никогда не вызывает жизнеугрожающий кетоацидоз — острое осложнение сахарного диабета, которое возникает из-за критической нехватки инсулина и может приводить к накоплению токсичных кислот (кетонов), сильному закислению крови (ацидозу), а также повышать риск развития комы.

Диабетический кетоацидоз

MODY-диабет отличается от сахарного диабета 1-го и 2-го типов тем, что при нём бета-клетки поджелудочной железы не разрушаются, а ведущим механизмом является не инсулинорезистентность, а нарушение нормальной секреции инсулина ^[5]. Механизм развития болезни зависит от её генетического типа.

MODY-2 (GCK-MODY)

Ген GCK кодирует глюкокиназу — «глюкозный датчик», определяющий уровень сахара, при котором бета-клетка начинает выделять инсулин. При мутации порог чувствительности смещается: инсулиновый ответ запускается при более высоком уровне сахара в крови ^[14].

Из-за этого уровень глюкозы натощак обычно стабильно повышен на 1–2 ммоль/л, но выраженной гипергликемии нет. Организм человека адаптирован к этим значениям, поэтому лечение чаще всего не требуется.

MODY-3 и MODY-1 (HNF1A- и HNF4A-MODY)

Гены HNF1A и HNF4A кодируют транскрипционные факторы — белки, которые регулируют работу многих генов внутри бета-клетки, в том числе транспорт глюкозы и выработку инсулина ^[4].

При этих типах MODY-диабета постепенно развивается функциональная недостаточность бета-клеток, так как снижается их способность к адекватному инсулиновому ответу, при этом медленно нарастает гипергликемия.

У таких пациентов наблюдается высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины — сахароснижающим средствам, которые стимулируют секрецию инсулина и широко применяются при лечении сахарного диабета 2-го типа. При этих типах MODY-диабета они часто эффективны в низких дозах.

MODY-5 (HNF1B-MODY)

Ген HNF1B участвует в эмбриональном развитии поджелудочной железы и почек. Поэтому патогенные варианты могут приводить к сочетанию диабета с врождёнными аномалиями мочевыделительной системы, например с дисплазией (нарушением структуры) или гипоплазией (маленьким размером) почек, снижением их функции, а также с кистами почек и аномалиями мочеточников ^[10].

Простая почечная киста

Типично наблюдаются:

• гипоплазия (врождённое недоразвитие) поджелудочной железы;
• врождённо сниженное количество бета-клеток;
• хронически недостаточная секреция инсулина;
• частые структурные и функциональные нарушения со стороны почек (в том числе гипомагниемия — снижение уровня магния в сыворотке крови) ^[13].

На сегодняшний день описано несколько типов MODY-диабета, каждый из которых связан с патогенным вариантом определённого гена, влияющего на функцию бета-клеток или развитие поджелудочной железы ^[1]. Течение заболевания определяется конкретным генетическим типом и характером нарушения секреции инсулина ^[3].

В клинической практике подавляющее большинство случаев приходится на четыре основные формы, которые уже упоминались выше:

• MODY-2 (GCK-MODY). Самый частый и наиболее мягкий вариант, осложнения развиваются крайне редко. Лечение чаще всего не требуется. Характерна стабильная лёгкая гипергликемия натощак (обычно 6,0–7,8 ммоль/л).
• MODY-3 (HNF1A-MODY). Обычно встречается у подростков и юных людей. Снижение секреции инсулина прогрессирует со временем. Характерна высокая чувствительность к сульфонилмочевине. При недостаточном контроле могут развиться диабетические осложнения, в том числе ретинопатия, нефропатия и нейропатия ^[4].
• MODY-1 (HNF4A-MODY). По клинической картине близок к MODY-3. При этой форме у новорождённых может быть макросомия и ранние эпизоды гипогликемии. Также наблюдается высокая чувствительность к сульфонилмочевине.
• MODY-5 (HNF1B-MODY). Редкий тип, но сопровождается выраженными симптомами. Сочетается с аномалиями почек, гипомагниемией и уменьшением поджелудочной железы. Нередко требует ранней инсулинотерапии ^[10].

Диабетическая ретинопатия

Остальные варианты встречаются редко и обычно выявляются при расширенных панелях генетического тестирования. К ним относятся MODY-4, MODY-6, MODY-7, MODY-9, MODY-11, MODY-12 и MODY-14. Эти типы могут сопровождаться сочетанными проявлениями, в том числе нарушением развития поджелудочной железы и экзокринной недостаточностью (нарушением пищеварения, при котором не хватает ферментов, расщепляющих еду). В некоторых случаях также могут наблюдаться неврологические особенности или другие врождённые аномалии.

Риск развития осложнений при MODY-диабете определяется степенью нарушения работы бета-клеток, а также уровнем и стабильностью контроля гликемии. При этом выраженность и характер осложнений зависят от генетического варианта ^[4].

Так как при MODY-диабете сохраняется остаточная секреция инсулина, выраженные метаболические «качели» и кетоз (накопление кетоновых тел при значительном дефиците инсулина) возникают редко. Гипергликемия обычно более мягкая, а поражение сосудов прогрессирует медленнее.

Выделяют следующие группы риска развития осложнений:

• Наименьший риск — MODY-2. Для этой формы характерна лёгкая стабильная гипергликемия, которая почти не приводит к микрососудистым осложнениям. У большинства пациентов сохраняется хороший прогноз без поражения глаз, почек и сосудов ^[6].
• Средний риск — MODY-3 и MODY-1. Если гликемия долго остаётся неконтролируемой, развиваются типичные диабетические осложнения: ретинопатия, нефропатия, нейропатия и нарушения периферического кровообращения. Риск постепенно повышается с возрастом из-за прогрессирующего снижения секреции инсулина ^[8].
• Высокий риск — MODY-5. В этой группе прогноз определяется не только уровнем сахара, но и врождёнными аномалиями, связанными с патогенным вариантом гена HNF1B. Часто именно нефрологические проявления влияют на течение болезни.

Диабетическая нефропатия

При подозрении на MODY-диабет следует обратиться к эндокринологу. Для постановки диагноза специалист анализирует клиническую картину, семейный анамнез и лабораторные данные, которые обязательно подтверждаются молекулярно-генетическим исследованием. Так как эту болезнь часто ошибочно принимают за сахарный диабет 1-го и 2-го типов, врач должен чётко соблюдать диагностический алгоритм ^[4].

Из-за того, что это заболевание наследуется аутосомно-доминантно, важно изучить семейный анамнез (историю болезни).

Характерными признаками MODY-диабета являются:

• дебют в молодом возрасте (обычно до 25 лет);
• семейные случаи диабета в 2–3 поколениях;
• отсутствие выраженной инсулинорезистентности;
• умеренная стабильная гипергликемия;
• сохранённый или слегка сниженный уровень С-пептида в крови;
• отсутствие аутоантител;
• отсутствие диабетического кетоацидоза ^[1][15].

Лабораторная и инструментальная диагностика

При подозрении на MODY-диабет пациента направляют на анализы крови на глюкозу (натощак), гликогемоглобин, С-пептид (обычно сохранён) и на аутоантитела (GAD, IA-2 и ZnT8 — обычно отрицательные). Дополнительно могут проводить общий анализ мочи и другие биохимические анализы крови.

Уровень глюкозы в крови

Если есть подозрение на MODY-5, оценивают работу почек (изучают креатинин в сыворотке крови) и уровень магния, так как для этой формы характерны структурные аномалии почек и гипомагниемия, связанная с нарушением канальцевой реабсорбции — процесса обратного всасывания воды и полезных веществ из первичной мочи в кровь.

Также при подозрении на MODY-5 могут проводить ультразвуковое исследование (УЗИ), чтобы обнаружить возможное уменьшение поджелудочной железы и структурные аномалии почек ^[10].

Золотым стандартом диагностики MODY-диабета является генетическое тестирование, которое позволяет не только подтвердить болезнь, но и определить её конкретный тип. Его назначают при следующих показаниях:

• отсутствие ожирения;
• отрицательный анализ на аутоантитела;
• сохранённый уровень С-пептида в крови;
• семейный анамнез;
• необычно высокая чувствительность к сульфонилмочевине ^[14].

Стоит отметить, что отрицательный результат генетического анализа не позволяет полностью исключить диагноз «MODY-диабет», так как он может быть связан с редкими/неописанными мутациями или с недостаточным охватом генов в используемой панели. В таких ситуациях требуется сопоставление фенотипа и пересмотр объёма генетического исследования (включая расширенные панели) ^[14].

Дифференциальная диагностика

MODY-диабет следует отличать от сахарного диабета 1-го и 2-го типов, а также от неонатального и вторичного диабета. При типичной клинической картине опытный врач может заподозрить MODY-диабет ещё до получения генетического подтверждения по следующим признакам:

• нормальному или сниженному индексу массы тела (ИМТ);
• отсутствию акантоза — гиперпигментированных бархатистых участков утолщённой кожи, которые появляются на фоне инсулинорезистентности;
• отсутствию тяжёлой декомпенсации — стойкого значительного повышения уровня глюкозы с нарушением метаболического контроля заболевания;
• относительно стабильному течению болезни на протяжении нескольких лет ^[4][8].

Чёрный акантоз [17]

Выбор тактики терапии зависит от типа MODY-диабета, функции бета-клеток и выраженности гипергликемии ^[4].

При любом варианте MODY-диабета следует регулярно питаться (без сладких напитков), заниматься умеренной физической активностью и проводить системный мониторинг, в том числе на уровне самоконтроля и ежегодного скрининга осложнений. Также врач должен доступно объяснить пациенту и членам его семьи все особенности MODY-диабета, чтобы они могли самостоятельно безопасно контролировать заболевание.

Лечение MODY-2

Самая мягкая форма MODY-диабета: из-за смещённого «глюкозного порога» лёгкая гипергликемия для пациента является физиологичной, поэтому лечение обычно не требуется.

Однако терапия может понадобиться, если у пациента есть ожирение, инсулинорезистентность или выраженная постпрандиальная гипергликемия (повышение уровня глюкозы в крови после еды) ^[8].

Лечение MODY-1 и MODY-3

Для этих вариантов характерна высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины: нередко эффективна дозировка в несколько раз ниже стандартной ^[11]. Лечение начинают с минимальной дозы, а затем её постепенно повышают, чтобы подобрать оптимальную, при этом контролируют уровень сахара в крови и обязательно профилактируют гипогликемию, особенно у подростков.

При выраженной декомпенсации могут назначать инсулин, но эта мера часто носит временный характер.

Лечение MODY-5

Основная проблема этого типа — врождённый дефицит бета-клеток и частое сочетание с нефропатией. Нередко требуется ранняя инсулинотерапия, наблюдение нефролога и коррекция электролитных нарушений (особенно гипомагниемии) ^[10].

Особенности лечения MODY-диабета при беременности

При наличии MODY-диабета у матери беременность требует индивидуального ведения, особенно при MODY-2, MODY-1 и MODY-3. Пациентке рекомендуют проконсультироваться с генетиком, чтобы определить риск передачи патогенного варианта гена ^[14].

Чтобы узнать, унаследовал ли плод MODY-диабет, как правило, ориентируются на динамику УЗИ. Развитие макросомии может косвенно указывать на то, что у плода нет патогенного варианта гена, соответственно, необходимо скорректировать состояние матери (характерно для MODY-2). В таком случае пациентке нужна терапия, потому что её гипергликемия может негативно сказаться на плоде: его поджелудочная железа начнёт вырабатывать избыточный инсулин (чтобы скомпенсировать повышенный уровень сахара матери), что может привести к макросомии (ускоренному росту).

Если плод унаследовал патогенный вариант гена GCK (т. е. имеет MODY-2), в лечении, как правило, нет необходимости, так как гипергликемия физиологична для ребёнка — его организм реагирует на повышенный уровень сахара таким же образом, как и организм матери.

Определить генотип плода также можно с помощью амниоцентеза (забора околоплодной жидкости) и биопсии хориона (забора клеток зародышевой оболочки), но в рутинной практике к этим методам почти не прибегают.

Амниоцентез

Если у матери диагностирован MODY-1 или MODY-3, при терапии может потребоваться переход на инсулин из-за противопоказаний других препаратов.

Прогноз при MODY-диабете зависит от типа мутации, сохранности функции бета-клеток и качества контроля гликемии. В большинстве случаев он благоприятный, особенно при своевременной диагностике и правильной тактике лечения ^[4][14].

При MODY-2 прогноз наиболее благоприятный, так как наблюдается лёгкая и стабильная гипергликемия, при этом она почти не прогрессирует, а осложнения развиваются крайне редко. Медикаментозная терапия, как правило, не требуется, качество жизни не ухудшается.

В случае MODY-1 и MODY-3 при раннем выявлении прогноз хороший, так как организм нормально реагирует на препараты сульфонилмочевины. При длительной декомпенсации могут развиться типичные диабетические осложнения (ретинопатия, нефропатия и нейропатия), поэтому ключевое значение имеет своевременная диагностика и контроль уровня сахара в крови ^[9].

При MODY-5 прогноз чаще всего определяется не уровнем глюкозы, а выраженностью врождённых нарушений почек и поджелудочной железы ^[10]. Существует риск раннего развития почечной недостаточности. Может потребоваться инсулинотерапия. При регулярном наблюдении прогноз улучшается.

Информированность, регулярное наблюдение и грамотная терапия существенно улучшают качество жизни детей и подростков с MODY-диабетом и позволяют им жить так же активно и полноценно, как и их сверстникам ^[8].

Профилактика MODY-диабета

Специфической профилактики этой болезни не существует, так как патогенный вариант гена присутствует с рождения ^[4]. Однако прогноз можно существенно улучшить с помощью раннего выявления и правильного наблюдения. К мерам неспецифической профилактики развития MODY-диабета и его осложнений относятся:

• генетическое консультирование семьи и оценка рисков передачи патогенного варианта гена ребёнку;
• обследование родственников первой линии (родителей и братьев/сестёр), особенно если у одного из детей уже обнаружили MODY-диабет;
• регулярное наблюдение у эндокринолога и контроль осложнений;
• ведение здорового образа жизни: физическая активность, питание без сладких напитков и поддержание здоровой массы тела ^[8].